RSPO2: Uusi "moottori" metastaattiselle eturauhassyövälle

Uusi tutkimus on osoittanut, että RSPO2-geenin muutoksia esiintyy merkittävällä osalla metastaattisesta eturauhassyövästä kärsivistä potilaista, ja ne liittyvät taudin aggressiivisempaan kulkuun. RSPO2 tehostaa epiteelis-mesenkymaalista siirtymää (EMT), liittyy "androgeeniriippumattomiin" alatyyppeihin ja voi saada kasvaimen vastustamaan hormonihoitoa. Tutkimus julkaistiin Oncotarget -lehdessä.

Tausta

• Miksi Wnt-signalointi taas? Wnt/β-kateniini-signalointireitti on yksi keskeisistä kasvaimen plastisuuden, migraation ja lääkeresistenssin ajureista. R-spondiiniproteiinit (RSPO1–4) tehostavat Wnt-signaalia LGR4/5/6-reseptorien kautta tukahduttamalla E3-ligaasien RNF43/ZNRF3 toimintaa ja siten "säilyttämällä" Wnt-reseptorit kalvolla; RSPO:lla on kuvattu sekä LGR-riippuvaisia että vaihtoehtoisia signaalinvahvistusmekanismeja. Tämä tekee RSPO:sta lupaavia onkogeenisia säätelijöitä.
• Eturauhasessa "ydin-Wnt"-mutaatiot ovat harvinaisia, mikä viittaa siihen, että ohitusreitit ovat toiminnassa. Suoria CTNNB1 (β-kateniini) -mutaatioita eturauhassyövässä on historiallisesti löydetty vain ~5 %:ssa kasvaimista; APC-muutokset eivät myöskään ole dominoivia. Tästä syystä kiinnostus Wnt-"lisäosiin" – kuten RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 – jotka voivat aktivoida reitin ilman klassisia mutaatioita.
• Kliininen konteksti: androgeeniriippuvuuden välttäminen. Nykyinen hoito perustuu androgeenireseptorin (AR) salpaukseen, mutta jotkut hoitopaineen alaisena olevat kasvaimet muuttuvat AR-riippumattomiksi fenotyypeiksi (mukaan lukien kaksoisnegatiivinen eturauhassyöpä, DNPC). DNPC:lle on ominaista siirtyminen kohti Wnt/β-kateniinia, HGF/MET:iä ja FGF/MAPK:ta – tähän liittyy metastaaseja ja resistenssiä.
• Miksi RSPO2 on tutkimuskohteena: Uudet analyysit laajoista metastaattisen eturauhassyövän kohorteista ovat verranneet RSPO-perheitä toisiinsa. Kävi ilmi, että RSPO2-muutokset ovat yleisempiä kuin muut RSPO-mutaatiot ja jotkut Wnt-imusolmukkeet, ja niihin liittyy aggressiivisempi taudinkulku – mikä tekee RSPO2:sta yhden ehdokkaan taudin etenemisen ajuriksi. Nämä löydökset on esitetty alkuperäisessä Oncotarget- julkaisussa ja kerrottu News-Medical-lehdessä.
• Alan terapeuttiset vaikutukset ja rajoitukset. Ajatus Wnt/RSPO:n kohdentamisesta näyttää houkuttelevalta (esim. PORCN-estäjät, kuten WNT974/LGK974 tai Frizzled-vasta-aineet), mutta kliinisiä tutkimuksia ovat usein rajoittaneet toksisuus (mukaan lukien luutapahtumat) ja kapeat terapeuttiset ikkunat – tämä pakottaa meidät etsimään lisää "täsmä"solumolibdeenejä, kuten RSPO2:ta.
• Lääkesuunnittelun perusta. Viimeaikaiset LGR4–RSPO2–ZNRF3-kompleksien rakennetutkimukset osoittavat, kuinka nämä kompleksit järjestävät konformaatioita uudelleen ja vapauttavat Wnt-signaloinnin, mikä tarjoaa molekyylitason vihjeitä RSPO-moduulia vastaan suunniteltavien vasta-aineiden/estäjien suunnitteluun.

Mitä he tekivät?

Tutkijat analysoivat laajoja primaarisen ja metastaattisen eturauhassyövän genomisia kohorttiryhmiä (mukaan lukien SU2C-2019) ja vertasivat neljää R-spondiiniperheen jäsentä (RSPO1/2/3/4) Wnt/β-kateniini-reitin keskeisiin komponentteihin (APC, CTNNB1). Sitten he testasivat RSPO2:n vaikutusta laboratoriomalleissa: signalointireittien ilmentymistä, proliferaatiota, EMT-markkerigeenejä sekä RSPO2-proteiinin rakenteellisia eroja muihin R-spondiineihin verrattuna.

Keskeiset tulokset

• RSPO2 on useimmin muuttunut suvun jäsen. Metastaattisessa eturauhassyövässä RSPO2-amplifikaatiota havaittiin noin 22 %:lla SU2C-potilaista, mikä on korkeampi kuin CTNNB1-muutosten esiintymistiheys ja verrattavissa/korkeampi kuin APC:llä. Kaiken kaikkiaan 16 tietoaineistossa RSPO2 on useimmin muuttunut suvun jäsen.
• Huonompi eloonjääminen ja "malignit" piirteet. RSPO2-amplifikaation kantajilla oli epäsuotuisammat parametrit (tauditon/etenemisvapaa eloonjääminen), korkeampi TMB ja aneuploidia; RSPO2-amplifikaatiot olivat yleisempiä etäpesäkkeissä kuin primaarikasvaimissa.
• ”Migraatiotilan” laukaiseminen. Solumalleissa RSPO2:n yliekspressio tehosti EMT-reittiä ja transkriptiotekijöitä ZEB1/ZEB2/TWIST1; tätä vaikutusta ei havaittu CTNNB1:n yliekspression yhteydessä samoissa olosuhteissa.
• Siirtyminen AR-riippuvuudesta. Transkriptoomisten tietojen mukaan RSPO2 korreloi negatiivisesti androgeenireseptorin (AR) aktiivisuuden ja AR-alatyyppien markkereiden kanssa ja päinvastoin korreloi positiivisesti "kaksoisnegatiivisen" alatyypin (DNPC) signaloinnin ja tekijöiden kanssa, joka ei ole riippuvainen AR:sta ja liittyy usein hoitoresistenssiin.

Miksi tämä on tärkeää?

Metastaattisen eturauhassyövän hoito on rakennettu androgeenireseptorien salpauksen ympärille vuosikymmeniä. Mutta joillekin kasvaimille kehittyy AR:stä riippumaton käyttäytyminen (mukaan lukien DNPC), jossa vaihtoehtoiset reitit (FGF/MAPK, Wnt jne.) ottavat johtavan roolin – nämä ovat tapauksia, jotka reagoivat huonommin tavanomaisiin antiandrogeeneihin. Uusi tutkimus lisää RSPO2:n tämän muutoksen mahdollisten ajureiden luetteloon ja selittää, miksi tauti muuttuu joillakin potilailla migratiivisemmaksi ja resistentimmäksi hoidolle.

Hieman kontekstia: mikä on RSPO

R-spondiiniproteiinit (RSPO1–4) ovat Wnt-reitin erittyviä säätelijöitä: LGR4/5/6-reseptorien ja ZNRF3/RNF43-ligaasien kautta ne parantavat Wnt-reseptorien saatavuutta solukalvolla ja siten tehostavat β-kateniini-signalointia. RSPO2/RSPO3-proteiineja pidetään aktiivisimpina, ja ne voivat toimia jopa klassisen LGR-riippuvaisen mekanismin ulkopuolella. Onkologiassa RSPO:n uudelleenjärjestymisiä ja liikailmentymistä on kuvattu useissa kasvaintyypeissä.

Mitä tämä voi antaa potilaille?

• Uusi kohde. RSPO2 on erittyvä proteiini; kirjoittajat toteavat nimenomaisesti, että estävät vasta-aineet tai vastaavat lääkkeet ovat mahdollisesti hyödyllisiä RSPO2-riippuvaisten kasvainten tukahduttamisessa ja voivat täydentää/korvata Wnt-kohdentamismenetelmiä, jotka ovat edelleen rajallisia.
• Stratifiointibiomarkkeri. RSPO2:n amplifikaatio/ylikuormitus voi auttaa tunnistamaan potilaat, joilla on AR:sta riippumattoman kurssin riski ja joilla vaihtoehtoisia yhdistelmiä ja tarkempaa seurantaa tulisi harkita aiemmin. Tämä edellyttää kliinistä validointia.

Rajoitukset

Tämä on enimmäkseen assosiaatioanalyysiä suurissa kohorteissa sekä in vitro -kokeita. Työtä on vielä testattava kliinisesti: missä määrin RSPO2:n suppressio todellisuudessa parantaa eloonjäämistä ja miten tätä imusolmuketta voidaan turvallisesti kohdistaa ihmisillä.

Lähteet: Oncotargetin pääartikkeli (julkaistu 25. heinäkuuta 2025) ja uutisartikkeli (11. elokuuta 2025); katsaus RSPO:n rooliin onkologiassa; materiaalia AR-riippumattoman/DNPC-eturauhassyövän alatyypistä. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758