Ei yhtäkään diagnoosia: Miten keski-iän sairaudet muuttavat syöpäriskiä - 129 000 ihmisen 20 vuoden seuranta

Keski-ikäisten ja vanhempien ihmisten onkologiset riskit muodostuvat paitsi genetiikasta ja elämäntavoista (tupakointi, ravitsemus, aktiivisuus), myös kroonisten sairauksien "taustasta". 55–70-vuotiaana useimmilla ihmisillä on jo liitännäissairauksia – sydän- ja verisuoni-, aineenvaihdunta-, hengityselin-, maksa- ja ruoansulatuskanavan sairauksia. Biologisesti nämä eivät ole neutraaleja tiloja: systeeminen tulehdus, hormonaaliset ja aineenvaihdunnalliset muutokset, oksidatiivinen stressi, muutokset immuunivasteessa ja kudosmikroympäristössä voivat sekä kiihdyttää karsinogeneesiä että – paradoksaalisesti – vähentää yksittäisten kasvainten riskiä käyttäytymistekijöiden tai diagnostisten ominaisuuksien kautta.

Lyhyt

Kirjoittajat analysoivat tietoja kuuluisasta amerikkalaisesta PLCO-seulontaprojektista (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial). Otokseen osallistui 128 999 henkilöä, jotka olivat iältään 55–74-vuotiaita ja joilla ei ollut aiemmin ollut syöpää. Seuranta-ajan mediaani oli 20 vuotta. Tutkimus julkaistiin JAMA Network Open -lehdessä.

• Keski-iän liitännäissairaudet liittyvät syöpäriskiin – mutta eri tavoin eri syöpätyypeillä.
• Yleisesti ottaen "kaikissa" kasvaimissa riski on suurempi keuhkosairauksissa ja sydän- ja verisuonitauteissa.
• Tarkasteltaessa tiettyjä sijainteja yhteydet vahvistuvat huomattavasti: maksasyövän riskin viisinkertaistumisesta hepatiitissa/kirroosissa useiden kasvainten riskin vähenemiseen aineenvaihduntahäiriöiden taustalla.
• Jopa onkologisen diagnoosin jälkeen kroonisten sairauksien esiintyminen liittyy korkeampaan syöpäkuolleisuuteen.

Mikä oli tiedossa tähän asti

• Aineenvaihduntahäiriöt (lihavuus, tyypin 2 diabetes, NAFLD) liittyvät useiden kiinteiden kasvainten – maksan, kohdun limakalvon, paksusuolen, munuaisten ja haiman – lisääntyneeseen riskiin. Mekanistisella tasolla hyperinsulinemia/IGF-1, adiposiiniproteiinit, krooninen tulehdus ja steatohepatiitti ovat osallisina.
• Krooniset maksasairaudet (hepatiitti B/C, mistä tahansa syystä johtuva kirroosi) ovat yksi merkittävimmistä tunnetuista maksasolusyövän riskitekijöistä.
• Hengitystiesairaudet (keuhkoahtaumatauti, krooninen keuhkoputkentulehdus, emfyseema) liittyvät keuhkosyöpään ja todennäköisesti myös joihinkin keuhkojen ulkopuolisiin kasvaimiin yleisten tulehdusreittien ja tupakoinnin kautta.
• Sydän- ja verisuonisairauksia pidetään useammin ennustetekijöinä jo todetussa syövässä (hoidon kardiotoksisuus, ”hauraus”, kilpaileva kuolleisuus), ja niiden osuutta primaarikasvaimen kehittymisriskiin on tutkittu epätasaisesti lokalisaation mukaan.
• On myös paradokseja. Esimerkiksi lihavilla ihmisillä havaitaan usein pienempi keuhkosyövän ja joidenkin "tupakoinnin" aiheuttamien kasvainten riski - vaikutus selittyy osittain tupakoinnin jäännösvaikutuksella, käänteisellä syy-yhteydellä (painon lasku ennen diagnoosia) ja diagnostisilla ominaisuuksilla. Samoin kliinisesti merkittävää eturauhassyöpää havaitaan harvemmin lihavuudessa (PSA-hemodiluutio, palpaatio/biopsian vaikeus).

Minkälainen tutkimus tämä oli?

Aluksi osallistujat täyttivät kyselylomakkeen kroonisista sairauksista. Heidät ryhmiteltiin viiteen lohkoon:

1. Sydän- ja verisuonitaudit: sepelvaltimotauti/sydänkohtaus, aivohalvaus, verenpainetauti.
2. Ruoansulatuskanavan sairaudet: tulehduksellinen suolistosairaus, divertikuloosi/divertikuliitti, sappikivet/sappirakon tulehdus.
3. Hengityselimet: krooninen keuhkoputkentulehdus tai keuhkolaajentuma.
4. Maksa: hepatiitti tai kirroosi.
5. Aineenvaihdunta: lihavuus (BMI ≥ 30) tai tyypin 2 diabetes.

Tutkijat seurasivat sitten ensimmäisiä syöpätapauksia (kaikkiaan ja 19 syöpätyypin osalta) ja syöpäkuolemia. Riskit laskettiin Cox-mallien avulla, joissa oli oikaisut iän, sukupuolen, rodun/etnisen alkuperän, tupakointihistorian ja muiden tekijöiden mukaan.

Tulosten tulkinta: HR (riskisuhde) on riskien suhdeluku.
HR 1,30 = riski on 30 % suurempi; HR 0,70 = riski on 30 % pienempi.

Keskeiset havainnot

"Mikä tahansa syöpä" (kokonaisanalyysi)

• Keuhkosairaudet: HR 1,07 (1,02–1,12) – kohtalainen kokonaissyöpäriskin nousu.
• Sydän- ja verisuonitaudit: HR 1,02 (1,00–1,05) – pieni mutta tilastollisesti merkitsevä osuus.

Kun tarkastelemme tiettyjä syöpätyyppejä

• Maksasairaudet → maksasyöpä: HR 5,57 (4,03–7,71). Koko tutkimuksen voimakkain signaali.
• Aineenvaihduntatilat (lihavuus/tyypin 2 diabetes):
  • Lisääntynyt riski: maksa 2,04; kohdun limakalvo 1,87; munuaiset 1,54; sappitiet 1,48; kilpirauhanen 1,31; peräsuoli 1,28; paksusuoli 1,22; haima 1,20; hematologiset 1,14.
  • Riskien pieneneminen: keuhkot 0,75; pään ja kaulan alueen 0,82; melanooman 0,88; eturauhasen 0,91.
• Sydän- ja verisuonitaudit:
  • ↑ riski: munuaiset 1,47; sappitiet 1,42; ylempi ruoansulatuskanava 1,28; eturauhanen 1,07.
  • ↓ riski: rintarauhanen 0,93.
• Ruoansulatuskanavan sairaudet:
  • ↑ riski: kilpirauhanen 1,50; rintarauhanen 1,46; munuainen 1,39; munasarja 1,25.
  • ↓ riski: eturauhanen 0,60.
• Hengitystie:
  • ↑ riski: keuhkot 1,80; haima 1,33.
  • ↓ riski: eturauhanen 0,70.

Kuolleisuus syöpädiagnoosin jälkeen

• "Minkä tahansa syövän" kohdalla syöpään kuolemisen riski oli suurempi:
  • keuhkosairaudet - HR 1,19 (1,11–1,28),
  • sydän- ja verisuonitaudit - 1,08 (1,04–1,13),
  • aineenvaihdunta - 1,09 (1,05–1,14).
• Paikannuksen mukaan esimerkiksi aineenvaihduntahäiriöt heikensivät eloonjäämistä endometriumsyövässä (1,45), ylemmän ruoansulatuskanavan syövässä (1,29), hematologisissa kasvaimissa (1,23) ja eturauhassyövässä (1,16); sydän- ja verisuonisairaudet heikensivät eloonjäämistä hematologisessa syövässä (1,18) ja keuhkosyövässä (1,10).

Miksi niin?

Selityksiä on useita kerroksia:

• Biologia: krooninen tulehdus, hormonaaliset ja aineenvaihdunnalliset muutokset, vaikutus kasvaimen mikroympäristöön. Esimerkiksi lihavuus ja tyypin 2 diabetes muuttavat insuliinin/IGF-1:n, sytokiinien ja adipokiinien tasoja – kaikki nämä voivat kiihdyttää karsinogeneesiä maksassa, kohdun limakalvolla, paksusuolessa jne.
• Lääkkeet ja käyttäytyminen: Aineenvaihduntahäiriöistä kärsivät ihmiset käyttävät todennäköisemmin statiineja/metformiinia ja harvemmin voimakasta auringonvaloa ja tietyntyyppistä toimintaa; tämä voi selittää melanooman ja joidenkin muiden kasvainten pienentyneen riskin.
• Diagnostisia näkökohtia: Jotkin kasvaimet on vaikeampi/myöhemmin havaita lihavilla potilailla; plcocitopeeniassa tätä osittain lieventää standardoitu seulonta, mutta ei kokonaan.

Mitä tämä tarkoittaa käytännössä?

Lääkäreille

• Ota huomioon komorbiditeetti yksilöllisissä seulonnoissa: aineenvaihduntahäiriöiden osalta kiinnitä erityistä huomiota maksaan, kohdun limakalvoon, suolistoon ja munuaisiin; hengityselinsairauksien osalta keuhkoihin ja haimaan jne.
• Jos syöpä on jo diagnosoitu, hoito on monimutkaisempaa ja tarvitaan tiivistä yhteistyötä kardiologien, pulmonologien ja endokrinologien kanssa; hoidon sietokyvyn parantamiseksi (verenpaineen ja verensokerin hallinta, kuntoutus) on työskenneltävä etukäteen.

Keski-ikäisille, joilla on kroonisia sairauksia

• Perusasiat vaikuttavat useisiin suuntiin samanaikaisesti: paino, sokeri, verenpaine, lipidit, liikkuminen, tupakoinnin lopettaminen – tämä liittyy sydämeen ja useiden syöpien ehkäisyyn.
• Älä jätä väliin seulontaa: kolonoskopia/FIT-testi, mammografia, maksan arviointi, jos se on aiheellista. Keskustele perhelääkärisi kanssa riskeistä.

Tärkeitä vastuuvapauslausekkeita

• Krooniset sairaudet kirjattiin alussa itseilmoitusten perusteella; joitakin sairauksia ei otettu huomioon.
• Tämä on havainnointitutkimus: oikeistakin muutoksista huolimatta voi olla sekoittavia tekijöitä (elämäntavat, tiettyjen syöpien hoito jne.).
• Osallistujat olivat vapaaehtoisia seulontatutkimukseen; joidenkin ryhmien edustus oli rajallista, joten yleistettävyys ei ole absoluuttinen.

Miksi tämä työ on tärkeää?

Pitkäaikainen (≈20 vuotta) seuranta, erittäin suuri kohortti, yhdenmukaiset seulontamenetelmät ja yksityiskohtainen analyysi sijainnin mukaan osoittavat, että "taustalla" oleva krooninen sairaus ei ole vain taustasairaus. Se muuttaa syöpäriskien ja -tulosten karttaa. Seuraava askel on sisällyttää komorbiditeetti riskilaskureihin ja kliinisiin hoitopolkuihin sekä investoida väestötasolla aineenvaihdunta-, sydän- ja verisuoni- sekä hengityselinsairauksien ehkäisyyn syövän vastaisena strategiana.