Dementia Alzheimerissa: Mitä tapahtuu?

Alzheimerin taudin makroskooppiset muutokset ovat diffuusi aivojen atrofiaa, jolloin konvoluutiot vähenevät ja haarat kasvaa. Patohistologisessa tutkimuksessa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla diagnosoidaan seniiliplakkeja, neurofibrillaarinen glomeruli ja neuronin määrän väheneminen. Samanlaiset muutokset ovat mahdollisia ja aivojen normaalia vanhenemista, mutta Alzheimerin taudille heille on ominaista niiden kvantitatiivinen ekspressio ja lokalisointi, jotka ovat diagnostisesti merkittäviä.

[1], [2], [3], [4]

Kolinergiset järjestelmät

Alzheimerin tauti aivoissa häiritsee kolinergisten systeemien toimintaa. Oli negatiivinen korrelaatio spesifinen aktiivisuus ruumiinavaus feraasin (entsyymi, joka vastaa asetyylikoliinin synteesiä) ja vakavuus dementian määritettynä käyttäen erityistä asteikot juuri ennen kuolemaa. Alzheimerin tauti merkitsi kolinergisten neuronien valikoivaa kuolemaa. Sekä laboratorioeläimillä että ihmisillä on paljastunut antikolinergisten aineiden negatiivinen vaikutus muistin arvioimiseen. Samalla varojen vahvistaa kolinergisen toiminnan tuloksena parantunut suorituskyky testien laboratorioeläimillä ja ihmisillä, joilla on rakenteellisia muutoksia aivojen tai alttiina antikolinergit. Roolin heikentyminen aktiivisuuden kolinergisten järjestelmien synnyssä Alzheimerin taudin ja vahvistavat positiiviset tulokset kliinisissä tutkimuksissa kolinesteraasiestäjien - entsyymi tarjoaa metabolinen asetyylikoliinin pilkkoutumista.

[5], [6], [7], [8],

Adrenergiset järjestelmät

Neurokemialliset muutokset Alzheimerin taudissa ovat monimutkaisia. Kolinergisen vaikutuksen muutoksia voi voimistaa muiden neurotransmitterijärjestelmien toimintahäiriöitä. Klonidiini, joka on presynaptisten alfa-2-adrenergisten reseptorien agonisti, kykenee häiritsemään eturaajakuoren toimintaa. Alfa-2-adrenergiset antagonistit (esim. Idatsoksaani) lisäävät noradrenaliinin vapautumista estämällä presynaptiset reseptorit. Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että koliiniesteraasin estäjät lisäävät oppimiskykyä ja presynaptisten alfa-2-adrenergisten reseptorien estäminen voi voimistaa tätä vaikutusta. Täten havaittiin laboratorioeläinten oppimiskyvyn kasvua, jota annettiin asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittoreiden sub-kynnysannoksena yhdessä alfa2-adrenoreseptorin antagonistien kanssa. Kliiniset tutkimukset tästä lääkkeiden yhdistelmästä ovat parhaillaan käynnissä.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Neuronaalisen kuoleman mekanismit

Jännittävät aminohapot

Excitatory aminohapoilla (VAL) voi olla tärkeä rooli Alzheimerin taudin patogeneesissä. On todettu, että apoptoosi (ohjelmoitu solukuolema) voi johtua glutamatergisten aivojen järjestelmien lisääntyneestä aktiivisuudesta. Korkeat glutamaatti- ja aspartaattipitoisuudet havaitaan hippokampuksessa, kortiko-kortikaalisessa ja kortiko-striataalisessa ulokkeessa. Glutamaattireseptorien aktivaatio johtaa pitkäaikaiseen potentiaatioon, joka voi olla muistien jäljessä. Näiden reseptorien ylikystyminen voi aiheuttaa neurotoksisia vaikutuksia. Kolme erilaista ionotrooppista BAA-reseptoria on tunnistettu: NMDA, AMPA ja asetaatti. Glutamaattia ja aspartaattia voidaan stimuloida NMDA-reseptoreilla, joilla on tärkeä rooli muistiin ja oppimisprosesseihin, kun taas NMDA on glutamiinihapon kemiallinen analogi. NMDA-reseptorin glutamaatti-stimulaation vaikutus on allosterinen moduloitu reseptorikohteilla, jotka ovat vuorovaikutuksessa polyamiinin ja glysiinin kanssa. NMDA-reseptoriin liittyvä kalsiumkanava estetään magnesiumionien potentiaalista riippuvalla tavalla. NMDA-reseptoriantagonistit, jotka toimivat vasta reseptorien aktivaation jälkeen, ovat myös sitoutumiskohdat ionikanavassa. Laboratorioeläimillä on sekä NMDA- että AMPA-reseptoreiden antagonistien neuroprotektiivisia ominaisuuksia.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Oksidatiivinen stressi

Hapettuminen vapaiden radikaalien muodostumisen kanssa voi olla ainakin osittain vastuussa neuronien vaurioitumisesta Alzheimerin taudissa ja muissa neurodegeneratiivisissa sairauksissa. On ehdotettu, että B-amyloidin myrkyllinen vaikutus Alzheimerin tautiin vaikuttaa vapaiden radikaalien välityksellä. "Puhdistusaineet" vapaiden radikaalien ja muiden lääkkeiden, jotka estävät oksidatiivisen hermosoluvaurio (esim., Immunosuppressantit, jotka inhiboivat transkriptiota tekijöitä neurodegeneratiivinen prosessi) tulevaisuudessa voi olla rooli Alzheimerin taudin.

Kalsium

Kalsium on kemiallinen välittäjä, jolla on keskeinen rooli neuronien toiminnassa. Lisäksi neuronin vaurioituminen voi johtua kalsiumin homeostaasin rikkomisesta. Tutkimuksissa sekä laboratorioeläimissä että ihmisillä on osoitettu, että nimodipiini (mutta ei muut kalsiumkanavan salpaajat) kykenee parantamaan muistia ja oppimista.

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

Tulehdus

Osallistumista tulehdusmekanismeja Alzheimerin taudin synnyssä epidemiologiset tiedot osoittavat havaitseminen inflammatoristen tekijöiden alueilla neurodegeneraation, samoin kuin saadut tulokset in vitro ja koe-eläimillä. On osoitettu, että Alzheimerin tauti on harvinaisempi saavien potilaiden pitkäaikaiseen steroideihin tulehduskipulääkkeiden (NSAID), sekä hoitavan noin nivelreuma. Tulevaisuuden tutkimuksessa Baltimore (USA) löysi pienempi riski sairastua Alzheimerin tautiin ihmisillä, jotka ottavat NSAID yli 2 vuotta, verrattuna samanikäisiin kontrolliryhmässä, ja mitä kauemmin he ottivat NSAID, sen pienempi riski taudin. Lisäksi yllättävät parit kaksosista, joilla oli Alzheimerin taudin riski, NSAID-lääkkeiden käyttö vähensi taudin kehittymisen riskiä ja viivästytti sen kehittymistä.

Koska tulehduksen alueilla neurodegeneraation Alzheimerin taudin paljasti interleukiinit IL-I: n ja IL-6, aktivoitu mikroglia, Clq (varhainen komponentteja komplementtikaskadin), sekä akuutin vaiheen. Tutkimukset kudosviljelmistä in vitro ja laboratorioeläimistä vahvistavat käsitteen, jonka mukaan inflammatoriset tekijät voivat osallistua astman patogeneesiin. Esimerkiksi siirtogeeninen hiirimalli, on osoitettu, että lisääntynyt IL-6 liittyy kehittämiseen neurodegeneraation, ja P-amyloidin toksisuutta on parantaa Clq, joka on vuorovaikutuksessa sen kanssa ja edistää sen aggregaatiota. Erilaisissa soluviljelmissä IL-2 lisää amyloidiprekursoriproteiinin tuotantoa ja parantaa P-amyloidin 1-42 toksista vaikutusta.

Amyloidiproteiinin metabolia

Selkoen esittämän amyloidikaskadin hypoteesin mukaan amyloidin muodostuminen on aloitusvaihe Alzheimerin taudin patogeneesissä. Neuriittiplakit sisältävät amyloidin läsnä Alzheimerin taudin niillä alueilla aivojen liittyvän muistiin prosesseissa, tiheys plakkien on verrannollinen vakavuuden kognitiivista heikentymistä. Lisäksi Alzheimerin taudin taustalla olevat geneettiset mutaatiot liittyvät tuotannon ja amyloidikerrostuman lisääntymiseen. Lisäksi potilailla, joilla on Downin syndrooma, joka saa iän 50, Alzheimerin taudin varhaisessa iässä tavataan aivoissa amyloidisaostumien - kauan ennen kehittäminen muiden patologisten muutokset tunnusomaisia Alzheimerin tauti. In vitro beeta-amyloidi vaurioi neuroneja, aktivoi mikrogliaa ja tulehdusprosesseja ja estää P-amyloidien muodostumisen estävän toksisia vaikutuksia. Siirtogeenisissä hiirissä, jotka oli transplantoitu mutantti ihmisen geenin amyloidiprekursoriproteiinin kehittää monia patologisia tunnusmerkkejä Alzheimerin taudin. Farmakologisesta näkökulmasta amyloidikaskadin alkuvaihe on potentiaalinen kohde terapeuttiselle interventioon Alzheimerin taudissa.

Tau-proteiinin metabolia

Neurofibrillaarinen glomeruli ovat toinen tyypillinen Alzheimerin taudin patogistologinen merkki, mutta ne esiintyvät myös useissa muissa neurodegeneratiivisissa sairauksissa. Glomeruli muodostuu pareista, jotka muodostuvat tau-proteiinin patologisen aggregaation seurauksena. Useimmiten ne löytyvät aksoneista. Tau-proteiinin patologinen fosforylaatio voi häiritä mikrotubulusjärjestelmän vakautta ja osallistua glomerulien muodostumiseen. Fosforyloitu tau-proteiini havaitaan hippokampuksessa, parietaalisessa ja eturaajakudoksessa, ts. Alueilla, joilla on Alzheimerin tauti. Keinot, jotka vaikuttavat tau-proteiinin metaboliaan, voivat suojata neuroneja glomerulien muodostumiseen liittyvästä tuhoutumisesta.

Genetiikka ja molekyylibiologia

Kehittäminen joissakin tapauksissa Alzheimerin tautiin liittyy mutaatioita geeneissä, jotka koodaavat preseniliini 1, preseniliini 2, ja amyloidiprekursoriproteiinin. Muut genotyypit, esimerkiksi APOE-e4, liittyvät lisääntyvään Alzheimerin taudin riskiin. On olemassa kolme alleelin apolipoproteiini E geenin (APOE), jotka on paikallistettu 19 th kromosomiin: APOE-e2 ja APOE-es ja APOE-e4. Allele APOE-e4: n lisääntynyt taajuus havaitaan vanhusten hoitolaitoksissa. Joissakin tutkimuksissa läsnäolo APOE-e4 alleelin Alzheimerin tautiin myöhään alkanut liittyi suurentunut riski sairastua tautiin, aiemmin ikä kuollessa sekä vaikeampi taudin kulun, mutta muut tutkijat, nämä löydökset eivät ole vahvistettu.