"Veri-ikä" vs. suolistosyöpä: Epigeneettinen kello ennustaa riskiä postmenopausaalisilla naisilla

Tutkijat osoittivat, että epigeneettinen ikä – valkosolujen DNA-metylaatiosta laskettu ikä – liittyy tulevaan paksusuolen syövän (CRC) riskiin. Postmenopausaalisilla naisilla "vanhempi" veri ja epigeneettisen kellon mukaan kiihtynyt ikääntyminen ennustivat suurempaa todennäköisyyttä sairastua paksusuolen syöpään vuosien havainnoinnin jälkeen. Samaan aikaan terveellinen ruokavalio tasoitti lisääntynyttä riskiä, ja molempien munasarjojen varhaisen poiston (premenopausaalinen ooforektomia) siedettävyys kiihtyneen epigeneettisen ikääntymisen taustalla toi päinvastoin mukanaan huomattavan riskin kasvun. Kirjoittajat uskovat, että esidiagnostiset (ennen syövän havaitsemista) biologisen ikääntymisen merkit voivat auttaa valitsemaan naisia tarkemmin seulontaan.

Tutkimuksen tausta

Paksusuolensyöpä on tyypillisesti ikään liittyvä kasvain: noin 90 % uusista tapauksista ilmenee 50 vuoden iän jälkeen. Mutta "passivuodet" ovat huono selitys sille, miksi ikätoverit kehittävät taudin niin eri tavalla: todellinen, biologinen ikä heijastaa ympäristön ja tapojen (lihavuus, aktiivisuus, ravitsemus) kertyneitä vaikutuksia, jotka uudelleenohjelmoivat epigenomia – ensisijaisesti DNA:n metylaatiomallia. Tästä syystä kiinnostus epigeneettistä kelloa (DNAm-ikä) kohtaan on suuri: se on yhdenmukainen kronologisen iän kanssa monissa kudoksissa ja kuvaa elämäntavan vaikutusta molekyylitoimintoihin ajan kuluessa.

Samaan aikaan DNAm-signaalit kasvainkudoksessa käyttäytyvät paradoksaalisesti: kloonin "nuorentumisen" (kanta-/progenitorisolujen määrän laajenemisen) vuoksi kasvaimen itsensä kello näyttää usein "nuorinta" ikää, mikä tekee niistä heikkoja riskin ennustajia. On loogisempaa etsiä ennustetekijää ennen diagnoosia ja verestä: leukosyytit ovat helposti saatavilla oleva kudos, jossa epigeneettinen kello voi tallentaa karsinogeneesin systeemisiä mekanismeja veren immuuni- ja aineenvaihduntapiirien sekä elämäntapojen kumulatiivisten vaikutusten kautta.

Vähentääksemme epigenomisen ikääntymisen ja otoksen heterogeenisyyden rotuun liittyvien erojen aiheuttamaa kohinaa keskityimme WHI:n prospektiivisen kohortin ja EPIC-Italyn validointiotoksen valkoisiin postmenopausaalisiin naisiin ja mittasimme diagnoosia edeltävää DNAm-ikää kolmella vakiintuneella kellolla (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). Tämän tutkimuksen avulla voimme arvioida, ennustaako kiihtynyt epigeneettinen ikääntyminen tulevaa kolorektaalisten syöpäriskiä ja vaihteleeko tämä yhteys muokattavien tekijöiden, kuten ruokavalion laadun, aktiivisuuden, antropometrian ja lisääntymistoimenpiteiden, kuten premenopausaalisen molemminpuolisen ooforektomian, mukaan.

Motivaatio on käytännöllinen: jos ”veren ikä” todella kuvaa alttiutta kolorektaaliselle syöpään (CRC) ja terveellinen ruokavalio lieventää sen yhteyttä, tällainen markkeri voidaan sisällyttää yksilöllisiin seulontasuunnitelmiin – kenelle tulisi soittaa kolonoskopiaan aikaisemmin ja seurata useammin. Samalla veren ja kudosnäytteiden (TCGA, GEO) vertaaminen selventää, miksi kasvainkudoksen ennustaminen osoittautuu ”nuoremmaksi” ja ennustaa riskiä huonommaksi, kun taas diagnoosia edeltävä veri on informatiivisempaa ennaltaehkäisyn kannalta.

Miten se toteutettiin?

Työ perustuu WHI:n tietoihin. WHI on laaja prospektiivinen postmenopausaalisten naisten kohortti Yhdysvalloissa. Tietokantaan sisältyi 955 valkoista osallistujaa, joilla ei ollut lähtötilanteessa syöpää. Keskimäärin 17 vuoden seurannan aikana 29:llä heistä kehittyi primaarinen kolorektaalinen syöpä (CRC). Epigeneettinen ikä arvioitiin käyttämällä kolmea tunnettua "kelloa" - Horvath, Hannum, Levine (PhenoAge) - perifeerisen veren leukosyyttien DNA:sta, jotka otettiin kauan ennen diagnoosia. Tulokset vahvistettiin riippumattomassa EPIC-Italy-kohortissa (79 CRC-tapausta ja 340 verrokkia) ja verrattiin TCGA:n ja GEO:n kudostietoihin, joissa metylaatiota analysoitiin kasvaimessa ja viereisessä normaalissa kudoksessa. Mallit ottivat huomioon tutut riskitekijät (painoindeksi, ympärysmitta, ravitsemus, alkoholi, tupakointi, aktiivisuus) ja leukosyyttien koostumuksen "kellon" määrittämiseksi.

Tärkeintä on numeroissa

Kirjoittajat testasivat suoraan: jos epigeneettinen ikä on vanhempi kuin passi-ikä (kiihtyvyys), mitä tapahtuu kolorektaaliselle syöpäriskille seuraavina vuosina?

• Jokaista epigeneettisen iän ”+1 vuotta” kohden tulevan kolorektaalisen syöpäriski kasvoi noin +10 %. ”Vuosikymmeninä” analysoituna vaikutus oli vieläkin dramaattisempi: +10 vuotta DNAm-ikää vastasi noin nelinkertaista riskin kasvua.
• Kun kiihtyvä/hidastunut ikääntyminen ilmaistiin luokittain (ACC - nopeutettu vs. DCC - hidastunut), nopeutunutta ikääntymistä kokevilla naisilla oli lyhyempi aika syöpään ja riski noin 5–10 kertaa suurempi kuin hidastunutta ikääntymistä kokevilla naisilla.
• Muokattavat tekijät eivät ole vain "taustatekijöitä": terveellisesti ruokavaliota noudattavilla naisilla ei ollut lisääntynyttä riskiä "nopeutuneessa ikääntymisessä" verrattuna "hitaaseen ikääntymiseen". Varhainen molemminpuolinen ooforektomia yhdistettynä nopeutuneeseen ikääntymiseen liittyi merkittävästi suurempaan kolorektaaliseen resektioon (CRC).

Miksi tämä on tärkeää?

CRC on ikään liittyvä kasvain, mutta passin ikä on huono selitys sille, miksi kahdella ikätoverilla on erilaiset riskit. Epigeneettinen "kello" tallentaa ympäristön ja tapojen biologisia jälkiä – ylipainosta aktiivisuuteen – ja voi siksi toimia seulontaa edeltävänä biomarkkerina, varsinkin jos se yhdistetään elämäntapakyselyyn. On myös tärkeää, että kasvaimen itsensä kudoskello paradoksaalisesti antaa "nuoremman" iän syöpäsolujen "nuorentumisen" (kantasolu-/progenitoripoolin laajenemisen) vuoksi, joten diagnoosia edeltävä veri näyttää sopivammalta ennusteen kannalta.

Yksityiskohdat, joihin kannattaa tutustua tarkemmin

”Kellon” ja tapojen välisten riskitekijöiden yhteyttä käsittelevässä osiossa kirjoittajat löysivät odotetut trendit: mitä korkeampi painoindeksi ja vyötärön ja lantion suhde, sitä ”vanhempi” kello oli, ja fyysinen aktiivisuus liittyi pienempään kiihtyvyyteen (noin miinus ”yksi vuosi” AgeAccelDiffin mukaan). Jotkut käyttäytymissignaalit olivat epäselviä ja riippuivat siitä, tarkasteltiinko koko otosta vai vain naisia, joille myöhemmin kehittyi kolorektaalinen syöpä (esim. alkoholin ja tupakoinnin vuoksi). Tämä korostaa sitä, että ”kello” on monien tekijöiden kumulatiivinen jälki, ei yksittäisen tavan raja.

Mitä tämä voisi tarkoittaa käytännössä

Idea on yksinkertainen: arvioida "veren ikä" vuosia ennen mahdollista sairautta ja tehostaa ehkäisyä juuri siellä, missä ikääntymisen kiihtyvyys on voimakkainta.

• Kenelle tämä on erityisen tärkeää: yli 50-vuotiaat naiset, joilla on kolorektaalisten syöpäsairauksien riskitekijöitä (lihavuus, alhainen aktiivisuus, korkea munanjohtavuussyvyys), sekä naiset, joille on tehty premenopausaalinen molemminpuolinen ooforektomia.
• Kuinka toimia viisaasti: lisää seulontaa ja elämäntapamuutoksia kiihtyneen epigeneettisen ikääntymisen ryhmässä keskittyen laadukkaaseen ruokavalioon – tutkimuksessa juuri tämä neutraloi lisäriskin.
• Missä ovat menetelmän rajat: nykyään se on tieteellinen työkalu, ei rutiinianalyysi; tavanomaisten ennustavien tekijöiden (sukuanamneesi, polyypit, ulosteen piilevän veren testi, kolonoskopia) lisäksi tarvitaan standardeja, kynnysarvoja ja kliinisen hyödyn arviointia.

Vahvuudet ja rajoitukset

Tämä on prospektiivinen tutkimusasetelma, jossa käytetään diagnoosia edeltävää verta ja validointia riippumattomassa kohortissa; kirjoittajat vertasivat lisäksi verta kudostietoihin. Pääotoksen tapausten määrä on kuitenkin pieni (n=29), ja koko pääkohortti koostui vaihdevuosien ohittaneista valkoisista naisista, mikä rajoittaa siirrettävyyttä. Elämäntapayhdistelmien perusteella tehtävät alaryhmien päätelmät voivat olla epävakaita pienten lukumäärien vuoksi; validointijoukoissa oli vähän kovariaatteja, ja metylaatioalustat erosivat toisistaan (450K vs. EPIC) – vaikka kirjoittajat tarkistivatkin, ettei tämä rikkonut "kello"-estimaattia. Lopuksi, epigeneettinen kello ei ole vielä syy-seuraussuhde, vaan riskin markkeri.

Mitä seuraavaksi?

Tiimi ehdottaa ”kolonisen” epigeneettisen kellon luomista, joka ottaa huomioon mikrobiomin ja ruokavalion, ja testaa, vähentävätkö elämäntapamuutokset epigeneettistä kiihtymistä ja kolorektaalisten syöpäsairauksien todellista riskiä. Jos algoritmit ja kynnysarvot voidaan standardoida, ”veri-ikä” voitaisiin sisällyttää yksilöllisiin seulontatutkimuksiin: kenelle tulisi tehdä kolonoskopia aikaisemmin, ketä tulisi seurata useammin ja ketkä tarvitsevat perustutkimuksia.

Lyhyt muistutus artikkelista

• Mitä ovat AgeAccelDiff ja IEAA?
  AgeAccelDiff ilmaisee, "kuinka paljon kello on edellä passin ikää"; IEAA ilmaisee "luontaisen" ikääntymisen kiihtyvyyden ("kellon" loppuosa verisolujen koostumuksen huomioon ottamisen jälkeen). Molempia indikaattoreita käytettiin jatkuvina ja binäärisinä mittareina.
• Mitä "kelloa" laskettiin?
  Klassinen Horvathin, Hannumin ja Levinen (PhenoAge) mittaus - ne ovat hyvässä yhteensopivuudessa passi-iän kanssa eri kudoksissa ja herkkiä geneettisten ja käyttäytymiseen liittyvien vaikutusten summalle.
• Kuinka paljon riski on kasvanut?
  ~+10 % jokaista "lisä" epigeneettistä vuotta kohden, ~×4 jokaista "+10 vuotta" kohden; ACC (kiihtyvyys) vs. DCC (hidastuminen) - noin ×5–10. Nämä ovat arvioita tutkittujen otosten sisällä; käytännön syistä ne on vahvistettava suuremmissa tutkimuksissa.

Lähde: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. Epigeneettinen ikä ja nopeutuneen ikääntymisen fenotyypit: kasvaimen biomarkkeri paksusuolen syövän ennustamiseksi. Aging (Albany NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276