Haima ↔ hippokampus: päivä-yö-mielialan "heiluri" löydetty

Tutkijat ovat kuvanneet uuden haiman ja hippokampuksen välisen takaisinkytkentäsilmukan, joka säätelee masennukseen ja maniaan liittyviä vuorokausirytmin vaihteluita käyttäytymisessä. Kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavilla ihmisillä iPSC-haiman saarekkeissa havaittiin insuliinierityksen vika, joka liittyi RORβ-geenin lisääntyneeseen ilmentymiseen. Ja RORβ:n keinotekoinen lisääminen hiiren β-soluissa aiheutti "masennus"-reaktioita päivällä ja "manian kaltaisia" reaktioita yöllä insuliinin ja hippokampuksen hermosolujen aktiivisuuden muutosten kautta. Kirjoittajat ehdottavat "haima↔hippokampus"-mallia, jossa aineenvaihdunta ja vuorokausikello toimivat yhdessä vaikuttaakseen käyttäytymiseen. Tutkimus on julkaistu Nature Neuroscience -lehdessä.

Tausta

Kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä (BD) aineenvaihduntahäiriöt ovat hyvin yleisiä – insuliiniresistenssi, diabetes, ruokahalun ja painon vaihtelut. Samaan aikaan BD:lle on ominaista päivittäiset unen, energian ja mielialan vaihtelut. Yhteys on havaittavissa, mutta mekanismi, joka yhdistää aineenvaihdunnan ja aivot suoraan "kellon tahtiin", on jo pitkään puuttunut.

• Insuliini vaikuttaa aivoihin. Insuliinireseptoreita löytyy hippokampuksesta; hormoni voi muuttaa hermosolujen herkkyyttä ja synaptista plastisuutta. On kuitenkin edelleen epäselvää, voiko haiman itse insuliinin erityksen rytmi "pumpata" mielialaa vuorokausirytmin mukaisesti.
• Hippokampus ei ole pelkästään muistia varten. Muistin lisäksi se osallistuu tunteiden ja stressin säätelyyn. Sen verkostotoiminnan epätasapainoa on yhdistetty masennus- ja maanisiin tiloihin, mutta näiden muutosten perifeerisen "aineenvaihdunnan ajurin" lähde ei ole ilmeinen.
• Kello ja transkriptiotekijä RORβ. Vuorokausirytmiin liittyvät geenit koordinoivat rytmejä kudoksissa. RORβ on "kello"-transkriptiotekijä; sen rooli haiman β-soluissa ja mahdollinen vaikutus käyttäytymiseen insuliinin kautta ovat suurelta osin tuntemattomia.
• Pääaukko. Ei esitetty:
  1. että β-solujen (eikä vain aivojen) vika voi aiheuttaa päivä- ja yömuutoksia emotionaalisessa käyttäytymisessä;
  2. että haiman ja hippokampuksen välillä on takaisinkytkentäsilmukka (haima → insuliini → hippokampus → vaste → seuraava insuliinin eritys).

Teoksen idea

• Testata, onko osalla kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavista potilaista solutason todisteita insuliinin erityksen puutteesta (iPSC-saarekkeissa).
• Mallia hiirillä RORβ:n selektiivisestä lisääntymisestä β-soluissa sen selvittämiseksi, aiheuttaisiko tämä ennustettavia insuliinin vuorokausittaisia muutoksia, muuttaisiko hippokampuksen herkkyyttä ja johtaisiko se masennukseen/maaniseen käyttäytymiseen liittyviin fenotyyppeihin.
• Testata kaksisuuntaisen "haima ↔ hippokampus" -piirin ajatusta, joka voisi selittää kaksisuuntaisen mielialahäiriön päivittäiset mielialan vaihtelut.

Toisin sanoen kirjoittajat kurovat umpeen kuilua kliinisten havaintojen (metabolisten liitännäissairauksien ja vuorokausirytmin häiriöiden esiintyminen kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä) ja spesifisen mekanismin välillä, jonka avulla haiman insuliinirytmit pystyvät uudelleenjärjestelemään hippokampuksen toimintaa ja sen seurauksena käyttäytymistä.

Mitä he tarkalleen ottaen tekivät?

• Kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien potilaiden solumalleissa (iPSC-saarekkeet) havaittiin insuliinin puutos ja sen yhteys lisääntyneeseen RORβ:aan.
• Hiirillä RORβ:n paikallinen lisääntyminen β-soluissa päivän aikana vähensi insuliinin vapautumista → hippokampuksen hyperaktiivisuus ja masennuksen kaltainen käyttäytyminen; tällä muutoksella oli viivästynyt vaikutus yöllä - insuliinin määrä lisääntyi, hippokampuksen hermosolut "rauhoittuivat", maanisia reaktioita esiintyi.
• Tuloksena on kaksisuuntainen silmukka: haima virittää hippokampusta insuliinin kautta, ja hippokampuksen tila muuttaa sitä seuraavaa insuliinin eritystä, mikä asettaa päivä-yö-käyttäytymisen käänteiseksi.

Miksi tämä on tärkeää?

Psykiatrian ja aineenvaihdunnan välinen yhteys on havaittu jo pitkään: insuliiniresistenssi ja diabetes ovat yleisempiä kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä, ja vuorokausirytmin häiriöt ovat yksi taudin "kasvoista". Uusi tutkimus viittaa mekanistiseen yhteyteen – insuliinihormoni ja kello, joka synkronoi ääreishermostoa ja aivoja. Tämä auttaa selittämään, miksi jotkut potilaat kokevat mielialan "aaltoja" kellonajasta riippuen.

Miten tämä sopii tunnettuun biologiaan?

• Insuliini ja muisti. Insuliinireseptoreita on hippokampuksessa; insuliinisignalointi osallistuu plastisuuteen ja muistin koodaamiseen. Aineenvaihduntahäiriöt vaikuttavat hippokampuksen hermoverkkoihin ja kognitioon.
• Vuorokausirytmiin liittyvät tekijät ja mieliala. Useita "kello"-transkriptiotekijöitä on jo yhdistetty tunteiden vuorokausivaihteluihin; se, että piiriin liittyy myös perifeerinen hormoni, lisää kokonaiskuvaa.
• Rinnakkaiset löydökset: Samankaltaiset mallit ovat manipuloineet insuliinin eritystä (esim. Syt7:n kautta) ja havainneet samanlaisia päivän ja yön välisiä vaihteluita emotionaalisessa käyttäytymisessä – mikä tukee epäsuorasti mielialan "aineenvaihduntavipua".

Mitä se ei tarkoita

• Tämä on prekliinistä: solumallit ja hiiret. On liian aikaista puhua "kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidosta insuliinilla" tai "RORβ-estäjistä/agonisteista" ihmisillä. Vahvistus tarvitaan potilailla: onko kaksisuuntaisen mielialahäiriön alaryhmillä vakaita insuliinirytmihäiriöitä, jotka korreloivat hippokampuksen aktiivisuuteen ja päivittäisiin mielialan vaihteluihin?

Mahdolliset käytännön seuraukset (jos hypoteesi kestää tarkastelun)

• Hoidon ajoitus. Ota huomioon vuorokaudenaika lääkkeitä ja käyttäytymisinterventioita määrättäessä; säädä unen, valon ja ravinnon määrää osana hoitoa.
• Aineenvaihdunnan seulonta kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä: insuliiniresistenssi ja häiriintyneet syömis-/unirytmit ovat potentiaalisia kohteita tunnetilojen vakauttamiselle.

Johtopäätös

Nature Neuroscience -lehdessä julkaistu artikkeli tarjoaa rohkean idean: haimasta peräisin oleva insuliini ja hippokampuksen hermosolut muodostavat takaisinkytkentäsilmukan, joka muuttaa mielialaa tunneittain. Jos tämä piiri vahvistetaan ihmisillä, se voisi selittää joitakin kaksisuuntaisen mielialahäiriön aineenvaihdunnallisia liitännäissairauksia ja ehdottaa uusia sovellusalueita hoidon ajoituksesta aineenvaihdunta↔aivoakselin kohteisiin.