Miten keho oppii ohittamaan ankarat syöpälääkkeet

On olemassa lääkkeitä (esimerkiksi alovudiini), jotka kiinnittyvät DNA:han sen kopioinnin aikana ja lopettavat sen: ketju katkeaa, solu ei voi jakautua normaalisti – tämä on hyödyllistä viruksia ja syöpää vastaan. Mutta jotkut solut onnistuvat selviytymään. Nucleic Acids Research -lehdessä julkaistu uusi artikkeli selittää miten: FEN1-entsyymi auttaa "siivoamaan rauniot", ja proteiini 53BP1 sitä vastoin joskus estää kaiken teipillä ja häiritsee korjausta. Niiden välinen tasapaino ratkaisee, hajoaako solu vai luikerteleeko se ulos.

Tausta

Millaisia lääkkeitä ja miksi niitä tarvitaan? On olemassa lääkkeitä, jotka rakennetaan DNA:han kopioinnin aikana ja jotka asettavat "pysäyttimen" - ketju katkeaa, eikä solu voi jakautua. Tämä on hyödyllistä viruksia ja joitakin kasvaimia vastaan. Esimerkkinä tästä on alovudiini.

Missä on ongelma? Kaksi ongelmaa kerralla:

1. jotkut normaalit solut kärsivät - sivuvaikutuksista;
2. Jotkut syöpäsolut oppivat selviytymään tällaisista lääkkeistä – niiden teho laskee. Miksi näin tapahtuu, ei ole täysin selvää.

Yleisesti ottaen, miten DNA kopioituu. Kuvittele tien asentaminen: yksi virta kulkee yhtenäisenä kaistaleena (etusäie), toinen lyhyinä paloina (jättämässä oleva säie). Nämä palat – "Okazaki-fragmentit" – on leikattava ja liimattava huolellisesti yhteen. Tämän tekee FEN1-entsyymi – eräänlainen "reunanleikkuri" – ilman sitä saumat ovat vinot ja katkeavat.

Kuka hälyttää? Proteiini 53BP1 on DNA:n "hätäpalvelu": heti kun jossain tapahtuu vaurio, se juoksee sinne, asettaa varoitus"nauhoja" ja käynnistää korjaussignaalit. Kohtuullisesti tämä on hyvä, mutta jos "nauhoja" on liikaa, työ pysähtyy - tietä ei voida saada valmiiksi.

Mikä oli epäselvää ennen tätä tutkimusta

• Miksi jäljessä oleva ketju (paloittain koostuvana) on niin haavoittuvainen altistuessaan "keskeyttäville" lääkkeille?
• Voiko FEN1 auttaa solua "puhdistumaan" ja liikkumaan eteenpäin, vaikka tällainen lääke olisi mukana ketjussa?
• Eikö liiallinen 53BP1 häiritse tätä prosessia ja muuta normaalia ympäristön valvontaa liikenneruuhkaksi?

Miksi kirjoittajat tarttuivat työhön?

Testaa yksinkertaista ideaa: FEN1 ↔ 53BP1 -suhteen tasapaino ratkaisee, selviääkö solu DNA:han kohdistuvasta iskusta. Jos FEN1 onnistuu leikkaamaan ja liimaamaan fragmentteja, eikä 53BP1 tyydy "tiesteeseen", solu jatkaa kopiointia ja selviää; jos ei, vauriot kasvavat ja solu kuolee.

Miksi tämä on seuraavaksi tärkeää?

Ymmärrettyään kuka ja miten pelastaa solun "fragmentatiivisilta" lääkkeiltä, on mahdollista:

• valitse yhdistelmiä (tehosta vaikutusta, jos kasvain on liian "älykkäästi korjattu");
• biomarkkereiden etsintä (vasteen ja sivuvaikutusten ennustaminen FEN1-tason/53BP1-käyttäytymisen perusteella);
• tehdä hoidosta tarkempaa ja turvallisempaa.

Yksinkertainen metafora

Ajattele DNA:n kopiointia uuden tien viitoittamisena.

• Alovudin on kuin tiili asfalttikaistaleella: jyrä ajaa sen yli eikä pääse pidemmälle, pinta rikkoutuu.
• FEN1 on siivoustiimi: he leikkaavat pois ylimääräiset "läpät" ja valmistelevat reunat, jotta tietyöläiset voivat vihdoin päällystää asfaltin tasaisesti.
• 53BP1 - Hätäpalvelu suojateipin kanssa: näkee ongelman ja teippaa sen kiinni, jotta "kukaan ei koske siihen". Joskus tästä on hyötyä, mutta jos teippiä on liikaa, korjaus pysähtyy kokonaan.

Mitä tiedemiehet ovat osoittaneet

• Kun FEN1 kytkettiin pois päältä, soluista tuli yliherkkiä alovudiinille: DNA:han tuli paljon vaurioita, kopiointi hidastui ja selviytyminen laski. Ilman "siivousmiehistöä" roskia ei voida poistaa.
• Jos samoista soluista poistetaan myös 53BP1, tilanne normalisoituu osittain: ”teippi” poistetaan, korjaajat voivat taas työskennellä ja solu sietää lääkettä paremmin.
• Suurin ongelma esiintyy alueilla, joilla DNA kopioituu paloina (ns. Okazaki-fragmentit). Siellä nopea leikkaaminen ja "liimaaminen" on erityisen tärkeää – FEN1:n työ. Ja jos 53BP1:tä on liikaa, se häiritsee tätä prosessia.

Biologiasta arkielämään siirrettynä: FEN1 auttaa "siivoamaan" ja jatkamaan kankaan korjaamista, vaikka kohtaisikin "tiilin" (alovudiinin). Kohtuullisissa rajoissa 53BP1 - suojaa kehää, mutta liiallisina annoksina siitä tulee liikenneruuhka.

Miksi lääkäreiden ja farmakologien pitäisi tietää tämä?

• Lääkeyhdistelmät. Jos kasvain on oppinut sietämään "fragmenttisia" lääkkeitä, se voi tehdä niin FEN1:n kustannuksella. Tällöin kaksoisisku on järkevä: fragmentoida DNA:ta + häiritä puhdistusta (kohde FEN1). Tämä on vielä tutkimusaihe, mutta mekanismi on jo selkeä.
• Kuka hyötyy ja kuka ei. FEN1-tasoja ja 53BP1:n käyttäytymistä voidaan pitää biomarkkereina: ne ennustavat paremmin vastetta ja sivuvaikutuksia.
• Turvallisuus: FEN1 ↔ 53BP1 -reitin ymmärtäminen voisi teoriassa vähentää terveille soluille aiheutuvaa toksisuutta muuttamalla annoksia ja anto-ohjelmia.

On tärkeää olla yliarvioimatta

Nämä olivat solumalleja, eivät kliinisiä tutkimuksia. Ymmärrämme mekanismin, mutta emme vielä tiedä, miten potilaisiin voidaan puuttua parhaiten ja turvallisesti. Tutkimuksia tarvitaan ihmiskudoksella ja muilla saman luokan lääkkeillä.

Johtopäätös

DNA:ta hajottavat lääkkeet ovat tehokas työkalu. Mutta lopputulos riippuu onnettomuuden jälkeisestä siivouksesta. Jos FEN1-"puhdistusaine" selviää ja "hätäteippi" 53BP1 ei estä korjausta, solu selviää iskusta. Jos ei, se hajoaa. Ymmärrettyään tämän kahden proteiinin välisen vuoropuhelun tiedemiehet saavat uusia ideoita siitä, miten syöpää ehkäisevää vaikutusta voidaan tehostaa ja samalla vähentää haittoja.