Lääkkeet, jotka suojaavat biologisia kalvoja vaurioilta

Patogeeniset tekijät, jotka aiheuttavat soluvaurioita sokin ja iskemian aikana, ovat lukuisia. Eri elinten ja kudosten solut ovat epätasaisesti herkkiä näille tekijöille, ja samassa kudoksessa (elimessä) vaurio on useimmiten fokaalinen, heijastaen paikallisten mikrokiertohäiriöiden alueellista jakautumista ja sytoaggressiivisten aineiden vaikutuksia, aineenvaihduntahäiriöitä ja ATP-synteesiä, "kuonien" poistumista ja pH-muutoksia sekä muita vaikeasti selitettäviä muutoksia. Rakenteellisten ja toiminnallisten häiriöiden (aluksi palautuvien) kompleksin seurauksena muodostuu tila, jota kutsutaan "shokkisoluksi".

"Sokkisolun" patogeneesin monien toisiinsa liittyvien tekijöiden joukosta vaikuttaa metodologisesti hyödylliseltä erottaa keinotekoisesti tietyssä määrin ne, jotka ovat alttiita positiiviselle farmakologiselle vaikutukselle ja mahdollistavat useiden lisälähestymistapojen laatimisen shokin lääkehoitoon. Näitä lähestymistapoja on tutkittu melko perusteellisesti kokeellisesti, mutta ne on toteutettu kliinisessä käytännössä vain osittain. Lisälähestymistapojen tarve selittyy sillä, että ratkaiseva rooli solun siirtymisen estämisessä "sokkitilaan" kuuluu toimenpiteille ja keinoille, jotka korjaavat systeemisen ja alueellisen verenkierron, veren hengityksen ja hapenkuljetustoiminnan, hemokoagulaation, happo-emästasapainon ja muiden terapeuttisten interventioiden häiriöitä systeemisellä tasolla. Tämän huomioon ottaen voidaan tunnistaa seuraavat tunnetut ja lupaavat, pääasiassa solutasolla, shokkihäiriöiden farmakologisen ehkäisyn ja hoidon suunnat:

Biologisia kalvoja vaurioilta suojaavien lääkkeiden kehittäminen ja tutkiminen:

1. antioksidantit (luonnolliset ja synteettiset);
2. proteolyyttisten entsyymien estäjät;
3. glukokortikoidit ja muiden farmakologisten ryhmien lääkkeet.

Solujen energiapotentiaalia lisäävien lääkkeiden kehittäminen ja tutkiminen:

1. antihypoksantit (hypoksian hoitoon tarkoitetut lääkkeet);
2. hapetussubstraatit ja korkeaenergiset yhdisteet.

Erilaisia rakenteita ja toiminnallisia merkityksiä omaavat solukalvot (plasma, endoplasma, mitokondrio, mikrosomi, lysosomi sekä niihin kiinnittyneet tai kiinteästi kiinnittyneet proteiinit) muodostavat yli 80 % solun kuiva-aineesta. Ne luovat rakenteellisen perustan hengitysketjun elektroninkuljetusentsyymien ja oksidatiivisen fosforylaation järjestäytyneelle järjestykselle ja optimaaliselle toiminnalle, eri tarkoituksiin käytettävien proteiinien ja nukleotidien adaptiiviselle ja reparatiiviselle synteesille sekä entsyymeille (erilaiset ATPaasit), jotka suorittavat energiariippuvaisen elektrolyyttien (Na-, Ca-, K-, Cl-ionien, veden ja hydroksyyli-, fosfaatti- ja muiden ionien) ja useiden metaboliittien kuljetuksen. Erilaisten solutyyppien spesifinen toiminnallinen aktiivisuus liittyy läheisesti solukalvoihin.

Luonnollisesti kalvojen eheyden ja toiminnallisen kapasiteetin häiriöt erilaisten sokkien ja hypoksian aikana johtavat vakaviin häiriöihin solujen toiminnassa ja elinkelpoisuudessa, erityisesti:

• solun energiatilan heikkeneminen edelleen hengityksen ja fosforylaation irtoamisen ja ATP-tuotannon vähenemisen vuoksi kulutettua O2-yksikköä kohden;
• elektrolyyttitasapainon häiriintyminen kalvon ATPaasien (erilaisten ionipumppujen) toiminnan häiriintymisen ja ionien liikkumisen vuoksi kalvon läpi, joka menettää puoliläpäisevyytensä ionigradientin mukaisesti (sytoplasman ylikuormitus Na-, Ca-ioneilla, K-ionien ehtyminen ja muut hienovaraisemmat muutokset mikroelementtikoostumuksessa);
• biosynteettisen laitteen toiminnan häiriöt ja solun korjauskyvyn heikkeneminen jälkisokin aikana;
• lysosomaalisten kalvojen läpäisevyyden lisääntyminen organelleissa olevien proteolyyttisten ja muiden hydrolyyttisten entsyymien vapautumisen myötä sytoplasmaan tiedetään yhdistävän autolyysin prosessit palautuvasti vaurioituneissa soluissa ja vaurioiden siirtymisen peruuttamattomiin.

Tämä kaikkea muuta kuin täydellinen luettelo rikkomuksista havainnollistaa varsin elävästi biologisten kalvojen farmakologisen suojauksen tärkeyttä shokissa. Ongelman kohdennettu kehittäminen on kuitenkin alkanut suhteellisen äskettäin, ja käytännön onnistumisia voidaan pitää hyvin vaatimattomina.

Iskemian ja sokin yhteydessä esiintyvien kalvovaurioiden patogeneesiin vaikuttavat tekijät, joiden muodostumiseen ja vaikutukseen farmakologiset aineet voivat mahdollisesti kohdistua, ovat erilaisia. Näin ollen suojaavan vaikutuksen omaavat lääkkeet voidaan ehdollisesti jakaa useisiin ryhmiin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Antioksidantit

Erilaisten kalvojen lipidiperoksidaatiolle (LPO) on viime aikoina annettu suuri merkitys peruuttamattomien soluvaurioiden mekanismissa nekroosia reunustavilla vähentyneen verenkierron alueilla ja kudosten reperfuusion aikana. LPO suoritetaan ei-entsymaattisesti, pääasiassa rautakompleksien avulla, joihin osallistuu happea ja kemiallisesti aggressiivisia vapaita radikaaleja, joita voi muodostua heikentyneen aineenvaihdunnan aikana. Ehjillä kudoksilla on melko voimakas antioksidanttijärjestelmä, joka sisältää useita entsyymejä (superoksididismutaasi, katalaasi, peroksidaasi) ja redox-järjestelmiä, joilla on korkea korjaava aktiivisuus ja jotka sieppaavat vapaita radikaaleja (glutationi, tokoferoli jne.). Seleeni toimii kofaktorina melko monimutkaisessa endogeenisen antioksidanttisuojan järjestelmässä. LPO-tekijöiden kompleksin ja kehon antioksidanttijärjestelmän välillä on dynaaminen tasapaino.

Synteettiset aineet (dibunoli, 3-oksipyridiinijohdannaiset, natriumseleniitti jne.) ja luonnolliset antioksidantit (tokoferoli, P-vitamiiniryhmän kasvikatekiinit, pelkistetty glutationi jne.) voivat toimia eksogeenisinä farmakologisina antioksidantteina. Toisen ryhmän lääkkeet ovat vähemmän myrkyllisiä, niillä on kyky liittyä endogeeniseen antioksidanttireaktiojärjestelmään, eivätkä ne ilmeisesti vähennä antioksidanttientsyymien aktiivisuutta edes suhteellisen pitkäaikaisessa käytössä. Synteettiset antioksidantit eivät ole ainoastaan myrkyllisempiä, vaan ne myös estävät vähitellen kudosantioksidanttientsyymien aktiivisuutta, mikä rajoittaa fysiologisen suojan mahdollisuutta. Siksi niitä voidaan käyttää vain lyhytaikaisesti LPO-aktivaation huipulla.

On olemassa useita julkaisuja, jotka kokeellisesti vahvistavat LPO-suppression tarkoituksenmukaisuuden akuutin sydänlihaksen iskemian ja sitä seuraavan reperfuusion mallintamisessa, septisessä, endotoksiinisessa, hemorragisessa ja traumaattisessa sokissa. Koska luonnollisten antioksidanttien (paitsi pelkistyneen glutationin) käyttö akuuteissa tilanteissa on teknisesti mahdotonta niiden vesiliukoisuuden vuoksi, eri kirjoittajien kokeissa käytettiin yleensä synteettisiä lääkkeitä, joilla oli myös suurempi antioksidanttipotentiaali. Näiden melko lukuisten kokeiden tuloksia voidaan arvioida myönteisesti: sydänlihaksen iskemiassa havaittiin nekroosipesäkkeen koon pieneneminen raja-alueiden säilymisen vuoksi, vakavien rytmihäiriöiden esiintyvyyden väheneminen ja sokissa koe-eläinten elinajanodotteen pidentyminen ja eloonjäämisen lisääntyminen kiinteinä aikoina. Siten tätä biologisten kalvojen farmakologisen suojaamisen suuntaa vaurioilta sokissa ja sydäninfarktissa (mahdollisen kardiogeenisen shokin syynä) tulisi pitää lupaavana. Huolimatta hyvästä teoreettisesta perustelusta antioksidanttien käytön tarpeelle hydroksyyliradikaalien sieppareina, kokemus niiden kliinisestä käytöstä on liian vähäistä ja tulokset ovat suurelta osin ristiriitaisia.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Proteolyyttisten entsyymien estäjät

Tämän ryhmän lääkkeiden (trasiloli, kontrakali, halidori jne.) tarkoituksena on estää lysosomaalisten proteolyyttisten entsyymien toissijaisesti vahingollista autolyyttistä vaikutusta, joita vapautuu lysosomien kalvojen lisääntyneen läpäisevyyden vuoksi verisoluissa ja kudoselementeissä hypoksian, asidoosin, niiden eheyden heikkenemisen ja useiden paikallisesti muodostuneiden biologisesti aktiivisten aineiden (autakoidien) vaikutuksesta. Vapautuneet proteolyyttiset entsyymit alkavat puolestaan tuhota kalvojen proteiinikomplekseja ja myötävaikuttavat myös "shokkisolujen" siirtymiseen peruuttamattomaan vaurioon.

Proteolyyttisten entsyymien estäjien positiivinen vaikutus eri synnyn omaavien sokkien ja sydäninfarktien kulkuun on osoitettu useiden kirjoittajien toimesta erilaisissa kokeissa. Tämä on antanut pohjan proteolyysin estäjien käytännön käytölle sokkien ja sydäninfarktien hoidossa tyydyttävin tuloksin. Ratkaisematta ongelmaa kokonaisuudessaan, nämä aineet ovat luonnollisesti hyödyllisiä lisätekijöitä sokkihoidossa.

Glukokortikoidit ja muiden farmakologisten ryhmien lääkkeet

Glukokortikoideilla on monitahoinen vaikutus elimistöön, eikä niiden tehokkuutta septisessä ja anafylaktisessa sokissa ole tänä päivänä epäilystäkään. Mitä tulee glukokortikoidien (metyyliprednisoloni, deksametasoni jne.) makroannosten käyttöön sydäninfarktissa ja aivoiskemiassa, lääkäreiden ensimmäiset liian optimistiset arviot ovat korvautuneet varautuneella asenteella ja jopa lääkkeiden hyödyllisyyden kieltämisellä. Glukokortikoidien monitahoisesta vaikutuksesta elimistöön tässä osiossa on suositeltavaa erottaa niiden suojaava vaikutus biologisiin kalvoihin. Tämä vaikutus johtuu suurelta osin (tai yksiselitteisesti) glukokortikoidien kyvystä aktivoida solujen geneettisen laitteiston kautta spesifisten proteiinien - lipokortiinien - synteesi, mikä estää lysosomaalisten fosfolipaasien toimintaa. Muilla glukokortikoidien kalvoja stabiloivan vaikutuksen oletetuilla mekanismeilla ei ole vielä riittävän vakavaa perustetta.

Lysosomien fosfolipaasit (A ja B) hyökkäävät biologisten kalvojen (plasma- ja organellikalvojen) pääkomponentteihin - fosfolipideihin, aiheuttaen niiden tuhoutumisen, erilaisten kalvojen rakenteellisen ja toiminnallisen hajoamisen. Fosfolipaasi A:n esto hidastaa myös arakidonihapon vapautumista kalvoista ja sen osallistumista metaboliseen kaskadiin leukotrieenien, prostaglandiinien ja niiden sekundäärituotteiden (tromboksaanit, prostasykliini) muodostumisen myötä. Näin ollen näiden kemiallisten välittäjäaineiden toiminta allergisissa, tulehduksellisissa ja tromboottisissa prosesseissa samanaikaisesti heikkenee.

On kuitenkin korostettava, että energianpuutteen olosuhteissa lipokortiinien erittäin energiaintensiivinen synteesi voi olla vaikeaa ja fosfolipaasien välittämän eston mekanismi voi osoittautua epäluotettavaksi. Tämä on pakottanut tutkijat etsimään yksinkertaisia synteettisiä aineita, jotka kykenevät selektiivisesti estämään fosfolipaasien hydrolyyttisiä vaikutuksia. Ensimmäiset onnistumiset tässä suunnassa antavat meille mahdollisuuden arvioida optimistisesti tällaisen lähestymistavan näkymiä "shokkisolujen" suojaamiseksi kalvorakenteiden autolyyttisiltä vaurioilta.

Toinen kalvoja vaurioittava tekijä shokissa ja sydäninfarktissa ovat esteröimättömät rasvahapot (NEFA), joilla on pitkä (C12-C22) hiiliketju ja jotka vaikuttavat biologisiin kalvoihin puhdistavasti. Tähän patologiaan liittyvän stressin aikana on varsin suotuisat olosuhteet - katekoliamiinien ja ACTH:n vapautuminen. Nämä stressihormonit (katekoliamiinit - beeta-AR:n kautta) aktivoivat adenylaattisyklaasin adiposyyteissä, jolloin lipaasit muuttuvat aktiiviseen muotoon, rasvavarastot hajoavat ja NEFA:ta vapautuu vereen merkittäviä määriä. Jälkimmäisillä ei ole ainoastaan vahingollista vaikutusta kalvoihin, vaan ne myös estävät kilpailevasti solujen glukoosin käyttöä. Selkein NEFA:n vapautumista estävä vaikutus on stressiltä suojaavilla aineilla ja beeta-adrenolyyttisillä aineilla (anapriliini tai propranololi jne.). Beeta-adrenolyyttien käyttö rajoittuu sydäninfarktin alkuvaiheeseen, ellei niille ole vasta-aiheita. Tässä tapauksessa niiden vaikutus voi olla merkittävä, mutta stressiltä suojaavilla aineilla on yleisempi merkitys.

Toinen tapa vähentää NEFA:n ylimäärää on lisätä niiden hyödyntämistä soluissa mitokondrioiden yleisessä lopullisessa hapetusreitissä. Yksi NEFA:n hyödyntämistä rajoittavista vaiheista on niiden kuljetus mitokondrion sisäkalvon läpi. Prosessi suoritetaan transferaasin ja pienimolekyylisen sukkulakuljettajan, karnitiinin, avulla. Karnitiinin synteesi on melko yksinkertainen, ja sen käyttö kokeissa ja kliinisessä käytännössä sydänlihaksen iskemian ja sokin hoidossa mahdollistaa NEFA:n pitoisuuden alentamisen veressä niiden intensiivisemmän hyödyntämisen ansiosta kudoksissa ja auttaa pienentämään nekroottisen pesäkkeen kokoa sydämessä, mikä edistää sokin suotuisampaa kulkua.

Ryhmä lääkeaineita, joilla on antihypoksisia ominaisuuksia ja jotka lisäävät solujen energiapotentiaalia tavalla tai toisella, omaa myös kalvoja stabiloivan vaikutuksen. Koska ATP-energian jatkuva virtaus on välttämätöntä biologisten kalvojen puoliläpäisevyyden ja erilaisten kuljetus-ATPaasien (ionipumppujen) toiminnan ylläpitämiseksi, kalvojen toiminnallisen rakenteen, niiden pintavarauksen, kalvoreseptorien kyvyn reagoida välittäjiin ja hormoneihin sekä mitokondrioiden kyvyn suorittaa oksidatiivista fosforylaatiota ylläpitäminen liittyvät suoraan solun energiapotentiaaliin. Näin ollen tämän ryhmän lääkkeiden, samoin kuin eksogeenisten, korkeaenergisten yhdisteiden, spesifinen antihypoksinen vaikutus jo pohjimmiltaan edistää kalvojen stabiloitumista minkä tahansa tyyppiseen shokkiin liittyvässä hypoksiassa. Lisäksi joillakin antihypoksisilla lääkkeillä (gutimiini, amtitsoli, etamertsoli jne.) on myös antihypoksinen vaikutus, joka ylittää merkittävästi tokoferolin, eräänlaisen antioksidanttien standardin. Toisin kuin antihypoksiset aineet (antihypoksantit), joille antioksidanttiominaisuudet eivät ole välttämättömiä ja ovat hyödyllinen lisä niiden pääaktiivisuuteen, tyypillisillä antioksidanteilla (dibunoli, oksimetasiini, tokoferoli jne.) ei ole lainkaan antihypoksista vaikutusta.