Alzheimerin taudin dementia - Mistä on kyse?

Alzheimerin taudin makroskooppisiin muutoksiin kuuluu diffuusi aivoatrofia, johon liittyy poimujen tilavuuden pieneneminen ja uurteiden leveneminen. Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden patohistologisessa tutkimuksessa havaitaan seniilejä plakkeja, neurofibrillaarisia kiemuroita ja hermosolujen määrän vähenemistä. Samanlaisia muutoksia on mahdollista normaalissa aivojen ikääntymisessä, mutta Alzheimerin taudille on ominaista niiden kvantitatiivinen ilmentyminen ja lokalisaatio, joilla on diagnostista merkitystä.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kolinergiset järjestelmät

Alzheimerin taudissa aivojen kolinergisten järjestelmien toiminta häiriintyy. Asetyylikoliinitransferaasin (asetyylikoliinin synteesistä vastaava entsyymi) kuolemanjälkeisen aktiivisuuden ja kuolemaa edeltävien erityisten asteikkojen avulla määritetyn dementian vaikeusasteen välillä on havaittu negatiivinen korrelaatio. Alzheimerin taudissa on havaittu kolinergisten hermosolujen selektiivistä kuolemaa. Antikolinergisten lääkkeiden on havaittu vaikuttavan negatiivisesti muistitestien suorituskykyyn sekä laboratorioeläimillä että ihmisillä. Samanaikaisesti kolinergistä aktiivisuutta parantavien lääkkeiden anto johti parantuneisiin testituloksiin laboratorioeläimillä ja ihmisillä, joilla oli aivojen rakenteellisia muutoksia tai jotka olivat altistuneet antikolinergisille lääkkeille. Heikentyneen kolinergisen järjestelmän aktiivisuuden roolia Alzheimerin taudin patogeneesissä vahvistavat myös kolinesteraasin estäjien, entsyymin, joka varmistaa asetyylikoliinin metabolisen hajoamisen, kliinisten tutkimusten positiiviset tulokset.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Adrenergiset järjestelmät

Alzheimerin taudin neurokemialliset muutokset ovat monimutkaisia. Kolinergisen aktiivisuuden muutoksia voivat voimistaa muiden välittäjäainejärjestelmien toimintahäiriöt. Klonidiini, joka on presynaptisten alfa2-adrenergisten reseptorien agonisti, voi häiritä otsalohkon toimintaa. Alfa2-adrenergisten reseptorien antagonistit (esim. idatsoksaani) lisäävät noradrenaliinin vapautumista estämällä presynaptisia reseptoreita. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että koliiniesteraasin estäjät parantavat oppimiskykyä, ja presynaptisten alfa2-adrenergisten reseptorien salpaus voi voimistaa tätä vaikutusta. Siten laboratorioeläimillä, joille annettiin asetyylikoliesteraasin estäjien kynnysarvon alapuolella oleva annos yhdessä alfa2-adrenergisten reseptorien antagonistien kanssa, havaittiin oppimiskyvyn lisääntymistä. Tämän lääkeyhdistelmän kliiniset tutkimukset ovat parhaillaan käynnissä.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Hermosolujen kuoleman mekanismit

Eksitatoriset aminohapot

Eksitatorisilla aminohapoilla (EAA) voi olla tärkeä rooli Alzheimerin taudin patogeneesissä. On todettu, että apoptoosi (ohjelmoitu solukuolema) voi johtua aivojen glutamaattisten järjestelmien lisääntyneestä aktiivisuudesta. Korkeita glutamaatti- ja aspartaattipitoisuuksia havaitaan hippokampuksessa, kortikokortikaalisissa ja kortiko-striatuaalisissa projektioissa. Glutamaattireseptorien aktivoituminen johtaa pitkäaikaiseen potentiaatioon, joka voi olla muistijälkien muodostumisen taustalla. Näiden reseptorien ylistimulaatio voi aiheuttaa neurotoksisen vaikutuksen. Kolme ionotrooppista EAA-reseptorityyppiä on tunnistettu: NMDA, AMPA ja ikainaatti. NMDA-reseptoreita, joilla on tärkeä rooli muistissa ja oppimisprosesseissa, voidaan stimuloida glutamaatilla ja aspartaatilla, kun taas NMDA itsessään on glutamiinihapon kemiallinen analogi. Glutamaattistimulaation vaikutusta NMDA-reseptoriin moduloivat allosteerisesti reseptorikohdat, jotka ovat vuorovaikutuksessa polyamiinin ja glysiinin kanssa. Magnesiumionit estävät NMDA-reseptoriin liittyvän kalsiumkanavan jänniteriippuvaisella tavalla. NMDA-reseptorin antagonisteilla, jotka vaikuttavat vasta reseptorin aktivaation jälkeen, on myös sitoutumiskohta ionikanavassa. Sekä NMDA- että AMPA-reseptorin antagonistien neuroprotektiivisia ominaisuuksia on osoitettu laboratorioeläimillä.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Oksidatiivinen stressi

Hapettuminen ja vapaiden radikaalien muodostuminen voivat olla ainakin osittain vastuussa hermosoluvaurioista Alzheimerin taudissa ja muissa hermostoa rappeuttavissa sairauksissa. On ehdotettu, että B-amyloidin toksinen vaikutus Alzheimerin taudissa välittyy vapaiden radikaalien kautta. Vapaiden radikaalien sieppareilla ja muilla hermosolujen oksidatiivisia vaurioita estävillä lääkkeillä (esim. immunosuppressanteilla, jotka estävät hermostoa rappeuttavaan prosessiin osallistuvien tekijöiden transkriptiota) voi olla merkitystä Alzheimerin taudin hoidossa tulevaisuudessa.

Kalsium

Kalsium on kemiallinen viestinvälittäjä, jolla on tärkeä rooli hermosolujen toiminnassa. Lisäksi kalsiumin homeostaasin häiriintyminen voi aiheuttaa hermosoluvaurioita. Sekä laboratorioeläimillä että ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa nimodipiinin (mutta ei muiden kalsiumkanavasalpaajien) on osoitettu parantavan muistia ja oppimista.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Tulehdus

Tulehdusmekanismien osallistuminen Alzheimerin taudin patogeneesiin on osoitettu epidemiologisilla tiedoilla, tulehdustekijöiden havaitsemisella neurodegeneraatioalueilla sekä in vitro ja laboratorioeläimillä saaduilla tiedoilla. Näin ollen on osoitettu, että Alzheimerin tauti on harvinaisempi potilailla, jotka ovat käyttäneet tulehduskipulääkkeitä (NSAID) pitkään, sekä nivelreuman hoitoon saaneilla. Baltimoressa (USA) tehdyssä prospektiivisessa tutkimuksessa havaittiin, että yli 2 vuotta tulehduskipulääkkeitä käyttäneillä henkilöillä oli pienempi Alzheimerin taudin kehittymisen riski verrattuna ikäryhmittäin sovitettuun verrokkiryhmään, ja mitä pidempään he käyttivät tulehduskipulääkkeitä, sitä pienempi oli taudin riski. Lisäksi Alzheimerin taudin riskiryhmään kuuluvilla ristiriitaisilla kaksospareilla tulehduskipulääkkeiden käyttö vähensi taudin kehittymisen riskiä ja viivästytti sen ilmenemishetkeä.

Alzheimerin taudin neurodegeneraatioalueiden tulehdusprosessin markkereista havaitaan interleukiinit IL-1 ja IL-6, aktivoituneet mikrogliasolut, Clq (komplementtiketjun varhainen komponentti) ja akuutin vaiheen reagenssit. Kudosviljelmillä ja laboratorioeläimillä tehdyt tutkimukset vahvistavat käsityksen, että tulehdustekijät voivat osallistua Alzheimerin taudin patogeneesiin. Esimerkiksi transgeenisessä hiirimallissa osoitettiin, että IL-6:n lisääntynyt tuotanto liittyy neurodegeneraation kehittymiseen, ja β-amyloidin toksisuutta lisää Clq, joka vuorovaikuttaa sen kanssa ja edistää sen aggregaatiota. Erilaisissa soluviljelmissä IL-2 lisää amyloidin esiasteproteiinin tuotantoa ja tehostaa β-amyloidi 1-42:n toksista vaikutusta.

Amyloidiproteiinin aineenvaihdunta

Selkoen esittämän amyloidikaskadihypoteesin mukaan amyloidin muodostuminen on Alzheimerin taudin patogeneesin alkuvaihe. Amyloidia sisältäviä neuriittisia plakkeja esiintyy Alzheimerin taudissa aivojen niillä alueilla, jotka osallistuvat muistiprosesseihin, ja näiden plakkien tiheys on verrannollinen kognitiivisen heikentymisen vakavuuteen. Lisäksi Alzheimerin taudin taustalla olevat geneettiset mutaatiot liittyvät amyloidin lisääntyneeseen tuotantoon ja kertymiseen. Downin syndroomaa sairastavilla potilailla, joilla kehittyy Alzheimerin tauti 50 vuoden ikään mennessä, on amyloidikertymiä aivoissa jo varhain – kauan ennen muiden Alzheimerin taudille tyypillisten patomorfologisten muutosten kehittymistä. In vitro beeta-amyloidi vaurioittaa hermosoluja, aktivoi mikrogliaa ja tulehdusprosesseja, ja β-amyloidin muodostumisen estäminen estää toksisen vaikutuksen. Transgeenisillä hiirillä, joille on annettu mutantti ihmisen geeni amyloidin esiasteproteiinille, kehittyy monia Alzheimerin taudin patologisia piirteitä. Farmakologisesta näkökulmasta amyloidikaskadin alkuvaihe on potentiaalinen kohde Alzheimerin taudin terapeuttiselle interventiolle.

Tau-proteiinin aineenvaihdunta

Neurofibrillaariset kiemurat ovat toinen Alzheimerin taudin tyypillinen histopatologinen markkeri, mutta niitä esiintyy myös useissa muissa neurodegeneratiivisissa sairauksissa. Kiemurat koostuvat parillisista filamenteista, jotka muodostuvat tau-proteiinin patologisen aggregaation seurauksena. Niitä esiintyy pääasiassa aksoneissa. Tau-proteiinin patologinen fosforylaatio voi häiritä mikrotubulusjärjestelmän vakautta ja osallistua kiemuraiden muodostumiseen. Fosforyloitua tau-proteiinia havaitaan hippokampuksessa, parietaalisessa ja otsalohkon aivokuoressa eli Alzheimerin taudin vaikutusalueilla. Tau-proteiinin aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkkeet voivat suojata hermosoluja kiemuraiden muodostumiseen liittyvältä tuhoutumiselta.

Genetiikka ja molekyylibiologia

Joissakin Alzheimerin taudin tapauksissa esiintyy mutaatioita preseniliini-1:tä, preseniliini-2:ta ja amyloidin esiasteproteiinia koodaavissa geeneissä. Muihin genotyyppeihin, kuten APOE-e4:ään, liittyy lisääntynyt Alzheimerin taudin kehittymisen riski. Apolipoproteiini E (APOE) -geenillä on kolme alleelia, jotka sijaitsevat kromosomissa 19: APOE-e2, APOE-e3 ja APOE-e4. APOE-e4-alleelia esiintyy useammin hoitokoteihin sijoitetuilla iäkkäillä ihmisillä. Joissakin tutkimuksissa APOE-e4-alleelin esiintyminen myöhäisessä vaiheessa alkavaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla liittyi lisääntyneeseen taudin kehittymisriskiin, nuorempaan kuolinikään ja taudin vakavampaan kulkuun, mutta muut tutkijat eivät ole vahvistaneet näitä tietoja.