Endoteelin toimintahäiriö psoriaasipotilailla ja statiinit

Psoriasis on yksi nykyaikaisen ihotautiopin tärkeimmistä lääketieteellisistä ja sosiaalisista ongelmista. Taudin merkitys johtuu sen korkeasta väestöfrekvenssistä (2–3 %), systeemisistä ilmenemismuodoista, resistenssistä perinteiselle hoidolle ja potilaiden elämänlaadun merkittävästä heikkenemisestä.

Psoriasis on krooninen, toistuva ja monitekijäinen ihosairaus, jolle on ominaista epidermiksen solujen lisääntynyt lisääntyminen ja erilaistumisen häiriintyminen sekä dermiksen tulehdusreaktio. Taudille on ominaista usein esiintyvät nivelvauriot ja muiden elinten (sydän ja verisuonet, silmät, suolet, munuaiset) mahdollinen osallistuminen patologiseen prosessiin. Tämän taudin tarkka huomio johtuu paitsi dermatoosien suuresta osuudesta muiden ihosairauksien joukossa, myös sairastuvuuden lisääntymisestä, vakavampien tapausten yleistymisestä, nuorten ihmisten sairastumisesta ja potilaiden varhaisesta vammautumisesta.

Psoriasista pidetään tällä hetkellä immuunivälitteisenä tulehduksellisena ihosairautena. Immunologiset kehitysmekanismit ovat Th-1-tyyppiä, ja soluvasteeseen liittyy interferonin (IFN) y:n, tuumorinekroositekijän (TNF) α:n ilmentyminen sekä interleukiinien (IL) 1, 2, 6, 8, 17 jne. tuotanto.

Potilailla, joilla on erilaisia immuunivälitteisiä sairauksia, kuten psoriaasi, on suuri riski sairastua "systeemisiin" komorbiditeetteihin, kuten sydän- ja verisuonisairauksiin (CVD), liikalihavuuteen, diabetekseen, lymfoomaan ja multippeliskleroosiin. Lähes puolella yli 65-vuotiaista psoriaasipotilaista on 2-3 komorbiditeettia. Psoriaasissa samanaikaiset sydän- ja verisuonisairaudet ovat yleisempiä kuin väestössä yleensä (lähes 39 % potilaista) - valtimoverenpainetauti (1,5 kertaa useammin), iskeeminen sydänsairaus jne. 14 %:lla nuorista psoriaasipotilaista havaitaan samanaikaisia sydän- ja verisuonisairauksia, kuten erilaisia rytmihäiriöitä, lieviä sydämen poikkeavuuksia (mitraaliläpän prolapsi, epänormaalisti sijaitsevat jännelangat) ja valtimoverenpainetta.

Laajassa sydän- ja verisuonitautien esiintyvyyttä koskevassa tutkimuksessa oli mukana 130 000 psoriaasipotilasta. Vaikeassa psoriaasissa valtimoverenpainetautia havaittiin 20 %:lla (kontrolliryhmässä 11,9 %:lla), diabetesta 7,1 %:lla (kontrolliryhmässä 3,3 %:lla), lihavuutta 20,7 %:lla (kontrolliryhmässä 13,2 %:lla) ja hyperlipidemiaa 6 %:lla potilaista (kontrolliryhmässä 3,3 %:lla). Psoriaasissa havaitaan suurempi tupakoitsijoiden osuus - 30,1 % (kontrolliryhmässä 21,3 %). Lievemmässä ihotaudissa erot kontrolliryhmään verrattuna olivat vähemmän selkeitä, mutta säilyttivät tilastollisen merkitsevyyden. Samanlaisia tietoja saatiin infliksimabia käyttäneiden EXPRESS-II-tutkimuksen psoriaasipotilaiden analyysissä. Diabeteksen ilmaantuvuus oli 9,9 %, valtimoverenpainetaudin ilmaantuvuus 21,1 % ja hyperlipidemian 18,4 %, mikä ylittää merkittävästi väestön keskiarvon. Psoriaasissa on tunnistettu useita kohonneen valtimopaineen mekanismeja. Ensinnäkin on havaittu, että keratinosyyteissä tuotetaan enemmän endoteliini-1:tä, joka on voimakas vasokonstriktori. Toiseksi psoriaasissa lisääntynyt vapaiden radikaalien hapettuminen johtaa endoteelin toiminnan heikkenemiseen ja typpioksidin biologiseen hyötyosuuteen.

Eurooppalaiset tiedemiehet väittävät retrospektiivisten tietojen perusteella, että psoriaasi on itsenäinen sydäninfarktin riskitekijä. Lisäksi suurin sydäninfarktin riski on nuorilla potilailla, joilla on vaikea psoriaasin ilmenemismuoto. Nuorilla psoriaasista kärsivillä on havaittu 50 prosentin kasvu sydän- ja verisuonitautikuoleman riskissä. Tällaisten potilaiden elinajanodote on lyhyempi kuin terveillä ihmisillä: miehillä 3,5 vuotta ja naisilla 4,4 vuotta.

Psoriaasiin liittyy Holter-monitoroinnin mukaan sydämen sykkeen nousu sekä päivällä että yöllä, supraventrikulaarinen rytmihäiriö. Vaikeissa psoriaasitapauksissa kehittyy hyperkoagulaatiotila.

Verihiutaleet kiinnittyvät aktivoituneisiin endoteelisoluihin, erittävät useita tulehdusta edistäviä sytokiineja, mikä luo pohjan ateroskleroottisen plakin varhaiselle muodostumiselle psoriaasissa.

Oletetaan, että komorbiditeetin kehittyminen perustuu todennäköisimmin liitännäissairauksien yhteiseen patogeneesiin eikä riipu taloudellisista tekijöistä, lääketieteellisen hoidon saatavuudesta jne. Tulehduksella on keskeinen rooli monien kroonisten tulehduksellisten systeemisten sairauksien, kuten psoriaasin, nivelreuman ja systeemisen lupus erythematosuksen, patogeneesissä ja ateroskleroosin kehittymisessä. Nykyaikaisessa psoriaasioppissa kroonisella tulehduksella on merkittävä patogeneettinen rooli, joka yhdessä immunopatologisen patogeneettisen "komponentin" (tulehduksen immunopatologinen luonne) kanssa johtaa aineenvaihdunta- ja verisuonihäiriöihin.

Kliinisten tutkimusten mukaan psoriaasi itsessään voi olla ateroskleroosin riskitekijä, mikä on yhdenmukaista tunnetun ajatuksen kanssa kroonisen systeemisen tulehduksen roolista sairauksien kehittymisessä. Kliiniset ja kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että ateroskleroosin ja psoriaasin kehittymisessä keskeisessä roolissa ovat pääasiassa samat sytokiinit (IL-1, -6, TNF-α jne.). Psoriaasin ja ateroskleroosin välisen yhteyden syy on edelleen tieteellisen keskustelun aihe, mutta näissä patologisissa tiloissa reaktiivisten vapaiden radikaalien, hapettuneiden LDL-lipoproteiinien (LDL), korkean hydrostaattisen paineen, hyperglykemian jne. aiheuttama yleistyneen epäspesifisen tulehduksen ja endoteelin vaurioiden aktivoituminen voi tapahtua. Endoteelin toimintahäiriö on yksi monien sairauksien patogeneesin yleismaailmallisista mekanismeista, ja se johtaa angiopatiasairauksien, ateroskleroosin jne. nopeutuneeseen kehittymiseen.

Kirjallisuudessa on vähän tietoa verisuonten endoteelin toiminnallisesta tilasta psoriaasissa. Miespuolisilla psoriaasipotilailla havaittiin von Willebrand -tekijän, endoteliini I:n, aktiivisuuden lisääntymistä, erityisesti laajalle levinneenä prosessina ja yhdessä metabolisen oireyhtymän kanssa. Endoteelin toimintahäiriö psoriaasipotilailla, joilla on valtimoverenpainetauti, johtuu todennäköisesti L-arginiinin oksidatiivisen metabolian aktiivisuuden häiriintymisestä ja ilmenee typpioksidin biologisen hyötyosuuden vähenemisenä ja sen korkeana inaktivaatiotasona, oksidatiivisen stressin tilaan ja antioksidanttitilan häiriintymisenä. Psoriaasipotilailla ultraäänitutkimuksen mukaan endoteelin toiminta on heikentynyt, intima-media-kerros on paksuuntunut verrattuna terveisiin henkilöihin, minkä perusteella voimme pitää psoriaasia itsenäisenä subkliinisen ateroskleroosin tekijänä.

Endoteelin vaurioita voivat aiheuttaa monet tekijät, kuten kohonnut homokysteiini- ja LDL-kolesteroli, insuliiniresistenssi jne., joiden taso korreloi endoteelin toimintahäiriön kanssa. Kertyneet kliiniset ja tilastolliset tiedot tutkimuksista vahvistavat psoriaasin lipidiaineenvaihdunnan häiriöiden olemassaolon, jotka ovat tyypillisiä ateroskleroottiselle prosessille. Tyypin IIb dyslipidemiaa, joka yhdistettiin vaikeaan psoriaasiin, havaittiin 72,3 %:lla psoriaasipotilaista ja sydän- ja verisuonitautipotilaista 60 %:lla. Aterogeeninen seerumiprofiili havaittiin psoriaasipotilailla, joilla oli samanaikainen valtimoverenpainetauti. Toistuva endoteelivaurio (mekaaninen paine verisuonten seinämiin valtimoverenpainetaudissa jne.) ja plasman lipoproteiinien lisääntynyt fokaalinen virtaus ovat aterogeneesin pääasialliset mekanismit.

Olemme osoittaneet endoteelin toimintahäiriön esiintymisen psoriaasipotilailla tutkimalla veriseerumin endoteelia vaurioittavien tekijöiden ja endoteelin verisuonten kasvua säätelevien aineiden pitoisuutta. Yksi monista endoteelin toimintahäiriön tunnistamiseen tarkoitetuista biokemiallisista markkereista on C-reaktiivinen proteiini (CRP). Psoriaasipotilailla havaittiin merkittävä verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) pitoisuuden nousu veressä. 83,9 %:lla potilaista VEGF-taso ylitti 200 pg/ml (yli 3 kertaa enemmän kuin kontrolliryhmässä). Tämän indikaattorin muutoksen aste riippui dermatoosin vaiheesta ja esiintyvyydestä, samanaikaisten (sydän- ja verisuonitautien) esiintymisestä ja lipidiaineenvaihdunnan häiriöistä. Psoriaasipotilailla havaittiin merkittävä CRP-pitoisuuden nousu. CRP-tason ja PASI-indeksin välillä havaittiin suora korrelaatio. Veren seerumin lipidispektriparametrien tutkimus mahdollisti lipidiaineenvaihdunnan häiriöiden toteamisen 68 %:lla potilaista sekä luotettavien erojen havaitsemisen alle ja yli 45-vuotiaiden potilaiden kokonaiskolesteroli-, LDL-kolesteroli-, VLDL-kolesteroli- ja triglyseridipitoisuuksissa verrattuna terveisiin henkilöihin (p < 0,05). Hyperkolesterolemiaa havaittiin 30,8 %:lla alle 45-vuotiaista potilaista ja 75,0 %:lla yli 45-vuotiaista potilaista. 68 %:lla potilaista LDL-kolesterolitaso oli normaalia korkeampi, ja hypertriglyseridemiaa havaittiin useimmilla tutkittavilla. HDL-kolesterolin pitoisuus oli alhaisempi kuin terveillä henkilöillä 56 %:lla tapauksista, useammin yli 45-vuotiailla potilailla.

Psoriaasipotilaan hoitomenetelmän valinta määräytyy yleensä taudin vakavuuden mukaan. Joidenkin arvioiden mukaan paikallinen hoito on tehokasta 60–75 %:lla potilaista, mutta laajalle levinneessä psoriaasissa tarvitaan lisäksi valohoitoa, systeemistä hoitoa tai näiden yhdistelmää. Kaikki psoriaasin systeemiset hoitomenetelmät on suunniteltu lyhyiksi hoitojaksoiksi, koska käytettyjen lääkkeiden kliinisesti merkittävillä sivuvaikutuksilla on huomattava määrä vaikutusta. Systeeminen hoito ei mahdollista taudin kulun pitkäaikaista hallintaa; vaikeaa psoriaasimuotoa sairastavat potilaat ovat usein pettyneitä hoidon alhaiseen tehokkuuteen. On huomattava psoriaasin systeemisen hoidon (sytostaattien) vaikutus verisuonten endoteelin tilaan ja siten lisääntynyt sydän- ja verisuonitautien komplikaatioiden riski. Siten metotreksaattihoitoon liittyy maksatoksisuuden ohella merkittävä homokysteiinipitoisuuden nousu, joka on yksi sydän- ja verisuonitautien riskin markkereista. Myös asitretiinihoidolle on ominaista haitalliset muutokset lipidiaineenvaihdunnassa. Syklosporiinilla on munuaistoksinen vaikutus, joka aiheuttaa aineenvaihduntahäiriöitä hypertriglyseridemian ja hyperkolesterolemian muodossa. Viime vuosina on kiinnitetty yhä enemmän huomiota HMG-CoA-reduktaasin estäjien - statiinien - käyttöön erilaisissa kroonisissa tulehdussairauksissa. Nivelreumapotilailla on havaittu suotuisa yhteys statiinien (simvastatiini, atorvastatiini) käytön, taudin aktiivisuuden ja tulehdusmerkkiaineiden - CRP, IL-6 jne. - tasojen välillä. On olemassa käsitys, että statiineilla, jotka ovat lipiditasoja alentavia aineita, on myös useita muita ei-lipideihin liittyviä, pleiotrooppisia vaikutuksia, ja niitä voidaan käyttää potilailla, joilla on kroonisia tulehduksellisia ihosairauksia (rajoittunut skleroderma, krooninen lupus erythematosus). Statiinien organoprotektiiviset vaikutukset - parantunut endoteelin toiminta, tulehdusmerkkiaineiden tasojen lasku, kudosvaurio - kehittyvät paljon nopeammin kuin veren TC-pitoisuuden lasku. Kroonisia tulehduksellisia ihosairauksia sairastavilla potilailla yksi tärkeimmistä statiinien vaikutusmekanismien toteutumisessa on niiden immunomodulatoriset ominaisuudet. Statiineilla on kyky vähentää erilaisten molekyylien ilmentymistä ja vaikutusta leukosyyttien pinnalla, ne kykenevät estämään neutrofiilien transendoteliaalisen migraation ja kemotaksin, sekä joidenkin tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten TNF a:n ja INF y:n, erityksen.

Vuonna 2007 esiteltiin ensimmäisen psoriaasipotilailla tehdyn simvastatiinitutkimuksen tulokset. Seitsemän potilaan 8 viikon ajan antama simvastatiinihoito johti PASI-indeksin luotettavaan laskuun 47,3 % sekä elämänlaadun paranemiseen DLQJ-asteikolla mitattuna. 48 laajalle levinnyttä psoriaasia ja valtimoverenpainetautia sairastavan potilaan hoito atorvastatiinilla yhdessä standardihoidon kanssa vähensi merkittävästi kokonaiskolesterolin, triglyseridien ja LDL:n pitoisuuksia sekä PASI-indeksiä ensimmäisen hoitokuukauden loppuun mennessä. Kuudenteen hoitokuukauteen mennessä havaittiin kliinisen vaikutuksen lisääntyminen edelleen.

Rosuvastatiini on uusimman sukupolven statiini, täysin synteettinen HMG-CoA-reduktaasin estäjä. Lääkkeellä on pisin puoliintumisaika kaikista statiineista, ja se on ainoa statiini, jota sytokromi P450 -järjestelmä metaboloi minimaalisesti, joten sen yhteisvaikutuksen todennäköisyys monien lääkkeiden kanssa on pieni. Tämä rosuvastatiinin ominaisuus helpottaa sen antamista osana monimutkaista hoitoa potilaille. Rosuvastatiinimolekyylit ovat hydrofiilisempiä kuin useimpien muiden statiinien molekyylit, erittäin selektiivisiä maksasolujen kalvoille ja niillä on voimakkaampi LDL-kolesterolin synteesiä estävä vaikutus kuin muilla statiineilla. Yksi rosuvastatiinin pääominaisuuksista on sen lipidipitoisuutta alentava teho jo aloitusannoksella (10 mg vuorokaudessa), joka kasvaa annoksen noustessa maksimiin. On myös osoitettu, että lääke pystyy luotettavasti nostamaan HDL-kolesterolin tasoa, joka on itsenäinen sydän- ja verisuonitautiriskin markkeri, ja tässä vaikutuksessa se on atorvastatiinia parempi. Rosuvastatiinin voimakas tulehdusta estävä potentiaali voidaan selittää sen kyvyllä päästä systeemiseen verenkiertoon erittäin suurina pitoisuuksina, kun taas muut statiinit "toimivat" vain maksassa.

Kokemukset rosuvastatiinin (10 mg:n annoksella) käytöstä yhdistelmähoidossa 24:llä 47–65-vuotiaalla psoriaasipotilaalla osoittavat lääkkeen paitsi hypolipideemisen myös tulehdusta estävän vaikutuksen neljännen viikon loppuun mennessä. Rosuvastatiinihoidon aikana havaittiin luotettava lasku VEGF:n (36,2 %) ja CRP:n (54,4 %), kokonaiskolesterolin (25,3 %), triglyseridien (32,6 %) ja LDL-kolesterolin (36,4 %) pitoisuuksissa suhteessa hoitoa edeltäviin arvoihin. PASI-indeksin arvossa havaittiin luotettava lasku (19,3 ± 2,3 pisteestä 11,4 ± 1,1 pisteeseen).

On huomattava, että rosuvastatiinin käytön aikana ei havaittu sivuvaikutuksia eikä muutoksia maksan transaminaasien, bilirubiinin ja verensokerin tasoissa.

Näin ollen rosuvastatiinihoito johti paitsi aterogeenisten lipidifraktioiden ja tulehdustekijöiden vähenemiseen, myös verisuonten endoteelikasvutekijöiden tason laskuun. CRP:n ja VEGF:n välisen korrelaation puuttuminen viittaa siihen, että VEGF:n lasku on lääkkeen suora vaikutus, ei veren lipideihin ja tulehdustekijöihin kohdistuvan vaikutuksen kautta välittyvä vaikutus. Nyt on osoitettu, että statiinien vaikutukset ovat monitahoisia - niillä on positiivinen vaikutus lipidispektriin, kasvaimen kasvuun, estäen tämän prosessin kehittymistä, ja niillä on suotuisa pleiotrooppinen vaikutus (mukaan lukien endoteelin toiminnan paraneminen, typpioksidin bioaktiivisuuden lisääntyminen ja mahdollisesti psoriaattisen ja ateroskleroottisen plakin stabiloituminen angiogeneesin estämisen vuoksi). Ottaen huomioon statiinien edellä kuvatut vaikutukset sekä niiden käytön turvallisuuden, oraalisen antomahdollisuuden ja suhteellisen alhaiset kustannukset, niiden käyttö psoriaasissa vaikuttaa tarkoituksenmukaiselta.

EI Sarian. Endoteelin toimintahäiriö psoriaasipotilailla ja statiineilla // International Medical Journal - nro 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]