Sukupuolikromosomipoikkeavuuksista johtuvien oireyhtymien diagnosointi

Ihmisen sukupuoli määräytyy kromosomiparin, X:n ja Y:n, perusteella. Naaraspuolisissa soluissa on kaksi X-kromosomia, kun taas urospuolisissa soluissa on yksi X- ja yksi Y-kromosomi. Y-kromosomi on yksi karyotyypin pienimmistä ja sisältää vain muutamia geenejä, jotka eivät liity sukupuolen säätelyyn. X-kromosomi puolestaan on yksi C-ryhmän suurimmista ja sisältää satoja geenejä, joista useimmat eivät liity sukupuolen määrittämiseen.

Koska naisen jokaisen somaattisen solun toinen X-kromosomi on geneettisesti inaktivoitu alkionkehityksen alkuvaiheessa (Barr-kappaleet), naisten ja miesten organismit ovat tasapainossa toimivien sukupuoleen sidottujen geenien lukumäärän suhteen, koska miehillä on yksi X-kromosomi ja vastaavasti yksi sarja X-kromosomigeenejä. Naisilla, riippumatta X-kromosomien lukumäärästä genomissa, yksi pysyy aktiivisena ja loput inaktivoituvat. Barr-kappaleiden lukumäärä on aina yksi vähemmän kuin X-kromosomien lukumäärä.

X-kromosomin inaktivaatiolla on suuri merkitys kliinisessä käytännössä. Juuri tämä tekijä määrää, että X-kromosomien lukumäärän poikkeavuudet ovat kliinisesti suhteellisesti hyvänlaatuisempia kuin autosomien poikkeavuudet. Naisella, jolla on kolme X-kromosomia, voi olla normaali henkinen ja fyysinen kehitys, toisin kuin autosomipoikkeavuuksia (Downin syndrooma, trisomiat 13 ja 18) sairastavilla potilailla, joilla ilmenee erittäin vakavia kliinisiä oireita. Samoin yhden autosomin puuttuminen on tappavaa, kun taas yhden X-kromosomin puuttumista, vaikka siihen liittyykin spesifisen oireyhtymän (Shereshevsky-Turner) kehittyminen, voidaan pitää suhteellisen hyvänlaatuisena tilana.

X-kromosomin inaktivoituminen voi myös selittää kliinisen kuvan heterogeenisyyden heterotsygooteilla X-kromosomiin kytkeytyneissä resessiivisissä sairauksissa. Naisilla, jotka ovat heterotsygoottisia hemofilian tai lihasdystrofian geenien suhteen, on joskus taipumusta verenvuotoon tai lihasheikkouteen. Lyonin hypoteesin mukaan X-kromosomin inaktivoituminen on satunnainen tapahtuma, joten jokaisella naisella keskimäärin 50 % äidin ja 50 % isän X-kromosomeista inaktivoituu. Satunnainen prosessi noudattaa normaalijakaumaa, joten harvinaisissa tapauksissa lähes kaikki äidin tai päinvastoin lähes kaikki isän X-kromosomit voivat inaktivoitua. Jos normaali alleeli inaktivoituu vahingossa heterotsygoottisen naisen tietyn kudoksen useimmissa soluissa, taudin oire hänellä on sama kuin homotsygoottisella miehellä.

Turnerin oireyhtymä (sukurauhasten dysgenees). Tauti johtuu sukupuolikromosomien divergenssin rikkoutumisesta, mikä johtaa kromosomin X täydelliseen tai osittaiseen monosomiaan. Tyypillisiä kliinisiä ilmenemismuotoja ovat karyotyyppi 45, X0. Monilla vastasyntyneillä on voimakasta imusuonten turvotusta käsien ja jalkojen selässä sekä niskassa, jälkimmäinen on lähes patognomoninen Turnerin oireyhtymälle. Vanhemmille tytöille ja aikuisille on ominaista lyhytkasvuisuus, niskan pterygoideuspoimut, tynnyrinmuotoinen rintakehä, useita luomia, aortan koarktaatio, amenorrea, rintarauhasten ja ulkoisten sukupuolielinten alikehittynyt kehitys.

Joissakin tapauksissa havaitaan Shereshevsky-Turnerin oireyhtymän mosaiikkivariantti, eli jotkut kehon solut sisältävät kromosomit 45, X0, toinen osa - 46, XX tai 45, X0/47, XXX. Tällaisissa tapauksissa fenotyyppi vaihtelee Shereshevsky-Turnerin oireyhtymälle tyypillisestä lähes normaaliin, ja monet naiset ovat hedelmällisiä. Karyotyypitys mahdollistaa taudin diagnosoinnin.

Joskus Shereshevsky-Turnerin oireyhtymää sairastavilla potilailla karyotyypitys paljastaa, että yksi X-kromosomeista on normaalin muotoinen, kun taas toinen muodostaa renkaan. Tämä variantti kehittyy lyhyen ja pitkän haaran fragmenttien menetyksen vuoksi.

Joillakin potilailla toinen X-kromosomi on normaali ja toinen on pitkähaarainen isokromosomi. Jälkimmäinen muodostuu lyhyiden haarojen menetyksestä, jota seuraa uuden, vain pitkät haarat sisältävän kromosomin muodostuminen.

Useissa perheissä pojilla oli monia Shereshevsky-Turnerin oireyhtymän piirteitä, mutta näiden lasten karyotyypit olivat normaaleja, eli 46, XY. Shereshevsky-Turnerin oireyhtymän fenotyyppiä pojilla, joilla oli normaali karyotyyppi, kutsuttiin Noonanin oireyhtymäksi. Tälle oireyhtymälle on ominaista joitakin fenotyyppisiä eroja Shereshevsky-Turnerin oireyhtymään verrattuna: potilaat ovat pidempiä, heidän seksuaalinen kehityksensä on normaalia, he ovat hedelmällisiä, keuhkovaltimon ahtauma havaitaan useammin kuin aortan koarktaatio, kehitysvammaisuus ei yleensä ole vakavaa.

Kaikille Shereshevsky-Turnerin oireyhtymää sairastaville potilaille on tehtävä karyotyypitys mosaiikkisuuden poissulkemiseksi, jos läsnä on Y-kromosomin omaava solulinja eli karyotyyppi 46, XY/45, X0. Tällaisissa tapauksissa joillakin potilailla havaitaan interseksuaalisuutta. Koska näillä potilailla on suuri gonadoblastooman kehittymisriski, heille suositellaan sukurauhasten profylaktista poistoa lapsuudessa.

Trisomia X -oireyhtymä (47, XXX). Tätä oireyhtymää sairastavilla naisilla havaitaan karyotyypityksen aikana kolme X-kromosomia, ja sukupuolikromatiinin tutkimuksessa kohdunkaulan epiteelin soluista voidaan löytää kaksi Barr-kappaletta. Potilaille on ominaista älykkyyden lievä lasku, hedelmällisyys säilyy usein (on mahdollista synnyttää terveitä lapsia, joilla on normaali karyotyyppi), joissakin tapauksissa havaitaan puhehäiriöitä.

Kliinisessä käytännössä naisilla esiintyy myös harvinaisempia kromosomien X poikkeavuuksia: 48, XXXX ja 49, XXXXX. Tällaisilla potilailla ei ole spesifistä fenotyyppiä, ja kehitysvammaisuuden ja synnynnäisten epämuodostumien riski kasvaa kromosomien X määrän kasvaessa.

Klinefelterin oireyhtymä (47,XXY) on melko yleinen kromosomipoikkeavuus (havaitaan yhdellä 700:sta vastasyntyneestä pojasta). Potilaat ovat tyypillisesti pitkiä, heillä on eunuchoidinen ruumiinrakenne ja gynekomastia. Murrosikä alkaa normaaliin aikaan. Useimmilla miehillä on normaali älykkyys, mutta he ovat hedelmättömiä (todennäköisesti kaikki 47,XXY-potilaat ovat steriilejä).

Klinefelterin oireyhtymässä on mahdollisia variantteja, joissa on 3, 4 ja jopa 5 X-kromosomia (älykkyys laskee niiden määrän kasvaessa). Joillakin potilailla on 46, XX-karyotyyppi, jolloin pieni osa Y-kromosomista on siirtynyt johonkin X-kromosomista tai autosomiin. Translokaatiota ei aina voida havaita karyotyypityksellä; diagnoosi vahvistetaan Y-kromosomille spesifisillä DNA-koettimilla. Mosaicismi Klinefelterin oireyhtymässä on hyvin harvinaista.

Oireyhtymä 47, XYY. Oireyhtymän kliiniset ilmenemismuodot ovat lieviä, puhehäiriöt mahdollisia. Karyotyypitys paljastaa potilailla kaksi Y-kromosomia.

X-kromosomiin kytkeytynyt kehitysvammaisuus (fragiilin X-oireyhtymä). On olemassa useita X-kromosomiin kytkeytyviä mutanttigeenejä, jotka aiheuttavat kehitysvammaisuutta ilman synnynnäisiä epämuodostumia (pääasiassa miehillä). Joillakin näistä potilaista X-kromosomissa havaitaan karyotyypityksen aikana rakenteellinen piirre: pitkä varsi kapenee jyrkästi läheltä päätä ja levenee sitten jyrkästi, minkä seurauksena pitkän varren pää on yhteydessä muuhun kromosomiin ohuen "varren" avulla. Kromosomipreparaatteja valmistettaessa tämä "varsi" usein katkeaa, joten sen havaitsemiseksi on käytettävä erityistä soluviljelymenetelmää.

Interseksuaalisuus. Interseksuaalisuus määräytyy geneettisesti. Jos ulkoisten sukupuolielinten rakenteessa on kaksijakoisuutta, on tehtävä karyotyypitys. Sytogeneettisen menetelmän avulla on mahdollista tunnistaa kolme interseksuaalisuuden pääasiallista syytä.

• Kromosomaaliset poikkeavuudet.
• Maskulinisaatio 46, XX (naisen pseudohermafroditismi).
• Riittämätön maskulinisaatio 46, XY (miehen pseudohermafroditismi).

Sukupuolikromosomipoikkeavuuksiin kuuluvat erilaiset mosaiikkisuuden muodot (Y-kromosomin kanssa tai ilman), sukurauhasten dysgeneesisoireyhtymät (karyotyyppi 46,XX ja 46,XY) ja todellinen hermafroditismi (lymfosyyttien karyotyyppi on usein 46,XX, ja sukurauhassoluissa se on mosaiikkinen). Sukupuolielinten dualiteetti on myös mahdollinen trisomioiden 13 ja 18 sekä muiden autosomien poikkeavuuksien yhteydessä.

Yleisin naisten pseudohermafroditismin syy on synnynnäinen virilisoiva lisämunuaisen kuoren hyperplasia (adrenogenitaalinen oireyhtymä). Adrenogenitaalinen oireyhtymä on ryhmä sairauksia, jotka johtuvat lisämunuaisen kuoren hormonien biosynteesin entsyymien puutteesta ja periytyvät autosomaalisesti peittyvästi. Myös eksogeeniset androgeenit (esimerkiksi jos raskaana olevalla naisella on androgeeneja erittävä kasvain) voivat aiheuttaa sikiön maskulinisaatiota.

Miespuolisen pseudohermafroditismin syynä voi olla joidenkin entsyymien puutos synnynnäisessä lisämunuaisen kuoren hyperplasiassa, mikä johtaa inaktiivisten androgeenien muodostumiseen, jotka eivät pysty tarjoamaan miespuolista fenotyyppiä miespuoliselle sikiölle. Lisäksi on olemassa joukko androgeeniresistenssioireyhtymiä, jotka johtuvat androgeenireseptoreita koodaavien geenien (yleensä X-kromosomiin linkittyneiden) virheistä (esimerkiksi kivesten feminisaatio-oireyhtymä).

[ 1 ], [ 2 ]