Perinnöllinen kuparimyrkytys: oireet, diagnoosi, hoito

Perinnöllinen kuparimyrkytys (Wilsonin tauti) johtaa kuparin kertymiseen maksaan ja muihin elimiin. Maksa- tai neurologisia oireita ilmenee. Diagnoosi perustuu alhaiseen seerumin seruloplasmiinipitoisuuteen, korkeaan kuparin erittymiseen virtsaan ja joskus maksaan tehtävään biopsiaan. Hoito on kelaatio, yleensä penisillamiinilla.

Hepatolentikulaarinen rappeuma (Wilsonin tauti) on etenevä kuparin aineenvaihdunnan häiriö, joka vaikuttaa yhteen ihmiseen 30 000:sta. Tautiin sairastuneet ihmiset ovat homotsygoottisia kromosomissa 13 sijaitsevan resessiivisen mutanttigeenin suhteen. Heterotsygoottiset kantajat, jotka muodostavat noin 1,1 % väestöstä, eivät sairastu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Perinnöllisen kuparimyrkytyksen patofysiologia

Syntymästä alkaen kuparia kertyy maksaan. Seerumin seruloplasmiinipitoisuudet laskevat. Kehittyy maksafibroosi ja lopulta kirroosi. Kupari diffundoituu maksasta vereen ja sieltä muihin kudoksiin. Tämä johtaa ensisijaisesti aivojen tuhoisiin vaurioihin, mutta myös munuaisten ja lisääntymiselinten vaurioihin sekä hemolyyttiseen anemiaan. Jonkin verran kuparia kertyy sarveiskalvon Descemetin kalvoon.

Perinnöllisen kuparimyrkytyksen oireet

Oireet kehittyvät yleensä 6–30 vuoden iässä. Noin puolella potilaista, erityisesti nuorilla, ensimmäinen oire on hepatiitti, joko akuutti, krooninen aktiivinen tai fulminantti. Hepatiitti voi kuitenkin kehittyä milloin tahansa. Noin 40 %:lla potilaista, erityisesti nuorilla aikuisilla, ensimmäiset oireet heijastavat keskushermoston osallisuutta. Liikehäiriöt ovat tyypillisiä, mukaan lukien vapina, dystonia, dysartria, nielemisvaikeudet, korea, syljeneritys ja koordinaatiohäiriöt. Aistihäiriöitä ei havaita. Joskus ensimmäiset oireet ovat käyttäytymisen tai kognitiivisia poikkeavuuksia. 5–10 %:lla potilaista ensimmäinen oire on sattumalta havaitut kultaiset tai vihertävänkultaiset Kayser-Fleischer-renkaat tai -sirkut (johtuen sarveiskalvon kuparikertymistä), amenorrea, toistuvat keskenmenot tai hematuria.

Perinnöllisen kuparimyrkytyksen diagnosointi

Wilsonin tautia (hepatolentikulaarista rappeumaa) tulee epäillä alle 40-vuotiaalla henkilöllä, jos hänellä on jokin seuraavista tilanteista: muuten selittämätön maksa-, neurologinen tai psykiatrinen sairaus; muuten selittämätön pysyvä maksan transaminaasien nousu; sisaruksella, vanhemmalla tai serkulla on Wilsonin tauti; fulminantti maksatulehdus ja Coombsin negatiivinen hemolyyttinen anemia (ks. s. 1336).

Jos Wilsonin tautia epäillään, on tehtävä rakolamppututkimus Kayser-Fleischer-renkaiden varalta, mitattava seerumin kupari- ja seruloplasmiinipitoisuudet sekä seurattava kuparin erittymistä virtsaan 24 tunnin aikana.

Seerumin seruloplasmiinipitoisuus (normaali 20–35 mg/dl) on yleensä alhainen maksasolurappeumassa, mutta se voi olla normaali. Se voi myös olla virheellisen alhainen, erityisesti heterotsygoottisilla kantajilla. Jos seerumin seruloplasmiinipitoisuus on alhainen ja kuparin erittyminen virtsaan on runsasta, diagnoosi on selvä. Jos pitoisuudet ovat epäselvät, diagnoosi voidaan varmistaa mittaamalla kuparin erittyminen virtsaan penisillamiinin annon jälkeen (penisillamiiniprovokaatiotesti). Jos tätä testiä ei tehdä, on otettava maksaan ote kuparipitoisuuden mittaamiseksi.

Alhainen seruloplasmiinipitoisuus tarkoittaa yleensä, että seerumin kokonaiskuparipitoisuus on myös alhainen. Vapaan (sitoutumattoman) kuparin pitoisuus on kuitenkin yleensä koholla. Vapaan kuparin pitoisuus voidaan laskea vähentämällä seruloplasmiinin kuparin määrä seerumin kokonaiskuparipitoisuudesta tai se voidaan mitata suoraan.

Kayser–Fleischer-renkaita esiintyy toisinaan muissa maksasairauksissa (esim. sappitieatresia, primaarinen biliaarikirroosi). Kayser–Fleischer-renkaat yhdessä motoristen neurologisten poikkeavuuksien tai seruloplasmiinin vähenemisen kanssa ovat kuitenkin patognomonisia merkkejä hepatolentikulaarisesta rappeumasta (Wilsonin tauti).

Wilsonin taudissa (hepatolentikulaarinen rappeuma) virtsaan erittyvä kupari (normaalisti <30 μg/vrk) ylittää yleensä 100 μg/vrk. Oraalinen penisillamiini 500 mg 2 tai 4 kertaa päivässä lisää erittymistä 1200 μg/vrk:aan tai enemmän maksalentikulaarista rappeumaa sairastavilla potilailla, eikä se ylitä 500 μg/vrk potilailla, joilla ei ole Wilsonin tautia. Rajatapauksissa diagnoosi perustuu radioaktiivisen kuparin vähentyneeseen liittymiseen seruloplasmiiniin.

Wilsonin tautia sairastavilla potilailla maksan kuparipitoisuudet (normaalisti < 50 μg/g kuivapainoa) ovat yleensä yli 250 μg/g kuivapainoa. Vääriä negatiivisia tuloksia voi kuitenkin esiintyä näytteenottovirheen (maksan kuparipitoisuudet vaihtelevat suuresti) tai fulminantin maksatulehduksen (aiheuttaa nekroosia, jolloin vapautuu suuria määriä kuparia) vuoksi.

Seerumin virtsahappopitoisuus voi olla alhainen, koska virtsaneritys on lisääntynyt.

[ 4 ]

Perinnöllisen kuparimyrkytyksen hoito

Jatkuva, elinikäinen hoito on välttämätöntä riippumatta siitä, onko oireita vai ei. Kertynyt kupari on poistettava kelaatinmuodostajilla. Kuparin kertyminen tulee estää vähäkuparipitoisilla ruoilla [esim. välttämällä naudanmaksaa, cashewpähkinöitä, lehmänherneitä, vihannesmehuja, äyriäisiä, sieniä ja kaakaota] tai hoitamalla pienillä kelaatinmuodostajien annoksilla tai suun kautta otettavalla sinkillä.

Valittu kelaatioaine on penisillamiini. Yli 5-vuotiaille potilaille sitä määrätään 500 mg:n annoksella suun kautta 2 tai 4 kertaa päivässä tyhjään mahaan (yli tunti ennen aterioita ja nukkumaan mennessä).

Pienemmille lapsille lääkettä määrätään annoksella 50 mg/kg suun kautta neljä kertaa päivässä. Joskus penisillamiinin antoon liittyy neurologisten oireiden paheneminen. Pyridoksiinia annetaan myös yhdessä penisillamiinin kanssa annoksella 25 mg suun kautta kerran päivässä.

Trientiinihydrokloridi on penisillamiinia heikompi lääke. Se annetaan välittömästi 500 mg:n annoksella suun kautta kaksi kertaa päivässä, jos penisillamiinihoito lopetetaan haittavaikutuksen vuoksi.

Suun kautta otettava sinkkiasetaatti 50 mg kahdesti vuorokaudessa voi estää kuparin uudelleenkertymistä potilailla, jotka eivät siedä penisillamiinia tai trientiiniä tai joilla on neurologisia oireita, joita muut lääkkeet eivät lievitä.

Varoitus

Penisillamiinia tai trientiiniä ei tule ottaa sinkin kanssa, koska kumpikin lääke voi sitoa sinkkiä muodostaen yhdisteen, jolla ei ole terapeuttista vaikutusta.

Ammoniumtetratiomolybdaattia arvioidaan parhaillaan myös Wilsonin taudin hoitoon. Se vähentää kuparin imeytymistä sitoutumalla siihen plasmassa ja on suhteellisen myrkytön. Se on erityisen hyödyllinen neurologisten oireiden yhteydessä, koska se ei penisillamiinin tavoin pahenna neurologisia oireita hoidon aikana.

Maksansiirto voi olla hengenpelastus Wilsonin tautia sairastaville potilaille, joilla on fulminantti maksavaurio tai vaikea maksan vajaatoiminta, joka ei reagoi lääkkeisiin.

Perinnöllisen kuparimyrkytyksen ennustaminen ja seulonta

Ennuste on yleensä hyvä, ellei tauti ole edennyt liian pitkälle ennen hoidon aloittamista. Hoitamattomana Wilsonin tauti on kohtalokas ja yleensä johtaa kuolemaan ennen 30 vuoden ikää.

Koska varhainen hoito on tehokkainta, seulonta suoritetaan kaikille, joilla on Wilsonin tautia sairastava sisarus, serkku tai vanhempi. Seulontaan kuuluvat rakolamppututkimus, maksan toimintakokeet, seerumin kupari- ja seruloplasmiinipitoisuuksien mittaus sekä 24 tunnin virtsan kuparin erittymisen seuranta. Jos jokin tuloksista on poikkeava, tehdään maksaan liittyvä biopsia maksan kuparipitoisuuksien arvioimiseksi. Imeväisiä ei tule testata ennen kuin he ovat vuoden ikää, koska seruloplasmiinipitoisuudet ovat alhaiset ensimmäisten elinkuukausien aikana. Alle 6-vuotiaat lapset, joilla on normaalit testitulokset, tulisi testata uudelleen 5–10 vuoden kuluttua. Geenitestaus ei ole mahdollista.