Suurin TTN-mutaatioita omaavien perheiden tutkimus selittää, kenelle kehittyy kardiomyopatia ja milloin

Victor Chang Heart Instituten johtama kansainvälinen tiimi analysoi tietoja 3 158 ihmiseltä 1 043 perheestä, joilla oli mutaatioita TTN:ssä, yleisimmässä dilatoivan kardiomyopatian (DCM) geneettisessä tekijässä. TTN:n katkaistujen varianttien kantajilla oli 21 kertaa suurempi DCM:n riski kuin heidän sukulaisillaan, joilla ei ollut mutaatiota. Mutta ei pelkästään genomilla ole väliä: ylipaino, runsas alkoholinkäyttö sekä verenpainetauti ja tyypin 2 diabetes siirsivät taudin puhkeamisen aikaisempaan ikään; eteisvärinän historia noin kaksinkertaisti DCM:n kohtaamisen todennäköisyyden. Työ julkaistiin European Heart Journal -lehdessä.

Tutkimuksen tausta

• Mistä puhumme? Dilatoiva kardiomyopatia (DCM) tarkoittaa sydämen vasemman kammion venymistä ja heikkenemistä, mikä aiheuttaa pumppaustoiminnan heikkenemistä. Tämä on yksi yleisimmistä sydämen vajaatoiminnan ja defibrillaattorien asennuksen syistä.
• TTN-geeni ja sen katkaistut variantit. TTN koodaa titiiniä, jättimäistä sarkomeerin jousiproteiinia. TTN:n katkaistut variantit (TTNtv) – joissa proteiini katkeaa ennenaikaisesti – ovat yleisin perinnöllisen diabeettisen kardiomyopatian (DCM) geneettinen syy. Mutta on olemassa yksi vivahde: TTNtv:tä esiintyy myös joillakin terveillä ihmisillä, ja niiden "haitallisuus" riippuu geenin alueesta, jossa katkeaminen tapahtui (sydämessä aktiivisesti käytettävät eksonit ovat tärkeitä), sekä taustatekijöistä.
• Miksi jotkut kantajat ovat "suojattuja" ja toiset eivät. TTNtv:llä on epätäydellinen penetranssi: riski on olemassa, mutta puhkeamisikä ja vaikeusaste vaihtelevat suuresti. Pitkäaikaiset epäilyt: paino ja aineenvaihduntaprofiili, alkoholi, valtimoverenpainetauti, diabetes mellitus, sydänlihastulehduksen/virusinfektioiden jaksot, raskas kemoterapia, raskaus/synnytyksen jälkeinen aika sekä rytmihäiriöt (esimerkiksi eteisvärinä) tapahtumien "seuralaisena" ja mahdollisena kiihdyttäjänä.
• Mikä on ollut tähän mennessä epäselvää. Tapausselostuksia ja pieniä perhesarjoja on paljon, mutta laajat ja systemaattiset tiedot siitä, kuinka paljon kukin muokattavissa oleva tekijä siirtää riskiä ja kuinka monta vuotta se edistää ilmenemistä, ovat puuttuneet. Tämän vuoksi on vaikeaa:
  • puhua perheille ymmärrettävällä "henkilökohtaisen riskin" kielellä;
  • ymmärtää, kenen ja milloin seurantaa (kaikukardiografia/magneettikuvaus, rytmiseuranta) tulisi lisätä;
  • suunnittele varhaisia toimenpiteitä (tiukasta verenpaineen ja painon hallinnasta ennaltaehkäisevien strategioiden keskusteluun).
• Miksi tarvitsemme suuren sukurekisterin? Vain suurissa saman mutaation omaavien sukulaisten kohorteissa voimme:
  • erottaa itse mutaation vaikutus elämäntavan ja liitännäissairauksien vaikutuksesta;
  • ota huomioon sukupuoli ja ikä;
  • tarkentaa ”riskikarttaa” ja tehdä siitä sovellettava todelliseen seulonta- ja ehkäisykäytäntöön.
• Tällaisen työn käytännön merkitys. Jos tiedämme, että TTNtv-kantajien riski kasvaa erityisesti esimerkiksi ylipainon, korkean alkoholin ja verenpainetaudin yhdistelmällä, voimme laatia henkilökohtaisen suunnitelman etukäteen: varhainen seuranta, riskitekijöiden aggressiivinen hoito, varovaisuus kardiotoksisten kuormitusten kanssa ja tietoinen lähestymistapa rytmihäiriöihin. Tämä ei kumoa genetiikkaa, mutta antaa vipuvaikutusta debyytin keston ja vakavuuden suhteen.

Mitä he tarkalleen ottaen tekivät?

• Rekrytoimme tähän mennessä suurimman perhekohortin, jolla on vahvistettuja TTN-mutaatioita: 3 158 osallistujaa 1 043 perheestä Australiasta, Pohjois-Amerikasta, Euroopasta, Isosta-Britanniasta ja Etelä-Koreasta. Kaikki arvioitiin kliinisesti ja testattiin geneettisesti. Sitten yhdistimme mutaatiotyypin ja diagnoosiajan lääketieteellisiin ja käyttäytymiseen liittyviin riskitekijöihin (kohonnut verenpaine, sepelvaltimotauti, liikalihavuus, diabetes, kilpirauhasen sairaus, alkoholi, fyysinen aktiivisuus jne.).
• Keskeiset luvut: DCM-riski TTNtv x21 -kantajilla verrattuna geneettisesti läheisiin perheenjäseniin, joilla ei ole mutaatiota; miehillä diagnoosi tehtiin aikaisemmin kuin naisilla.
• Tärkeä "huomautus marginaalissa": aiempiin "geneettisiin" töihin kirjoittajat lisäsivät analyysin muokattavissa olevista tekijöistä. Ylipaino ja runsas alkoholinkäyttö sekä verenpainetauti ja diabetes nopeuttivat taudin puhkeamista; eteisvärinä liittyi kaksinkertaiseen riskin kasvuun.

Miksi tämä on tärkeää?

• DCM on yleinen – noin yksi 250 ihmisestä – ja johtaa usein sydämen vajaatoimintaan ja äkilliseen sydänpysähdykseen. Ymmärtämällä, ketkä perheessä ovat "riskiryhmissä", voidaan ohjata varhaista seurantaa ja ehkäisyä.
• TTN voidaan testata "verikokeella". Saatavilla on testejä TTN:n lyhentyneiden varianttien varalta, mikä selventää kantajan riskiä ja sitä, mitkä tavat ja sairaudet ovat erityisen vaarallisia tämän mutaation yhteydessä.
• Kirjoittajat korostavat, että perinnöllisyys ei ole kuolemantuomio. Käyttäytymisen muutokset (painonpudotus, alkoholin käyttö), liitännäissairauksien hoito ja sydänhoidon varhainen aloittaminen voivat mahdollisesti viivästyttää diabeettista sydänlihasmyrkytystä vuosia ja vuosikymmeniä – tätä tulisi testata tulevissa ehkäisytutkimuksissa.

Mitä tämä tarkoittaa käytännössä (jos perheessä on jo löydetty TTN-mutaatio)

• Perheet ja lääkärit: TTNtv-palveluntarjoajat hyötyvät säännöllisestä sydämen kaikukuvauksesta/magneettikuvauksesta, rytmin seurannasta, tiukasta riskitekijöiden (verenpaine, paino, sokeri) seurannasta ja kohtuullisista alkoholinkäytön hyödyistä. Kyse ei ole "steriilistä elämästä", vaan sydämen kokonaiskuormituksen vähentämisestä.
• Lääkäreille: tulokset tukevat yksilöllistä kantajaseulontaa (ottaen huomioon sukupuolen ja komorbiditeettia) ja varhaisen interventioiden suunnittelua oireettomille potilaille: milloin ja kenelle hoito määrätään ennen oireiden ilmenemistä, on avoin kysymys, jota voidaan nyt testata.

Tärkeitä vastuuvapauslausekkeita

• Tutkimus on havainnoiva: se osoittaa yhteyksiä, ei syy-seuraussuhteita. Elämäntapojen ja liitännäissairauksien seuranta on järkevää, mutta artikkeli ei tarjoa "diaktiivisen sydänvian ikuista parannuskeinoa".
• Tämä koskee erityisesti TTN:ään liittyviä perinnöllisiä tapauksia; löydökset eivät ole täysin sovellettavissa muihin geeneihin ja "satunnaisiin" kardiomyopatioihin.
• Vaikka lehdistötiedotteet ja uutiset tarjoavat yksityiskohtia, koko artikkeli on tällä hetkellä saatavilla verkossa osoitteessa DOI 10.1093/eurheartj/ehaf380 (julkaisua edeltävä sivu on jo julkaistu). Pidä silmällä lopullista versiota saadaksesi kaikki metodologiset yksityiskohdat.

Johtopäätös

TTN-geeni lisää huomattavasti DCM:n riskiä, mutta taudin ilmenemisaika riippuu merkittävästi sydämen tilasta – painosta, verenpaineesta, sokerista, alkoholista ja samanaikaisista diagnooseista. Ja tämä on hyvä uutinen: voimme vaikuttaa osaan riskistä jo tänään, ja tiede valmistelee maaperää varhaiselle ennaltaehkäisevälle hoidolle taudinkantajilla.

Lähde ja tiedot: Victor Changin sydäntutkimuslaitoksen lehdistömateriaalit ja uutiset julkaisusta European Heart Journal -lehdessä ( DOI: 10.1093/eurheartj/ehaf380 ).