Fulminantti (pahanlaatuinen) hepatiitti

Fulminantti hepatiitti on akuutin hepatiitin erityinen kliininen muoto, joka ilmenee etiologisen tekijän aiheuttaman submassiivisen tai massiivisen maksanekroosin seurauksena ja jolle on ominaista eteerisen maksan vajaatoiminnan kliinisten ja biokemiallisten oireiden kompleksi.

Pahanlaatuista hepatiittia kuvataan eri nimillä: akuutti maksanekroosi, toksinen maksadystrofia, massiivinen tai submassiivinen maksanekroosi, hepatodystrofia, akuutti maksan keltareuma jne. Kaikkia olemassa olevia nimiä ei voida pitää täysin onnistuneina, koska ne joko heijastavat morfologisia muutoksia (maksanekroosi) tai eivät kata lainkaan maksan muutosten patogeneettistä olemusta (toksinen maksadystrofia). Ulkomaisessa kirjallisuudessa termiä "fulminantti hepatiitti" käytetään kuvaamaan tällaisia muotoja, eli fulminanttia hepatiittia. Periaatteessa tällainen terminologia ei aiheuta vastalauseita, mutta termi "fulminantti" tai "salama" kuulostaa liian kohtalokkaalta, varsinkin kun otetaan huomioon, että viime vuosina tauti usein päättyy toipumiseen.

Lääkärit eivät myöskään ole tyytyväisiä termeihin kuten ”hepatodystrofia”, ”maksan vajaatoiminta”, ”portaalin enkefalopatia”, ”hepaattinen enkefalopatia”, ”hepatargia”, ”hepatonekroosi” jne.

Useimpien lääkäreiden mukaan esimerkiksi virushepatiittia, johon liittyy massiivinen tai submassiivinen maksanekroosi ja etenevä maksan vajaatoiminta, kutsutaan oikeammin pahanlaatuiseksi, ottaen huomioon kliinisten oireiden vakavuuden ja korkean kuolleisuuden. Pahanlaatuista muotoa ei voida yhdistää taudin vaikeaan muotoon. Nämä ovat kaksi laadullisesti erilaista tilaa - sekä kliinisissä oireissa (pahanlaatuisessa muodossa havaitaan oireita, joita ei ole muissa hepatiittimuodoissa) että morfologisissa (massiivinen, joskus täydellinen maksanekroosi havaitaan vain pahanlaatuisessa muodossa). Toisaalta pahanlaatuista muotoa ei voida yhdistää käsitteeseen "maksan vajaatoiminta" tai "maksakooma". Termiä "pahanlaatuinen muoto" käytetään kuvaamaan virushepatiitin erillistä kliinistä muotoa, kun taas "maksan vajaatoiminnan" käsite heijastaa maksan toiminnan häiriintymistä. On tapana erottaa toisistaan I, II ja III asteen maksan vajaatoiminta sekä kompensoitu, alikompensoitu ja dekompensoitu pahanlaatuisen hepatiitin muodot. Tapauksissa, joissa maksan vajaatoimintaan liittyy keskushermoston vaurioita, on tapana puhua maksakoomasta. Näin ollen maksakooma on erittäin vakava maksan vajaatoiminnan ilmentymä, sen viimeinen vaihe.

Pahanlaatuista muotoa ei voida tulkita virushepatiitin komplikaationa. SP Botkin esitti kannan, jonka mukaan akuutti keltarakkulaoireyhtymä sopii hyvin "katarraali keltaisuuden" käsitteeseen vakavimpana muotona, etiologialtaan ja olemukseltaan samana kuin se. Nykyaikaisten käsitysten mukaan jokaisessa, jopa lievimmässä, virushepatiitin tapauksessa maksasolut kuolevat, eli kyseessä on "miniatyyrimaksatrofia". Tämän huomioon ottaen pahanlaatuista muotoa tulisi pitää virushepatiitin vakavimpana muotona.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Pahanlaatuisen hepatiitin syyt

Maksassa fulminantin prosessin kehittymistä aiheuttavista tekijöistä erotetaan ensisijaisesti maksatrooppiset virukset - hepatiitti A:n, B:n, C:n, D:n ja E:n aiheuttajat, kun taas niiden osuus pahanlaatuisen hepatiitin esiintymisessä on 60–70%.

Herpesvirukset tyypit 1, 2, 4, 5 ja 6 voidaan tunnistaa fulminantin hepatiitin aiheuttajiksi.

Fulminantti maksatulehdus voi ilmetä myrkyllisenä maksavauriona, joka johtuu alkoholin, sienten, teollisuusmyrkkyjen ja lääkkeiden (masennuslääkkeet, tuberkuloosilääkkeet, parasetamoli jne.) aiheuttamasta myrkytyksestä. Jotkut aineenvaihduntasairaudet, kuten Wilson-Konovalovin tauti ja steatohepatiitti, aiheuttavat joissakin tapauksissa fulminantin maksatulehduksen. On huomattava, että eri kirjoittajien mukaan 20–40 %:ssa tapauksista fulminantin maksatulehduksen etiologia jää tuntemattomaksi.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patomorfologia

Ilmentymisasteesta ja esiintyvyydestä riippuen pahanlaatuisessa hepatiitissa maksanekroosi voi olla massiivinen tai submassiivinen. Massiivisessa nekroosissa lähes koko epiteeli kuolee tai pieni solureunus lohkojen reunoilla säilyy. Submassiivisessa nekroosissa suurin osa maksasoluista tuhoutuu, pääasiassa lohkojen keskellä.

Maksanekroosi voi esiintyä akuutisti tai subakuuttina. Virushepatiitissa se havaitaan yleensä kliinisten oireiden huipulla, taudin 5.–14. päivänä. Harvemmin massiivinen maksanekroosi kehittyy taudin alussa, jopa ennen keltaisuuden ilmaantumista (fulminantit muodot), tai myöhäisessä vaiheessa – 3.–4. viikolla taudin alkamisesta (subakuutit muodot).

Patologisessa tutkimuksessa havaitaan akuutti maksanekroosi, massan väheneminen lähes puoleen, ryppyinen ja veltto kapseli; maksa näyttää leviävän pöydälle, kudos repeytyy helposti. Leikkaus paljastaa laajoja okrankeltaisia tai tummanpunaisia alueita, jotka johtuvat kudoksen kyllästymisestä sappinesteellä ja verenkiertohäiriöistä (korostettu muskottipähkinä). Histologisessa tutkimuksessa paljastuu laajoja tuhoutuneen, romahtaneen strooman kenttiä, joissa maksaepiteelin reuna on säilynyt vain ohuena; regeneratiiviset prosessit puuttuvat tai ovat merkityksettömiä. Strooma ja retikuloendoteliaali eivät yleensä ole alttiita nekroosille. Nekroottiset muutokset voivat olla niin suuria, että preparaatti muistuttaa kuvaa maksan täydellisestä autolyysistä ruumiinavauksessa.

Tämä kuva havaitaan yleensä kuolemantapauksissa taudin 6.–8. päivänä. Myöhemmissä kuolemantapauksissa maksa on myös pienentynyt ja veltto, mutta hieman elastisempi ja näyttää leikattuna laikukkaalta monien pienten, painuneiden punaisten ja hieman pullistuneiden keltaisten alueiden vuorottelun vuoksi. Histologisessa tutkimuksessa paljastuu laajoja alueita, joissa esiintyy vaihtelevassa määrin dystrofisia muutoksia maksan parenkyymissä, ja soludetritus häviää vähitellen aina parenkyymin täydelliseen tuhoutumiseen asti.

Subakuutissa nekroosissa maksa on yleensä tiivis, ilman merkittävää elimen massan vähenemistä. Mikroskooppisesti havaitaan morfologisten muutosten heterogeenisuutta sen eri alueilla, mikä johtuu lohkojen asteittaisesta osallistumisesta nekroottiseen prosessiin: massiivisen ja submassiivisen nekroosin ohella joissakin lohkoissa näkyy jäljellä olevien maksasolujen aktiivinen uudistuminen, ja uudistuvat solut sijaitsevat pääasiassa porttilaskimoiden ympärillä, sidekudoksen lisääntyessä ja parenkyymin arkkitehtoniikan häiriintyessä. Solujen uudistumisalueilla havaitaan ominainen maksasolujen pienipisarainen lihavuus, jossa niiden koko kasvaa ja tuma säilyy keskellä. Maksan eri osissa prosessit etenevät eri tavoin. Keskus-, erityisesti perifeerisillä alueilla suurten verisuonten lähellä patologisen prosessin kehitys on nopeampaa kuin elimen perifeeristen alueiden muutokset. Lisäksi maksan vasen lohko kärsii yleensä enemmän kuin oikea. Jos akuutti maksanekroosi jatkuu pitkään (5-6 kuukautta tai enemmän), kehittyy postnekroottisen maksakirroosin kuva.

Pahanlaatuisissa hepatiittimuodoissa dystrofisia muutoksia havaitaan paitsi maksassa, myös munuaisissa, pernassa, aivoissa ja muissa elimissä. Maksakoomaan kuolleilla potilailla munuaisissa havaitaan vaihtelevassa määrin rasva- ja proteiinidystrofiaa, aina munuaisepiteelin laajaan nekroosiin asti; pernassa - hyperemiaa, retikulaarista hyperplasiaa ja pulpan myeloosia; aivoissa - vakavia dystrofisia muutoksia hermosoluissa, gliasolujen verisuonten seinämissä, jotka sijaitsevat pääasiassa aivokuoressa, subkortikaalisissa varren alueilla ja pikkuaivoissa. Joissakin tapauksissa maksakoomaan kuolleiden lasten aivojen histologisessa tutkimuksessa havaitaan solujen perivaskulaarisia infiltraatteja tyvitumakkeiden ympärillä, pia materissa ja valkoisessa subkortikaalisessa aineessa. Yleensä havaitaan verenkiertohäiriöitä, staasia, perivaskulaarista turvotusta, vakavia dystrofisia muutoksia makrogliassa, jotka johtavat niiden kuolemaan, sekä mikrogliaa. Joissakin subakuutin dystrofian tapauksissa havaitaan proliferatiivisia muutoksia makrogliassa. Aivojen morfologiset muutokset liittyvät yleensä toksisiin vaikutuksiin, jotka kehittyvät maksakudoksen nopean hajoamisen yhteydessä.

Miksi hepatiitti muuttuu joillakin potilailla pahanlaatuiseksi?

Kysymys on hyvin monimutkainen. Ottaen huomioon, että fulminantti hepatiitti kehittyy lähes yksinomaan pienillä lapsilla ja erityisesti usein 2–6 kuukauden ikäisillä keskosilla, voidaan olettaa, että määrääviä tekijöitä ovat immunokompetenttien järjestelmien epätäydellisyys ja aineenvaihduntaprosessien erityinen herkkyys riittämättömästi erilaistuneen maksakudoksen olosuhteissa.

On myös otettava huomioon se, että jopa 1-vuotiaana lapsi kasvaa erityisen nopeasti ja maksaan kasvaa, mikä puolestaan määrää aineenvaihduntaprosessien voimakkuuden ja siten niiden lisääntyneen haavoittuvuuden.

Virushepatiitin kulkuun haitallisesti vaikuttava tekijä voi olla myös taudinaiheuttajan korkea tarttuvuus. On tärkeää korostaa, että kaikilla massiiviseen maksanekroosiin kuolleilla lapsilla diagnosoitiin hepatiitti B tai hepatiitti B ja D; he saivat tartunnan laskimonsisäisen plasman tai verensiirron kautta, joskus useita, eli infektio oli massiivinen.

Ensi silmäyksellä HBsAg:n puuttuminen pahanlaatuista hepatiittia sairastavien lasten veriseerumista vaikuttaa paradoksaaliselta. Tutkimistamme 36 potilaasta, joilla oli massiivinen maksanekroosi, HBsAg:tä havaittiin 9 lapsella. Lisäksi antigeeni näillä potilailla määritettiin vasta taudin ensimmäisinä päivinä; myöhemmissä tutkimuksissa prekoomassa ja koomassa sitä ei enää määritetty. Nämä tiedot voidaan selittää maksan parenkyymin täydellisellä tuhoutumisella, joka toimii morfologisena substraattina viruksen replikaatiolle.

Ilmeisesti fulminantissa maksatulehduksessa, johtuen HBsAg:n heikosta synteesistä syvästi vaurioituneissa maksasoluissa ja sen riittämättömästä saannista vereen, antigeenin ylimäärän sijaan (kuten esiintyy lievissä ja kohtalaisissa muodoissa) on vastaavien vasta-aineiden (anti-HBe, anti-HBs ja anti-HBV) ylimäärä.

Tutkimuksemme ovat siis auttaneet meitä syventämään ymmärrystämme virushepatiitin immunopatogeneesistä. Ne ovat jossain määrin antaneet meille mahdollisuuden olettaa, että infektoituneeseen maksaan kohdistuva hyperimmuunihyökkäys on osallisena taudin pahanlaatuisen muodon kehittymisessä. On myös perusteita pitää viruksen ja sen ja vasta-aineiden kompleksien vaikutusta ratkaisevana tekijänä massiivisen maksanekroosin kehittymisessä. Viruksen ja maksasolujen välisen vuorovaikutuksen intiimissä mekanismissa johtavaa roolia näyttelevät aktivoituneet lipidiperoksidaatioprosessit ja lysosomaalisten hydrolaasien toiminta.

Esittämämme hypoteesi voi toimia perustana patogeneettisen hoidon rakentamiselle vakaville virushepatiitin muodoille ja siitä voi tulla lähtökohta taudin patogeneesin jatkotutkimukselle.

Miten pahanlaatuinen hepatiitti kehittyy?

Hepatotrooppisten virusten rooli

Kysymys pahanlaatuisten muotojen patogeneesistä on edelleen vaikea ja huonosti ymmärretty. Ensinnäkin ei ole helppo vastata kysymykseen siitä, mikä on maksan parenkyymin lumivyörymäisen, hallitsemattoman hajoamisen taustalla, mikä on virusten ja autoimmuuniaggressiivisten tekijöiden rooli siinä, mitkä ovat sytolyysin ja autolyysin ajavat mekanismit.

Yritimme vastata näihin kysymyksiin kattavan tutkimuksen avulla, joka käsitteli maksan toimintaan vaikuttavien virusten pysyvyyttä, lipidiperoksidaatiota, lysosomaalisten hydrolaasien aktiivisuutta sekä spesifisten vasta-aineiden ja autovasta-aineiden kiinnittymistä maksakudokseen.

Fulminanttia hepatiitti B:tä sairastavilta potilailta saaduissa HBV-isolaateissa havaitaan huomattavasti useammin useita ja ainutlaatuisia mutaatioita C-geenin pre-ydin- ja ydinalueilla sekä polymeraasigeenissä kuin potilailla, joilla on taudin hyvänlaatuinen variantti. Lisäksi fulminantin hepatiitti B:n korkealla esiintymistiheydellä HBV-genomissa havaitaan täysimittaisen pre-82-alueen synteesin rikkoutuminen.

On näyttöä siitä, että mutantti HBVe-miinus -kanta havaitaan pääasiassa fulminanttia hepatiitti B:tä sairastavilla potilailla.

Akuutin virushepatiitin pahanlaatuisen muodon esiintymisessä patogeenien mutanttikantojen lisäksi sekainfektiolla on suuri merkitys. Esimerkiksi hepatiitti B- ja D-virusten yhteisinfektio sekä hepatiitti D -viruksen superinfektio kroonisen HBV:n tai kroonisen hepatiitti B:n kantajuuden yhteydessä voivat usein johtaa fulminanttien hepatiittimuotojen muodostumiseen.

Kuten tutkimukset ovat osoittaneet, hepatiitti B:n ja D:n samanaikaisen infektion tapauksessa taudin lievä muoto rekisteröitiin 14 %:lla, kohtalainen 18 %:lla, vaikea 30 %:lla ja pahanlaatuinen 52 %:lla potilaista.

Kroonisilla HBV-viruksen kantajilla hepatiitti D:n superinfektio fulminantissa muodossa todettiin 42 %:ssa havainnoista.

Hepatologien yleisen mielipiteen mukaan fulminantti hepatiitti kehittyy pääasiassa hepatiitti B:n ja D:n yhteydessä, mutta hepatiitti C:n kanssa on yksittäisiä raportteja pahanlaatuisen muodon esiintymisestä. Useammin fulminantin hepatiitin yhteydessä HCV-genomi havaitaan kuitenkin samanaikaisesti hepatiitti B -viruksen kanssa.

Enteraalinen hepatiitti A ja E voivat kehittyä fulminanttina suhteellisen harvoin.

Hepatiitti E -virukseen liittyy korkea fulminantin hepatiitin esiintyvyys raskaana olevilla naisilla hepatiitti E:n endeemisillä alueilla, 20–40 %.

Hepatiitti A on vaarallisin ikääntyneille ihmisille pahanlaatuisen muodon mahdollisen kehittymisen kannalta.

Akuutin tai subakuutin massiivisen tai submassiivisen maksanekroosin kehittymismekanismi on yksi monimutkaisimmista ja vähiten tutkituista maksatieteessä. Useimmat nykyajan maksalääkärit yhdistävät massiivisen maksanekroosin esiintymisen sytolyyttiseen oireyhtymään, joka ymmärretään yleisesti kaikkien maksasolujen muutosten kokonaisuudeksi, jotka heijastavat maksan histologisia, biokemiallisia ja humoraalisia häiriöitä ja jotka johtuvat aggressiivisten tekijöiden (pääasiassa maksatrooppisten virusten) aiheuttamista maksasolujen vaurioista.

Tässä artikkelissa esitetään maksanekroosin patogeneesi lipidiperoksidaation, lysosomaalisten proteinaasien roolin, immunologisen tilan ja autoimmuuniprosessien tutkimuksen perusteella.

Lipidiperoksidaatio- ja sytolyysioireyhtymä

Tiedetään, että ensisijainen ja varhaisin merkki erilaisista soluvaurioista ovat solukalvojen muutokset, ja näiden häiriöiden syistä lipidiperoksidaatio on yksi ensimmäisistä.

Peroksidaatiota esiintyy missä tahansa solussa ja erilaisissa kalvorakenteissa. Patologisissa olosuhteissa tällä prosessilla on ketjureaktio, joka on vapaiden radikaalien ominaisuus. Fysiologisissa olosuhteissa tätä ei tapahdu, koska peroksidaatiota säätelee kokonainen järjestelmä. Endogeenisen prosessin paikallaan pysyvää matalaa tasoa säätelevät normaalisti ensisijaisesti kudosantioksidantit (tokoferoli, glukokortikoidit jne.), glutationiperoksidaasin läsnäolo, joka hajottaa lipidihydroperoksideja muodostamatta vapaita radikaaleja, ja tiukasti järjestynyt solurakenne. Kuitenkin erilaisissa patologisissa tiloissa, kun antioksidanttien hillitsevä vaikutus heikkenee tai solun rakenteellinen organisaatio muuttuu, peroksidaatio voi kiihtyä jyrkästi ja saada "räjähtävän", vaarallisen luonteen.

Lipidiperoksidaation tutkimiseksi käytettiin kineettistä menetelmää veriseerumin kemiluminesenssin, eli kaksiarvoisten rautaionien käynnistämän erittäin heikon luminesenssin, mittaamiseen. Yu. A. Vladimirovin ym. (1969) mukaan tällainen luminesenssi johtuu peroksidiradikaalien rekombinaatiosta, joten sen intensiteetti kuvaa lipidiperoksidaation nopeutta. Jälkimmäisen aktiivisuutta arvioitiin myös muodostuneen lopputuotteen - malondialdehydin (MDA) - määrän perusteella. Veriseerumin lipidispektriä tutkittiin ohutkerroskromatografialla Yu. A. Byryshkovin ym. (1966); Yu. E. Veltishevin ym. (1974) modifioimalla kiinteällä geelillä. Tämä tekniikka mahdollistaa fosfolipidien, vapaan kolesterolin, mono-, di- ja triglyseridien, kolesteroliestereiden sekä NEFA:n tunnistamisen. Yksinkertaisella yhteenlaskulla on mahdollista laskea kokonaiskolesterolin ja kokonaislipidien määrä sekä johtaa kolesterolin esteröitymiskerroin.

Kävi ilmi, että virushepatiitin akuutissa vaiheessa merkittävästi kohonneiden lipidiperoksidaatioindeksien määrä veriseerumissa kasvaa jyrkästi ja veriseerumin superheikko hehku lisääntyy. Havaittujen häiriöiden ilmentymisaste riippuu suoraan taudin vakavuudesta.

Myös maksadystrofian kehittymisen aikana, akuutin maksan koon pienenemisen aikana, havaitaan korkeita lipidiperoksidaation nopeuksia. Maksakooman kehittymisen aikana näillä nopeuksilla on joillakin potilailla taipumus laskea. Samanaikaisesti syvän maksakooman aikana kemiluminesenssin intensiteetti laski jyrkästi (kolminkertaisesti prekoomaan verrattuna), ja MDA-pitoisuus nousi jonkin verran laskun jälkeen uudelleen lähestyen vakavissa muodoissa havaittuja arvoja maksanekroosin kehittymisen alussa. Nämä muutokset maksanekroosin loppuvaiheessa liittyvät ilmeisesti elimen parenkyymin täydelliseen hajoamiseen ja tuhoutumiseen. Lipidiperoksidaatioprosessit virushepatiitissa tehostuvat veriseerumin lipidispektrin merkittävien muutosten taustalla. Akuutissa vaiheessa kaikissa taudin muodoissa triglyseridien, fosfolipidien, NEFA:n, beeta-lipoproteiinien ja vapaan kolesterolin pitoisuus kasvaa samanaikaisesti kolesterolin esteröintikertoimen laskun kanssa.

Näiden häiriöiden vakavuus sekä peroksidaatioindeksit riippuvat suoraan taudin vakavuudesta. Jos lievässä muodossa triglyseridien, fosfolipidien, mono- ja diglyseridien, vapaan kolesterolin ja kokonaislipidien pitoisuus kasvaa 44–62 %, niin keskivaikeassa ja vaikeassa muodossa 70–135 % normaaliin verrattuna. PEFA:n pitoisuus kasvaa vielä merkittävämmin. Lievässä muodossa niiden määrä ylittää normaalin 2,8 kertaa ja vaikeassa muodossa 4,3 kertaa. Toinen riippuvuus kuvaa kolesteroliestereiden dynamiikkaa; lievässä muodossa niiden pitoisuus on normaalin rajoissa, vaikeassa muodossa 40,2 % normaalin alapuolella. Kokonaiskolesterolin taso ei korreloi taudin vakavuuden kanssa. Kaikissa muodoissa se nousee 16–21 % pääasiassa vapaan fraktion lisääntymisen vuoksi, jonka pitoisuus lievässä muodossa kasvaa 1,6 kertaa ja vaikeassa muodossa 2,2 kertaa normaaliin verrattuna. Mitä vakavampi taudin muoto on, sitä enemmän kolesterolin esteröitymiskerroin pienenee.

Massiivisen maksanekroosin kehittyessä beeta-lipoproteiinien, kolesteroliestereiden ja triglyseridien pitoisuus laskee jyrkästi samanaikaisesti muiden lipidifraktioiden kohtuullisen vähenemisen kanssa, lukuun ottamatta fosfolipidejä ja PEFA:ta, joiden pitoisuus kasvaa entisestään maksakooman kehittyessä.

Kun verrataan lipidiperoksidaation indeksejä veriseerumin lipidispektriin taudin dynamiikassa, havaitaan suora korrelaatio lipidiperoksidaation intensiteetin ja toisaalta NEFA:n, mono- ja diglyseridien, fosfolipidien ja triglyseridien pitoisuuden välillä, mitä korkeammat näiden lipidifraktioiden indeksit ovat, sitä voimakkaampi on veriseerumin luminesenssi ja mitä korkeampi on MDA:n pitoisuus.

Monet kirjoittajat sisällyttävät myös hypoksian lipidiperoksidaatioprosesseja tehostaviin tekijöihin.

Hypoksian aikana kalvorakenne osittain häiriintyy, pelkistynyt rauta kerääntyy ja luodaan olosuhteet lisääntyneelle lipidiperoksidaatiolle.

Tutkimukset ovat osoittaneet hypoksian esiintymisen virushepatiittia sairastavilla potilailla. Hypoksian luonnetta ei ole lopullisesti vahvistettu. Oletetaan, että kehittyy sirkulaarinen hypoksia, johon liittyy paikallinen verenkiertohäiriö maksassa, ja kudoshypoksia, joka johtuu hapetus-pelkistysprosessien aktiivisuuden vähenemisestä. M. V. Melk osoitti suoran yhteyden myrkytyksen asteen ja hypoksian vaikeusasteen välillä.

Hypoksian, raudan kertymisen, tyydyttymättömien rasvahappojen ja lipidispektrin voimakkaiden muutosten ilmiöt luovat tarvittavat olosuhteet lisääntyneelle lipidiperoksidaatiolle virushepatiitissa.

Yhtä merkittävää lipidiperoksidaation tehostamisessa voivat olla antioksidanttijärjestelmien – prosessien estäjien – häiriöt. Fysiologisissa olosuhteissa antioksidantit vähentävät lipidiperoksidaation voimakkuutta. Jotkut tutkijat yhdistävät antioksidanttiominaisuudet tiettyihin aineisiin, kuten tokoferoliin ja steroidihormoneihin. Toiset uskovat, että antioksidanttiominaisuudet ovat luontaisia lipidikomponenttien summalle, joiden keskinäinen vaikutus johtaa antioksidanttiominaisuuksien muutokseen.

On osoitettu, että sulfhydryyli(SH)-ryhmiä runsaasti sisältävät aineet voivat neutraloida lipidiperoksidaatiotuotteiden haitallisia vaikutuksia. Tätä myrkyllisten peroksidien neutralointimekanismia ei kuitenkaan voida esiintyä virushepatiitissa, koska sulfhydryyliryhmien pitoisuus tässä taudissa laskee jyrkästi. Erityisen alhaisia SH-ryhmien pitoisuuksia veriseerumissa havaitaan massiivisessa maksanekroosissa, joka johtaa kuolemaan. Tämän seurauksena lisääntynyt lipidiperoksidaatio ja myrkyllisten peroksidien kertyminen, jotka aiheuttavat vaurioita solukalvoille virushepatiitissa, liittyvät antioksidanttijärjestelmien aktiivisuuden vähenemiseen.

Siten tehdyt tutkimukset mahdollistivat merkittävien lipidiaineenvaihdunnan häiriöiden havaitsemisen virushepatiitissa, jonka ydin on NEFA:n, mono-, di- ja triglyseridien sekä vapaan kolesterolin pitoisuuden nousu veren seerumissa sekä lipidiperoksidaation lisääntyminen. Nämä häiriöt ovat verrannollisia patologisen prosessin vakavuuteen maksassa. Voidaan olettaa, että viruksen tunkeutumisen seurauksena maksan epiteelisoluihin ja sen myöhemmässä vuorovaikutuksessa solun substraattien kanssa tapahtuu ketjureaktioita, jotka toimivat lipidiperoksidaation - solukalvojen tärkeimpien komponenttien - initiaattoreina. Tässä tapauksessa muodostuneet hydroksyyliryhmät aiheuttavat "reikien" muodostumisen biologisen kalvon hydrofobiseen esteeseen. Ensinnäkin kalvojen läpäisevyys vedylle, kaliumille, natriumille ja kalsiumioneille kasvaa. Solut menettävät biologisesti aktiivisia aineita, mukaan lukien entsyymejä. Maksasolujen biologinen potentiaali vähenee. Lysosomaaliset proteinaasit aktivoituvat, mikä voi olla maksan parenkyymin kuoleman viimeinen vaihe.

Lysosomaaliset proteolyyttiset entsyymit ja autolyysioireyhtymä

Lysosomit sisältävät yli 60 hydrolyyttistä entsyymiä (mukaan lukien katepsiinit A, B, D, C), jotka kykenevät hajottamaan kaikkien tärkeimpien luokkien biologisesti aktiivisia yhdisteitä ja siten aiheuttamaan solukuoleman. Nykyään vallitseva käsitys on kuitenkin, että lysosomit ovat "pussi", joka sisältää kaiken solun elämälle välttämättömän.

Solunsisäinen proteolyysi on tärkeässä roolissa immuunireaktioissa, fysiologisesti aktiivisten aineiden synteesissä ja hajoamisessa. Esimerkiksi happohydrolaasien on osoitettu osallistuvan joidenkin entsyymien isoformien sekä proteiiniluonteisten hormonaalisten aineiden (tyroksiini, insuliini jne.) muodostumiseen. Lysosomeissa fysiologisissa olosuhteissa tapahtuvia reaktioita voidaan luonnehtia rajoitetuksi autolyysiksi, joka on olennainen osa jatkuvaa solujen uusiutumisprosessia. Lysosomien ja lysosomaalisten entsyymien roolista toiminnallisesti sopimattomien solujen kuoriutumis- ja hajoamisprosessien kiihdyttämisessä on saatu paljon tietoa. Tässä prosessissa vapautuvaa energiaa ja muovimateriaalia käytetään uusien solurakenteiden rakentamiseen. Siten lysosomit "raivaavat tietä" solunsisäiselle uudistumiselle vapauttaen solun hajoamistuotteista. Happohydrolaasien rakenteellinen eristäminen lysosomien sisällä on biologisesti erittäin tärkeää, koska se tarjoaa fysiologisen suojan solunsisäisille proteiineille niiden omien entsyymien tuhoisalta vaikutukselta. Proteolyysin estäjien läsnäolo solussa tarjoaa lisäsuojaa. Tällä hetkellä tunnetaan katepsiinien B, C, D ja muiden proteolyyttisten entsyymien estäjiä.

Ympäristön pH-arvolla sekä kalsium- ja natriumionien pitoisuuksilla voi olla merkittävä rooli. Lysosomaaliset hydrolaasit aktivoituvat erityisen helposti, kun pH siirtyy happamaan puoleen, koska happamassa ympäristössä hydrolaasit eivät ainoastaan aktivoidu, vaan tämä myös edistää proteiinisubstraattien denaturoitumista, mikä helpottaa niiden hajoamista lysosomaalisten entsyymien avulla. Lysosomaalisten kalvojen tila on erityisen tärkeä lysosomaalisten hydrolaasien aktivoitumiselle. Jälkimmäisten läpäisevyyden lisääntyessä tai niiden repeäessä entsyymien ja substraattien välinen kosketus voi olla erityisen helppoa. Tässä tapauksessa happamat hydrolaasit voivat diffundoitua sytoplasmaan ja aiheuttaa solujen hydrolyysisen hajoamisen. Voidaan olettaa, että samanlaisia olosuhteita syntyy virushepatiitissa, erityisesti tapauksissa, joihin liittyy massiivinen maksanekroosi.

Suoritetut tutkimukset paljastivat erittäin tärkeitä muutoksia veriseerumin proteolyyttisessä ja antiproteolyyttisessä aktiivisuusjärjestelmässä virushepatiitissa lapsilla. Näiden muutosten ydin on se, että taudin akuutissa vaiheessa happaman RNaasin, leusiiniaminopeptidaasin, katepsiinien D, C ja vähäisemmässä määrin katepsiini B:n aktiivisuus lisääntyy säännöllisesti. Samanaikaisesti niiden inhibiittorin - a2-makroglobuliinin - aktiivisuus osoittaa voimakasta taipumusta laskea.

Havaitut muutokset ovat selvempiä taudin vakavissa muodoissa kuin lievissä muodoissa. Kun taudin kliiniset oireet vähenevät ja maksan toimintakyky palautuu, lysosomaalisten entsyymien aktiivisuus vähenee, kun taas α2-makroglobuliinin aktiivisuus lisääntyy ja lähestyy toipumisajan normaaleja arvoja, mutta vain taudin lievissä muodoissa.

Lysosomaalisten entsyymien lisääntynyt aktiivisuus osoittaa lysosomikalvojen läpäisevyyden jyrkkää kasvua - proteolyyttisten entsyymien "varastoa". Tämä luo olosuhteet entsyymien tuhoisalle vaikutukselle viruksen vaikutuksen alaisena olevaan maksakudokseen. Tapauksissa, joissa ei ole massiivista nekroosia, lysosomaalisten hydrolaasien tuhoisaa vaikutusta rajoittaa kuitenkin solun säilynyt rakenteellinen organisaatio ja ilmeisesti optimaalisten ympäristöolosuhteiden (pH, K+, Ca2+, Na2+ jne. -pitoisuudet) puuttuminen sekä estävien järjestelmien hillitsevä vaikutus.

Maksan parenkyymin syvistä dystrofisista prosesseista johtuvassa massiivisessa ja submassiivisessa nekroosissa lysosomaalisen proteinaasin estäjän, a2-makroglobuliinin, synteesi vähenee erityisen jyrkästi ja pH muuttuu happamaksi, jolloin optimaaliset olosuhteet syntyvät happohydrolaasien aktivoitumiselle ja vapautumiselle lysosomaalisista vakuoleista. Niiden toiminnan viimeinen vaihe voi olla maksan parenkyymin autolyysi.

Nekrobioosin alkuvaiheissa, "elävän solun" - "kuolleen solun" vaiheessa, autolyyttisten prosessien tehostuminen tapahtuu sekä proteiinien entsyymien "hyökkäyskelpoisuuden" lisääntymisen että proteolyyttisten entsyymien aktiivisuuden lisääntymisen seurauksena. Syvemmässä nekrobioosissa (pääasiassa "kuolleen solun" - "nekroottisen solun" vaiheessa) proteolyyttisten entsyymien aktiivisuus vähenee niiden oman hajoamisen vuoksi, ja lisäksi proteinaasien kyky vaikuttaa proteiineihin heikkenee jyrkästi, koska proteiinien hyytymistä tapahtuu ja voi muodostua stabiileja, huonosti liukenevia yhdisteitä. On selvää, että virushepatiitissa nekrobioosin, hyytymisen ja proteolyysin prosessien välillä on monimutkaisia vuorovaikutuksia. Nekrobioosi ja proteolyysi soluissa kehittyvät ilmeisesti samanaikaisesti ja vahvistavat toisiaan. Tässä tapauksessa proteolyyttiset entsyymit voivat todennäköisesti muuttaa solurakenteiden fysikaalis-kemiallista tilaa aiheuttaen niiden rappeutumista, ja tämä puolestaan edistää proteolyysin lisääntymistä. Syntyy noidankehä - maksasolusta tulee omien proteolyyttisten järjestelmiensä "uhri".

Tärkeitä johtopäätöksiä seuraa trypsiinin kaltaisten proteinaasien aktiivisuuden määrittämisen tulosten analyysistä veressä,

Virushepatiitissa taudin akuutissa vaiheessa trypsiinin kaltaisten proteinaasien aktiivisuus on normaalia alhaisempi, ja taudin vaikeissa muodoissa sitä ei määritetä lainkaan. Trypsiinin kaltaisten proteinaasien aktiivisuuden lasku voidaan selittää niiden inhibiittorin - 1-antitrypsiinin - pitoisuuden erityisen jyrkällä nousulla veriseerumissa, jonka aktiivisuus lievissä muodoissa ylittää normin 0,5-2 kertaa ja vaikeissa muodoissa 2-3 kertaa.

Kun virushepatiitin kliiniset oireet lievittyvät ja maksan toimintakokeet normalisoituvat, trypsiinin kaltaisten proteinaasien inhibiittorin aktiivisuus vähenee, kun taas seerumin proteolyyttisten entsyymien aktiivisuus lisääntyy ja lähestyy normaalia. Trypsiinin kaltaisten proteinaasien täydellinen normalisoituminen tapahtuu taudin 15.–20. päivänä vakavuudesta riippumatta, ja niiden inhibiittorin - taudin 25.–30. päivänä ja vain lievissä muodoissa.

Potilailla, joilla on fulminantti hepatiitti prekoomassa ja erityisesti koomassa, trypsiinin kaltaisten proteinaasien aktiivisuus alkaa kasvaa jyrkästi, kun taas inhibiittorin aktiivisuus laskee nopeasti.

Pidämme a1-antitrypsiinin aktiivisuuden lisääntymistä virushepatiitin suotuisassa kulussa suojaavana reaktiona, jonka tarkoituksena on tukahduttaa trypsiinin kaltaisten proteinaasien - trypsiinin, kallikreiinin, plasmiinin jne. - aktiivisuus. Tätä kantaa vahvistavat seerumin proteinaasien alhaiset aktiivisuustasot lievissä, kohtalaisissa ja vaikeissa muodoissa, joihin ei liity maksanekroosia.

Erilainen kuva havaitaan potilailla, joilla on massiivinen maksanekroosi, maksakooman kehittyminen ja sitä seuraava kuolema. Näissä tapauksissa inhibiittoriaktiivisuuden jyrkkä lasku liittyy yhtä jyrkkään trypsiinin kaltaisten proteinaasien aktiivisuuden lisääntymiseen veressä, mikä luo optimaaliset olosuhteet niiden patologiselle toiminnalle. On tunnettua, että trypsiinin kaltaisten proteinaasien aktiivisuuden lisääntyminen johtaa niiden esiasteiden - biologisesti aktiivisten aineiden kiniinien (bradykiniini, kalidiini) - muodostumisen lisääntymiseen, jotka lisäävät jyrkästi verisuonen seinämän läpäisevyyttä, alentavat verenpainetta ja diureesia, aiheuttavat kipua, astmaa ja sydämentykytys. On kaikki syyt uskoa, että proteolyyttisten entsyymien aktivoimilla kiniineillä veressä on tärkeä rooli maksakooman patogeneesissä ja erityisesti hemorragisen oireyhtymän synnyssä virushepatiitissa. Siten lysosomikalvojen läpäisevyyden lisääntymisen seurauksena virushepatiitin akuutissa vaiheessa kudoshappamien proteinaasien - RNaasien - aktiivisuus veriseerumissa lisääntyy jyrkästi. leusiiniaminopeptidaasi (LAP), katepsiinit B ja C. Viruksen hepatiitin suotuisan kulun tapauksessa proteinaasien tuhoisaa vaikutusta rajoittaa maksasolujen säilynyt rakenteellinen organisaatio, riittävä 1-antitrypsiinin ja α2-makroglobuliinin tuotanto ja mahdollisesti optimaalisten ympäristöolosuhteiden (pH, ionipitoisuus jne.) puuttuminen.

Pahanlaatuisessa muodossa maksan parenkyymin syvät tuhoisat prosessit, subsellulaaristen rakenteiden organisaation häiriintyminen ja proteolyysin estäjien pitoisuuden jyrkkä lasku luovat optimaaliset olosuhteet happamien hydrolaasien vapautumiselle lysosomaalisista vakuoleista ja niiden tuhoisalle vaikutukselle maksasolujen sisällä oleviin proteiinisubstraatteihin. Tätä edistää jossain määrin pH:n muutos happamalle puolelle, natrium- ja kalsiumionien kertyminen maksasoluihin. Lysosomaalisten hydrolaasien vaikutuksen viimeinen vaihe fulminanttia hepatiittia sairastavilla potilailla on maksan parenkyymin autolyysi, jossa sen omat proteiinit hajoavat yksinkertaisemmiksi aineiksi - aminohapoiksi ja peptideiksi. Kliinisesti tämä ilmenee maksan koon ja maksan parenkyymin massan pienenemisenä, myrkytysoireiden nopeana lisääntymisenä ja maksakooman kehittymisenä. Lysosomaalisten entsyymien aktiivisuuden lasku nollaan akuutin maksan koon pienenemisen jälkeen syvän maksakooman aikana osoittaa maksasolun lysosomaalisen laitteen täydellisen tuhoutumisen ja sen toiminnallisen aktiivisuuden lopettamisen.

Tämä näyttää olevan lysosomaalisten hydrolaasien tärkein patogeneettinen merkitys virushepatiitissa, johon liittyy massiivinen tai submassiivinen maksanekroosi.

Soluimmuniteetin rooli massiivisen maksanekroosin patogeneesissä

Soluvälitteisten immuunivasteiden tiedetään olevan merkittäviä virushepatiitin kulun määrittämisessä. On esitetty, että viruksen vaurioittaessa maksasoluja ja niiden uudelleenjärjestäytyessä virusproteiinien syntetisoimiseksi, esiintyy autoimmuunireaktioita maksasoluja vastaan, ja patologinen prosessi kehittyy viivästyneenä yliherkkyysreaktiona, jossa soluvälitteiset autoimmuunireaktiot ovat vallitsevia. Jälkimmäisen ydin on se, että viruksen ja maksasolujen vuorovaikutuksen seurauksena viruksen indusoimat antigeenit ilmestyvät maksasolujen pinnalle; T-solut, jotka tunnistavat nämä uudet determinantit, tuhoavat infektoituneet maksasolut. Virus vapautuu soluista ja puolestaan tartuttaa muita maksasoluja. Tämän seurauksena maksasolut vapautuvat viruksesta oman kuolemansa kustannuksella. Lisäksi vaurioituneiden maksasolujen stimuloimana T-solut aktivoivat B-soluja, jotka reagoivat maksasolujen pinta-antigeeneihin, mukaan lukien maksaspesifiseen lipoproteiiniin. Tämän makrolipoproteiinin, jota pidetään ehjien maksasolujen kalvojen normaalina komponenttina, vasta-aineiden synteesi tapahtuu. Nämä maksassa olevat vasta-aineet sitoutuvat maksasolujen pintaan. Koska todennäköisin nekroosiin johtava mekanismi on komplementin sitoutuminen, oletetaan myös K-solujen aktivoitumista. Näiden käsitteiden mukaan vakavien virushepatiitin muotojen patologinen prosessi ei johdu niinkään viruksen replikaatiosta ja sytotoksisesta vaikutuksesta kuin immunokompetenttien solujen reaktiosta antigeenisiin determinantteihin.

HM Veksler ym. tutkivat lymfosyyttien sytotoksista toimintaa mallilla, jossa käytettiin hepatiitti B -potilaiden biopsiassa otetusta maksakudoksesta saatujen viljeltyjen maksasolujen regeneroitumista (1973). Tutkimukset osoittivat lymfosyyttien selkeän sytotoksisen vaikutuksen maksasoluihin 55 %:lla akuuttia virushepatiittia sairastavista potilaista ja 67 %:lla maksakirroosipotilaista. Lisäksi HBsAg-rikas veriseerumi ja puhdistettu HBsAg-valmiste stimuloivat solujen lisääntymistä biopsiassa otetuista maksakudoksista ja sappitiehyistä otetuista viljelmistä.

Näiden tutkimusten tulosten perusteella maksalääkärit alkoivat uskoa, että tärkein, ellei ratkaiseva, tekijä massiivisen maksanekroosin kehittymisessä on immunokompetenttien solujen aktiivisuus viruksen immunogeenisiin antigeeneihin nähden. Näin ollen virushepatiittia, mukaan lukien sen vaikeita muotoja, voidaan pitää immunologisena sairautena, joka johtuu immunokompetenttien solujen reaktiosta. On oletettava, että massiivista maksanekroosia sairastavilla potilailla maksasoluissa on vallitsevasti erityisesti aktiivisia täysimittaisia viruspartikkeleita. Tämän näkökulman mukaan maksanekroosin kehittymisen pääasiallinen mekanismi on immuunisytolyysi, joka aiheuttaa maksan parenkyymisaltaan kuoleman. Koska useimmilla hepatiittipotilailla havaitaan merkkejä herkistymisestä maksaspesifiselle lipoproteiinille, maksasolukalvon antigeenille herkistymisen mekanismia alettiin pitää tärkeimpänä autoimmuuniprosessina, joka on yhteinen kaikille tautityypeille, ja todennäköisimmin siitä tulee pitkäaikaisen maksavaurion syy.

Näistä tiedoista huolimatta monet maksalääkärit ovat kuitenkin varovaisia tulkitessaan sytotoksisuuden osalta saatuja tuloksia. Tosiasia on, että lymfosyyttien sytotoksisuus on yleisesti laajalle levinnyt prosessi, eikä sitä välttämättä pidä pitää taudin patogeneesin johtavana lenkkinä. On myös otettava huomioon, että kuolleilla potilailla, joilla on fulminantti massiivinen maksanekroosi, massiivista lymfosyyttistä infiltraatiota ei voida havaita ruumiinavauksessa eikä morfologisessa tutkimuksessa; samalla paljastuu jatkuvia nekroottisen maksaepiteelin kenttiä ilman resorptiota ja lymfomonosyyttistä aggressiota.

Tutkimuksen tulokset osoittivat, että hepatiitti B:n akuutissa vaiheessa verestä havaitaan sekä pinta-HBs-antigeenia että viruksen sisäkalvoon liittyvää E-antigeenia. E-antigeenin verenkierto on lyhytaikaista (taudin kahden ensimmäisen viikon aikana), ja myöhemmin ilmaantuu vasta-aineita - anti-HBE. Yleisesti ottaen e-järjestelmän komponentteja, eli HBeAg:tä ja anti-HBe:tä, havaittiin 33,3 %:lla tutkituista. HBsAg:n verenkierto osoittautui pidemmäksi (keskimäärin 31 päivää); samaan aikaan HBsAg-tiitterit keskivaikeaa muotoa sairastavilla potilailla olivat korkeammat kuin lievää muotoa sairastavilla potilailla. HBsAg-vasta-aineita ei havaittu. Hepatiittia pahanlaatuisessa variantissa useimmilla e-järjestelmän suhteen taudin alussa tutkituista havaittiin veressä HBeAg:n ja HBsAg:n ohella, mutta prekooman ja kooman kehittyessä virusantigeenejä ei enää havaita veressä. Viruskomponenttien verenkierron taustalla hepatiitti B:n dynamiikassa havaitaan muutoksia lymfosyyttien alaryhmien kvantitatiivisissa suhteissa. Niinpä taudin ensimmäisellä ja toisella vuosikymmenellä, eli taudin huipulla, E-POC:n taso kaikissa taudin muodoissa laskee merkittävästi sekä prosentuaalisesti että absoluuttisesti. Neljännellä vuosikymmenellä, lievissä ja kohtalaisissa muodoissa, E-POC:n määrä nousee normaaliarvoon, kun taas taudin vaikeassa muodossa E-POC:n pitoisuus ei ole vielä normalisoitunut tänä aikana, ja se on 47,5 ± 6,2 % (1354,9 ± 175,3 solua/mm3 ⁾. B-solujen pitoisuus kasvaa luotettavasti hepatiitin huipulla vain lievässä muodossa ja vaihtelee normaalin rajoissa kohtalaisissa ja vaikeissa muodoissa. Vaikeassa hepatiittimuodossa olevilla potilailla toipumisvaiheen alussa B-solujen pitoisuus nousee 525,4±98,9 soluun/mm3 ^{verrattuna taudin pahimpaantasoon} 383,9+33,2 soluun/mm3 (p<0,05 g). Yleisesti ottaen B-solujen pitoisuuden dynamiikalle oli ominaista pienet vaihtelut taudin syklisen kulun aikana verrattuna terveiden lasten dynamiikkaan. T- ja B-solujen reseptoreita vailla olevien lymfosyyttien (nollasolujen) pitoisuus hepatiitin pahisimmalla tasolla ylittää normin yli kaksi kertaa kaikissa taudin muodoissa. Toipumisvaiheen alussa nullsolujen määrä pysyy merkittävästi koholla sekä lievissä että vaikeissa taudin muodoissa.

T-lymfosyyttien, joilla on säätelyrooli TT-solujen, T- ja B-solujen (TM- ja TG-solujen) välisissä suhteissa, määrä riippuu vain vähän taudin vakavuudesta. Tyypillinen piirre oli TM-solujen määrän väheneminen lievissä ja kohtalaisissa muodoissa keskimäärin 1,5-kertaisesti normaaliin verrattuna, eli 22,7 ± 3,1 % (normaali 36,8 ± 1,2 %). TG-solujen osuudet pysyvät muuttumattomina taudin aikana: taudin pahimmillaan taso on 10,8 ± 1,8 % (normaali 10,7 ± 0,8 %).

Lymfosyyttien vaste universaalille mitogeeniselle stimulaattorille PHA:lle akuutissa syklisessä hepatiitti B:n kulussa pysyy lähellä normaalia; kypsien T-lymfosyyttien määrä taudin pahimmassa vaiheessa on 57,2 ± 3,6 %, normaalin ollessa 62,0 ± 2 %.

Spesifinen T-solujen reaktiivisuus HBsAg-stimulaatioon lisääntyy toipumisen myötä: positiivisten RTML-tulosten esiintymistiheys kasvaa 42 prosentista taudin kahden ensimmäisen viikon aikana 60 prosenttiin neljännellä viikolla. Keskimääräinen migraatioindeksi on 0,75 ± 0,05 (normaali 0,99 + 0,03). Tämän seurauksena spesifinen herkistyminen hepatiitti B -pinta-antigeenille havaitaan 86 prosentilla potilaista. Seurantatutkimuksessa 3.–9. kuukauden aikana akuutin hepatiitti B:n jälkeen leukosyyttien migraation esto in vitro HBsAg-stimulaation aikana säilyy puolella toipuvista.

Verrattuna taudin hyvänlaatuisiin muotoihin, pahanlaatuisissa muodoissa potilaiden solu- ja humoraalisen immuniteetin reaktioilla on useita erityispiirteitä. Niinpä E-POC-pitoisuus, joka on prekoomassa melko alhainen, vähenee tasaisesti ja kooman aikana on lähes kaksi kertaa normaalia pienempi, kun taas B-solujen määrä on kaksi kertaa normaalia suurempi. Aktiivisten ja stabiilien E-POC-solujen alaryhmien määrällinen pitoisuus muuttuu vain vähän sekä taudin dynamiikassa että verrattuna terveiden potilaiden määrään. T-solujen määrän vähenemisen rinnalla null-solujen määrä kasvaa kolminkertaiseksi normaaliin verrattuna. Pahanlaatuisessa hepatiitissa massiivisen maksanekroosin ja erityisesti maksakooman kehittymisen aikana lymfosyytit eivät kykene lainkaan läpikäymään blastitransformaatiota fytohemagglutiniinin, stafylokokki-endotoksiinin ja HBsAg:n vaikutuksesta, mikä heikentää niiden toiminnallista tilaa. Voidaan päätellä, että virushepatiitissa, erityisesti pahanlaatuisessa muodossa, lymfosyytit vaurioituvat karkeasti.

Esitetyt tiedot osoittavat merkittäviä häiriöitä soluvälitteisessä immuniteetissa virushepatiittia sairastavilla potilailla, joihin liittyy massiivinen maksanekroosi. Havaittujen häiriöiden luonne on edelleen epäselvä. Ne voivat viitata soluvälitteisen immuniteetin puutteeseen pahanlaatuisia virushepatiittimuotoja sairastavilla potilailla, mutta on todennäköisempää, että nämä muutokset johtuvat myrkyllisten metaboliittien vaurioista perifeerisen veren immunokompetenteissa soluissa. Tässä yhteydessä herää kysymys: miten degeneratiivisesti muuttuneet lymfosyytit, joiden kalvot ovat patologisesti muuttuneet ja jotka eivät kykene blastitransformaatioon ja migraatioon, ja joiden määrä vähenee niin jyrkästi, voivat tuhota maksan parenkyymiä aina sen täydelliseen nekroosiin ja hajoamiseen asti? Siksi hypoteesi autoimmuuniaggressiosta, johon osallistuu immunokompetentteja soluja, vaatii perusteellisempaa tutkimusta.

Autovasta-aineiden rooli maksanekroosin patogeneesissä virushepatiitissa

Nykyaikaiset käsitykset maksavaurioiden autoimmuuniluonteesta perustuvat virushepatiitissa havaittuihin elinvasta-aineisiin. Monet kirjoittajat uskovat, että autovasta-aineita havaitaan useammin taudin vaikeissa muodoissa.

Veressä kiertävien elinvasta-aineiden yksinkertainen havaitseminen ei kuitenkaan vielä kerro niiden todellista roolia taudin patogeneesissä. Lupaavampia tässä suhteessa ovat menetelmät, joilla tutkitaan immunomorfologisia muutoksia suoraan maksakudoksessa. Yhdessä ensimmäisistä maksakudoksen immunopatokemiallista tutkimusta hepatiitissa käsittelevistä töistä käytettiin ihmisen γ-globuliinia vastaan fluoresoivilla väriaineilla merkittyjä vasta-aineita. Osoitettiin, että akuutissa virushepatiitissa γ-globuliinia sisältäviä soluja löytyy jatkuvasti maksakudoksesta, ja ne sijaitsevat pääasiassa porttilaskimoissa ja lohkojen sisällä olevissa sinusoideissa. F. Paronetton (1970) mukaan γ-globuliineja syntetisoivat solut eivät ole yhteydessä virukseen; niiden lukumäärä on yhteydessä maksakudoksen tuhoutumisasteeseen. Näiden tutkimusten tuloksia ovat pääasiassa vahvistaneet viime vuosien työt, joissa käytettiin merkittyjä monovalensseja seerumeita, jotka sisälsivät vasta-aineita IgA:ta, IgG:tä ja IgM:ää vastaan.

Autoaggression roolin selvittämiseksi massiivisen maksanekroosin kehittymisessä lapsilla tehtiin histokemiallisia ja immunofluoresenssitutkimuksia 12 maksakoomaan kuolleen lapsen maksakudoksesta (kahdeksalla oli massiivinen maksanekroosi, kahdella submassiivinen nekroosi ja kahdella subakuutti aktiivinen jättisolukolestaattinen hepatiitti). Yleisesti hyväksyttyjen morfologisten ja histokemiallisten tutkimusmenetelmien lisäksi käytettiin Coons-menetelmän suoraa versiota.

Humoraalisia immuniteettitekijöitä (immunoglobuliineja ja autovasta-aineita) tutkittiin 153 virushepatiittia sairastavalla potilaalla. Vaikea tautimuoto oli 12:lla, keskivaikea 48:lla ja lievä 80:lla; 13 lasta kärsi piilevästä tai anikterisesta virushepatiitista.

Verenkierrossa olevien elinvasta-aineiden määritys suoritettiin toistuvasti taudin dynamiikan aikana. Samoista seerumeista tutkittiin sekä IgA- että IgM-tasoja.

Maksan ja suoliston sileiden lihasten vasta-aineet määritettiin PGA-reaktiossa Boydenin mukaan, immunoglobuliinien pitoisuus - yksinkertaisen radiaalisen diffuusion menetelmällä agarissa. Tulosten tilastollinen käsittely suoritettiin käyttämällä monikanavajärjestelmää yksittäisille ja useille serologisille reaktioille ottaen huomioon negatiiviset tulokset.

Käytetty tilastollinen käsittelymenetelmä perustuu vasta-ainetiitterien logaritmiseen normaalijakaumaan; koeputkisarjan laimennosten järjestysluvut jakautuvat normaalilain mukaisesti. Sarjan keskiarvo laskettiin sen jälkeen, kun oli määritetty kunkin rivin 2+-reaktioarvioinnin koeputken sijainti ja otettu huomioon negatiiviset tulokset, joiden vuoksi koko materiaali oli mukana käsittelyssä.

Eri potilasryhmien vasta-ainetiitterien korkeuksien välisen eron luotettavuus laskettiin Studentin kriteeriä käyttäen. Kudosvasta-aineiden tiitterien ja seerumin immunoglobuliinipitoisuuksien välinen korrelaatio määritettiin tietokoneella standardiohjelmalla.

Tutkimusten tulokset osoittivat, että terveillä yksilöillä elinvasta-aineita, joiden tiitteri on 1:16 tai korkeampi, havaitaan harvoin; maksakudoksen vasta-aineita havaittiin kahdella 20:stä potilaasta, munuaiskudoksen vasta-aineita kahdella potilaalla ja suoliston sileän lihaksen vasta-aineita yhdellä potilaalla. Virushepatiittia sairastavista potilaista diagnostisen tiitterin (1:16) tai korkeampia maksakudoksen vasta-aineita havaittiin 101:llä (66 %) 153 potilaasta, munuaiskudoksen vasta-aineita 13:lla (21,7 %) 60 potilaasta ja suoliston sileän lihaksen vasta-aineita 39:llä (26,4 %) 144 potilaasta. Maksakudoksen vasta-aineita esiintyi keskivaikeaa ja lievää tautimuotoa sairastavilla potilailla suunnilleen samalla taudin esiintymistiheydellä (36:lla 48:sta ja 52:lla 80:sta) ja merkittävästi harvemmin vakavaa tautimuotoa sairastavilla potilailla (4:llä 12:sta).

Virushepatiitin syklisessä kulussa lievien ja keskivaikeiden taudinmuotojen antihepaattisten vasta-aineiden tiitterien käyrä nousi selvästi kliinisten ja biokemiallisten oireiden laskuvaiheessa. Sileän lihaksen vasta-aineiden tiitterien käyrä toisti edellisen käyrän, mutta alemmalla tasolla. Kuva osoittaa, että taudin vaikeusasteen kasvaessa elinvasta-aineiden tiitterit laskevat merkittävästi, ja alhaisimmat vasta-aineiden tiitterit olivat virushepatiitin vaikeassa muodossa. Pahanlaatuista muotoa sairastavilla potilailla maksakudoksen vasta-aineiden tiitterit olivat erityisen alhaiset, eikä syvän maksakooman aikana havaittu autovasta-aineita.

Seuraavat tulokset saatiin samanaikaisesti tutkittaessa veren seerumin immunoglobuliinien tasoa.

Taudin vaikeissa muodoissa kliinisten oireiden huipulla havaittiin kaikkien immunoglobuliiniluokkien pitoisuuksissa kohtalainen nousu (1,5–1,8-kertainen normaaliin verrattuna), IgM:n pitoisuuden ollessa 1,72±0,15 g/l – 13,87±0,77 g/l ja IgA:n pitoisuuden ollessa 1,35±0,12 g/l. Varhaisessa toipumisvaiheessa IgM-pitoisuuden lasku oli tilastollisesti merkitsevä. Kohonneet IgA- ja IgG-pitoisuudet säilyivät.

Pahanlaatuista maksakoomaa sairastavilla potilailla immunoglobuliinipitoisuus laski syvän maksakooman aikana ja oli keskimäärin 1,58 g/l verrattuna 2,25 g/l prekoomaan.

Maksan vasta-aineiden ja immunoglobuliinien tiitterien korrelaatioanalyysin tulokset mahdollistivat korkean korrelaation toteamisen maksan vasta-aineiden ja IgM:n välillä (korrelaatiokertoimet 0,9 ja 0,8).

Koska virushepatiitissa havaitaan autovasta-aineita (kudosvasta-aineita, solukomponenttien vasta-aineita, reumatekijän vasta-aineita jne.), immunoglobuliinien kokonaismäärä voi sisältää myös vasta-aineita isännän kudoksiin ja soluihin. Tiedetään myös, että akuutissa virushepatiitissa muodostuvat sileiden lihasten vasta-aineet ovat IgM-vasta-aineita, joten on mahdollista, että hepatiitti B -potilaiden alhaisempi IgM-taso selittyy veren seerumin alhaisella elinvasta-aineiden pitoisuudella. Pahanlaatuista muotoa sairastavilla potilailla, joilla autovasta-aineita ei havaittu tai ne määritettiin pieninä tiittereinä, pitoisuus laski syvän maksakooman kehittyessä.

Tutkimustiedot vahvistavat siis autoimmuunireaktioiden mahdollisuuden virushepatiitissa lapsilla. Autovasta-aineiden osallistuminen maksanekroosin patogeneesiin vahvistetaan epäsuorasti verenkierrossa olevien autovasta-aineiden tiitterin laskuna taudin vaikeammissa muodoissa, erityisesti pahanlaatuisessa muodossa olevilla potilailla. Ilmeisesti maksavaurion syvyys virushepatiitissa korreloi vasta-aineiden kiinnittymisasteen kanssa elimeen. Korkeammat maksa- ja sileän lihaksen vasta-ainetiitterit lievissä virushepatiitin muodoissa saattavat heijastaa niiden alhaisempaa kiinnittymisastetta.

Fluoresoivalla vasta-ainemenetelmällä tehdyt tutkimukset osoittavat myös maksan osallisuuden virushepatiitin immunopatologisessa prosessissa. Kaikilla potilailla, jotka kuolivat massiiviseen ja submassiiviseen maksanekroosiin, oli immunoglobuliinia – solupitoisuutta – maksakudoksessa, pernassa ja imusolmukkeissa. Näitä soluja sijaitsi sekä yksittäin että ryhmissä jäljellä olevien maksasolujen ympärillä sekä maksasoluista tyhjentyneillä keski- ja välivyöhykkeillä. On tyypillistä, että IgA:ta, IgG:tä ja IgM:ää sisältäviä soluja oli suunnilleen yhtä paljon. Havaittiin myös ryhmiä valaistuja maksasoluja, joiden pinnalla oli immunoglobuliineja kiinnittyneenä.

Kirjallisuustietojen perusteella, jotka osoittavat, että maksa postnataalisella kaudella normaaleissa olosuhteissa ei osallistu immunogeneesiin eikä sisällä plasmasoluja eikä tuota immunoglobuliineja, voidaan olettaa, että pahanlaatuisessa muodossa maksa on mukana immunopatologisessa prosessissa ja että maksasolujen spesifinen luminesenssi johtuu ilmeisesti antigeeni-vasta-ainekompleksien muodostumisesta. On tunnettua, että komplementti tai jotkut sen komponenteista, kun ne kiinnittyvät antigeeni-vasta-ainekompleksiin, aiheuttavat useita patologisia prosesseja, jotka edistävät nekroosia (veren intravaskulaarinen hyytyminen, leukosyyttien aggregaatio, joka häiritsee niiden kalvojen eheyttä ja sitä seuraava lysosomien hydrolyyttisten entsyymien vapautuminen, histamiinin vapautuminen jne.). Kiinnittyneiden vasta-aineiden suora vahingollinen vaikutus maksasoluihin on myös mahdollinen.

Kattava tutkimus virushepatiittipotilaiden immunologisista prosesseista viittaa siis siihen, että vastauksena lukuisiin autolyyttisen hajoamisen aikana syntyviin antigeeneihin, potilaiden veriseerumiin kertyy elinvasta-aineita, todennäköisimmin IgM. Koska elinvasta-aineiden tiitteri pienenee taudin vaikeusasteen kasvaessa ja antigeeni-vasta-ainekomplekseja löytyy monovalenttisilla anti-IgM-, IgA- ja Ig-fluoresoivilla seerumeilla käsitellyistä maksaleikkeistä, voidaan olettaa, että autovasta-aineet kiinnittyvät maksakudokseen virushepatiitissa. Tämä prosessi on erityisen voimakas taudin vaikeissa muodoissa. Kiinteät autovasta-aineet kykenevät syventämään patologista prosessia maksassa. Tässä todennäköisesti ilmenee elinvasta-aineiden rooli maksanekroosin patogeneesissä virushepatiitissa.

Massiivisen maksanekroosin patogeneesin hypoteesi virushepatiitissa

Lipidiperoksidaation prosessien, markkerin, lysosomaalisten hydrolaasien ja niiden inhibiittorien, immuunitilan ja autoimmuunimuutosten kattavan tutkimuksen tulokset mahdollistavat maksanekroosin patogeneesin esittämisen seuraavasti.

Hepatiittivirukset tunkeutuvat maksan epiteelisoluihin kohdistuvan tropisminsa vuoksi maksasoluihin, missä biologisten makromolekyylien (mahdollisesti endoplasmisen retikulumin kalvojen komponenttien, jotka kykenevät osallistumaan vieroitusprosesseihin, analogisesti muiden vahingollisten aineiden kanssa, kuten hiilitetrakloridin yhteydessä osoitettiin) kanssa vuorovaikutuksessa muodostuu vapaita radikaaleja, jotka toimivat solukalvojen lipidiperoksidaation initiaattoreina. Lipidiperoksidaation jyrkkä lisääntyminen johtaa kalvojen lipidikomponenttien rakenteellisen organisaation muutokseen hydroperoksidiryhmien muodostumisen vuoksi, mikä aiheuttaa "reikien" muodostumisen biologisten kalvojen hydrofobiseen esteeseen ja siten niiden läpäisevyyden lisääntymisen. Biologisesti aktiivisten aineiden liikkuminen pitoisuusgradienttia pitkin on mahdollista. Koska entsyymien pitoisuus solujen sisällä on kymmeniä ja jopa useita tuhansia kertoja suurempi kuin solunulkoisessa tilassa, sytoplasmisen, mitokondriaalisen, lysosomaalisen ja muiden toimintojen omaavien entsyymien aktiivisuus veressä lisääntyy. Tämä osoittaa epäsuorasti niiden pitoisuuden vähenemistä solunsisäisissä rakenteissa ja siten kemiallisten muutosten bioenergeettisen järjestelmän heikkenemistä. Solunsisäisen kaliumin korvaaminen natrium- ja kalsiumioneilla lisää oksidatiivisen fosforylaation hajoamisia ja edistää solunsisäisen asidoosin (H-ionien kertymisen) kehittymistä.

Maksasolujen ympäristön muuttunut reaktio ja subsellulaaristen kalvojen rakenteellisen organisaation häiriintyminen johtavat happohydrolaasien (RNAse, DNAse, katepsiinit jne.) aktivoitumiseen ja vapautumiseen lysosomaalisista vakuoleista. Tätä edistää jossain määrin proteinaasi-inhibiittorien - a2-makroglobuliinin ja a1-antitrypsiinin - aktiivisuuden väheneminen. Proteolyyttisten entsyymien vaikutus johtaa lopulta maksasolujen hajoamiseen proteiinikomponenttien vapautumisen myötä. Ne voivat toimia autoantigeeneinä ja yhdessä maksatrooppisen viruksen kanssa stimuloida spesifisten antihepaattisten vasta-aineiden muodostumista, jotka kykenevät hyökkäämään maksan parenkyymiin. Tästä voi tulla viimeinen vaihe peruuttamattomien muutosten esiintymisessä maksan parenkyymissä. T- ja B-lymfosyyttien herkistyminen ja niiden osallistuminen massiivisen maksanekroosin patogeneesiin vaatii lisätutkimuksia.

Lipidiperoksidaatiotuotteet, joiden on nyt osoitettu kontrolloivan solukalvojen läpäisevyyttä, käynnistävät patologisen prosessin. Tutkimustulokset ovat osoittaneet peroksidaatioprosessien jyrkän lisääntymisen virushepatiitin ensimmäisistä päivistä lähtien.

Lipidiperoksidaation ja solukuoleman roolia yleisesti koskevat hypoteesit esittivät ja vahvistivat Yu. A. Vladimirov ja A. I. Archakov (1972). Tämän hypoteesin mukaan riittävän hapen saannin olosuhteissa minkä tahansa tyyppinen kudosvaurio sisältää jossain vaiheessa lipidien ketjuhapettumista radikaaleina, ja tämä vahingoittaa solua solukalvojen läpäisevyyden jyrkän rikkomisen ja elintärkeiden entsyymien ja prosessien inaktivoinnin vuoksi. Lipidiperoksidien liiallisen muodostumisen seurauksista kirjoittajien mukaan Ca2+:n kertyminen soluihin, oksidatiivisen fosforylaation varhainen irtautuminen ja lysosomaalisten hydrolaasien aktivoituminen voivat olla merkittäviä.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että virushepatiitissa happohydrolaasien aktiivisuus lisääntyy jyrkästi ja elektrolyyttien luonnollinen liike pitoisuusgradienttia pitkin havaitaan.

Maksanekroosin patogeneesiä koskevassa hypoteesissa maksasolujen kuoleman välitön syy taudin varhaisvaiheissa on oksidatiivisen fosforylaation dissosiaatioreaktiot. Tämä prosessi tapahtuu lysosomaalisten hydrolaasien osallistuessa ja on todennäköisesti luonteeltaan rajoittunut alkuvaiheessa yksittäisten maksasolujen autolyyttiseen hajoamiseen ja antigeenikompleksien vapautumiseen. Myöhemmin prosessi kuitenkin saa lumivyörymäisen luonteen. Prosessin tällaiseen kehitysmekanismiin on useita syitä.

Ensinnäkin lipidiperoksidaatio on luonteeltaan ketjulumivyörymäinen, joten taudin pahimmassa vaiheessa kertyy riittävä määrä myrkyllisiä peroksidituotteita. Ne aiheuttavat proteiinien polymeroitumista, tuhoavat entsyymien sulfhydryyliryhmiä, häiritsevät solukalvojen rakenteellista organisaatiota, mikä lopulta johtaa oksidatiivisen fosforylaation täydelliseen irtoamiseen. Toiseksi, taudin pahimmassa vaiheessa havaitaan lysosomaalisten hydrolaasien erityisen korkea aktiivisuus: niiden patologista toimintaa helpottaa solun täydellinen rakenteellinen hajoaminen ja proteolyysin estäjien aktiivisuuden jyrkkä lasku. Ja lopuksi, tähän mennessä vereen kertyy riittävän korkeita antihepaattisten vasta-aineiden tiittereitä, jotka vaikuttavat maksan parenkyymiin.

Massiivisen maksanekroosin kehittymistä edeltää intensiivinen virustuotanto, mistä on osoituksena HBsAg:n ja HBeAg:n läsnäolo veressä hepatiitin pahanlaatuisen muodon kehittymisen alkuvaiheissa. Samanaikaisesti T-lymfosyyttien määrä vähenee tasaisesti B-solujen määrän kasvaessa selvästi ja verenkiertoon vapautuu suuria pitoisuuksia immunoglobuliineja, pääasiassa IgM:ää. Nämä tiedot korreloivat hyvin sen tiedon kanssa, että monilla pahanlaatuista hepatiitti B:tä sairastavilla potilailla on liikaa anti-HBg-IgM:ää, kun taas taudin suotuisassa kulussa anti-HBe:tä havaitaan erittäin harvoin akuutissa vaiheessa.

HBV-antigeenien riittämätöntä ja lyhytaikaista havaitsemista veressä fulminantissa maksatulehduksessa on vaikea selittää niiden tuotannon äkillisellä lopettamisella. Todennäköisesti niitä tuotetaan riittävästi, mutta liialliset vasta-aineet estävät niiden toiminnan veressä ja maksassa, mistä on osoituksena HBsAg-anti-HBs-kompleksien havaitseminen veressä, humoraalisten autovasta-ainetiitterien lasku ja immunoglobuliinien kiinnittyminen maksasoluihin massiiviseen maksanekroosiin kuolleilla. Voidaan olettaa, että tartuntataudin aiheuttajan massiivisen invaasion seurauksena (yleensä potilailla, jotka saivat veren ja sen komponenttien siirtoja) elimistössä tapahtuu voimakas IgM-tyyppinen immuunireaktio, joka on vähän riippuvainen T-solujen vaikutuksesta ja johtaa viruksen estämiseen in situ ja siten tartunnan saaneen solun kuolemaan. Koska viruksen invaasio on massiivinen, tapahtuu myös epiteelikudoksen massiivista tuhoutumista kaaviossa esitettyjen mekanismien vuoksi.

T-solujen määrän väheneminen, erityisesti koomassa olevilla potilailla, sekä lymfosyyttien toiminnallisen kapasiteetin halvaantuminen (rosettien muodostuminen RBTL- ja RTML-soluissa, T-lymfosyyttien alisolujen uudelleenjakautumisen puute; ja lymfosyyttikalvojen läpäisevyyden lisääntyminen tulevat toissijaisiksi ilmiöiksi johtuen epätäydellisen väliaineenvaihdunnan metaboliittien ja radikaalien myrkyllisestä vaikutuksesta immunokompetentteihin soluihin.

Yhteenvetona on korostettava, että edellä mainittu hypoteesi taudin vakavien muotojen patogeneesistä voidaan laajentaa koskemaan myös suotuisasti etenevää virushepatiittia, ainoana erikoisuutena on, että kaikki patogeneesin linkit toteutuvat laadullisesti eri tasolla. Toisin kuin pahanlaatuisessa muodossa, virushepatiitin suotuisassa kulussa lipidiperoksidaatioprosessit eivät tehostu niin merkittävästi: happohydrolaasien aktivaatio johtaa vain rajoitettuun autolyysiin ja merkityksettömään antigeenikompleksin vapautumiseen, joten massiivista autoaggressiota ei tapahdu. Toisin sanoen kaikki suotuisasti etenevät patogeneesin linkit toteutuvat maksan parenkyymin säilyneen rakenteellisen organisaation ja puolustusjärjestelmien riittävyyden puitteissa, joten prosessilla ei ole niin tuhoisaa voimaa kuin fulminantissa hepatiitissa.

Pahanlaatuisen hepatiitin oireet

Pahanlaatuisen hepatiitin kliiniset oireet riippuvat massiivisen maksanekroosin esiintyvyydestä, sen kehittymisnopeudesta ja patologisen prosessin vaiheesta. On tapana erottaa taudin alkuvaihe eli esiasteiden vaihe, massiivisen maksanekroosin kehittymishetki (joka yleensä vastaa prekooman tilaa) ja nopeasti etenevän maksan toiminnan dekompensaation vaihe, joka ilmenee kliinisesti koomana I ja koomana II.

Tauti alkaa usein äkillisesti – ruumiinlämpö nousee 38–39 °C:een, esiintyy letargiaa, heikkoutta, joskus uneliaisuutta, joita seuraavat ahdistuneisuus- tai motorisen kiihtyneisyyden kohtaukset. Ruoansulatushäiriöt ovat voimakkaita: pahoinvointia, oksentelua (usein toistuvaa), joskus ripulia. Kaikki nämä oireet eivät kuitenkaan ilmene taudin ensimmäisenä päivänä. Havaitsemistamme potilaista akuuttia puhkeamista havaittiin lähes 70 %:lla, toistuvaa oksentelua puolella, ahdistuneisuutta ja uneliaisuuskohtauksia 40 %:lla ja ripulia 15 %:lla potilaista. Joissakin tapauksissa taudin alussa myrkytysoireet puuttuivat kokonaan, ja taudin puhkeamiseksi katsottiin keltataudin ilmaantuminen. Preikterinen vaihe pahanlaatuisessa muodossa on lyhyt: jopa 3 päivää 50 %:lla, jopa 5 päivää 75 %:lla potilaista.

Keltataudin ilmaantuessa potilaiden tila pahenee nopeasti: myrkytysoireet lisääntyvät, oksentelu yleistyy ja siihen liittyy veren seos. Keltataudin mukana tulee nopeasti etenevä verenvuoto-oireyhtymä, maksan koko pienenee ja sydän- ja verisuonisairauden oireita ilmenee.

Neuropsykiatriset häiriöt. Pienten lasten pahanlaatuisen muodon kehittymisen tärkein ja varhaisin kliininen merkki on psykomotorinen agitaatio, jolle on ominaista voimakas ahdistuneisuus, aiheeton itku ja huutaminen. Kohtaukset kestävät tuntikausia ja esiintyvät yleensä yöllä. Lapsi juoksee ympäriinsä, pyytää tulla nostetuksi syliin, etsii äidin rintaa, yrittää imeä ahneesti, mutta kieltäytyy sitten heti rinnasta itkien, potkii jalkojaan ja kääntää päätään. Tämän agitaation syynä on todennäköisimmin subkortikaalisten keskusten vaurio, joka ilmenee taudin alkuvaiheessa subkortikaalisten ja tyvitumakkeiden toiminnan häiriintymisenä. Maksan vajaatoiminnan kehittyessä ja syventyessä sekä maksakooman kehittyessä tapahtuu estävä prosessi, joka leviää subkortikaalisiin solmukkeisiin, aivorunkoon ja aivokuoreen.

Kliinisten oireiden esiintyvyys pahanlaatuisen virushepatiitin eri vaiheissa (%)

Kliininen oire	Aika
	Taudin puhkeaminen	Prekooma	Kooma
Letargia	100	100	100
Ruokahalun heikkeneminen, ansheksia	42.2	100	100
Toistuva tai moninkertaista oksentelua	44.4	66,6	97,7
Veren oksentelu	17.7	66,6	86,6
Ahdistus	64,4	86,6	95,5
Unen inversio	26.6	42.2	64,4
Huudot	26.6	44.4	66,6
Kouristusoireyhtymä	22,22	53.3	84,6
Kohonnut ruumiinlämpö	48,8	31.3	46,6
Takykardia	45.4	81,5	85.2
Myrkyllinen hengitys	13 3	55,5	86,6
Verenvuotoiset ihottumat	40	62.2	66,6
Tahnamainen kudos	17.7	33.3	41,5
Turvotus	26.6	64,4	91,5
Askites	-	4.4	8.8
Maksan haju	-	28.8	40,0
Tyhjän hypokondrion oire	-	6.8	60.4
Anuria	-	_	31.1
Melena	-	-	15.5
Keuhkoödeema	-	-	13.5

Vanhemmilla lapsilla ja aikuisilla keskushermostovaurioon viittaavia oireita ovat henkinen epävakaus, ärtyneisyys ja ajassa ja paikassa tapahtuva hämmennys. Vanhemmat lapset voivat valittaa melankoliakohtauksia, muistinmenetyksiä ja käsialan häiriöitä. Näiden oireiden etenemiseen voi liittyä akuutti psykoosi ja deliiriumia, johon liittyy motorista agitaatiota, deliriumia ja hallusinaatioita. Taudin loppuvaiheessa havaitaan agitaatiota ja kouristuksia.

Tutkimustietojen mukaan lapsilla ensimmäisten elinkuukausien aikana keskushermoston muutoksille oli ominaista sellaisten oireiden kuin ahdistuneisuuden, huutamisen, uneliaisuuden, leuan vapinan, toonis-kloonisten kohtausten esiintyminen, ja edenneissä tapauksissa havaittiin jännerefleksien heikkenemistä, tajunnan heikkenemistä ja usein erilaisten patologisten refleksien (kärsä, Babinskin oire, jalkojen kloonus) esiintymistä.

Aikuisille tyypillistä pahanlaatuista muotoa "räpyttelevää" vapinaa, jota monet kirjoittajat pitävät ratkaisevan tärkeänä lähestyvän maksakooman diagnosoinnissa, ei havaita pienillä lapsilla. Heillä on yleensä tahatonta kaoottista sormien nykimistä, harvemmin käsien. Monet luetelluista keskushermoston vaurioita osoittavista oireista ilmenevät jo ennen koomaan menemistä, mutta useimmiten ja täydellisimmin ilmenevät koomassa.

Oksentelu on tyypillinen oire pahanlaatuiselle maksatulehdukselle. Jos oksentelua esiintyy lievissä virusmaksauksen muodoissa pakkasvaiheessa, niin pahanlaatuisessa muodossa olevilla potilailla se toistuu koko taudin ajan. Lisäksi pienillä lapsilla havaitaan jatkuvasti usein toistuvaa oksentelua. Taudin alussa oksentelua esiintyy yleensä syömisen, juomisen tai lääkkeiden ottamisen jälkeen, ja se ilmenee sitten spontaanisti ja usein kahvinporojen värisenä. Verta oksennuksessa havaitaan vain pahanlaatuista muotoa sairastavilla potilailla. Tämä oire viittaa vakaviin veren hyytymisjärjestelmän häiriöihin. Veren sekoittuminen voi aluksi olla merkityksetöntä, tummanruskeaa väriä havaitaan vain yksittäisissä oksennusannoksissa, joten tätä tärkeää oiretta ei joskus havaita. Runsaan maha- ja suoliston verenvuodon yhteydessä, jota yleensä esiintyy pahanlaatuisen muodon kliinisten oireiden huipulla, oksennus värjäytyy voimakkaammin ja saa tummanruskean värin. Myös tummia tervamaisia ulosteita esiintyy. Havaitsemistamme lapsista toistui oksentelu kaikilla, verioksennusta 77 %:lla ja tervamaisia ulosteita (melena) 15 %:lla.

Lisäksi havaittiin nenäverenvuotoa, lieviä verenvuotoja ja jopa mustelmia kaulan, vartalon ja harvemmin raajojen iholla.

Suunielun limakalvolla voi olla verenvuotoja ja kohdun verenvuotoa. Verenvuoto-oireyhtymä perustuu veren hyytymistekijöiden synteesin jyrkkään häiriintymiseen maksassa ja verisuonten myrkyllisiin vaurioihin. Suuri merkitys on kulutuskoagulopatialla (verisuonensisäisellä veren hyytymisellä), jota esiintyy prokoagulaatiotekijöiden lisääntyneen aktiivisuuden taustalla. Uskotaan, että koagulopatiaprosessi suoritetaan pääasiassa nekroottisista maksasoluista vapautuvan tromboplastiinin ja mahdollisesti viruksen vaikutuksen kautta endoteelisoluihin ja verihiutaleisiin.

Verenvuoto-oireyhtymää voidaan pitää tyypillisenä merkkinä hepatiitti B:n pahanlaatuisesta muodosta. Tutkimustietojen mukaan verenvuotoisia ihottumia iholla ja näkyvillä limakalvoilla esiintyi 66,6 %:lla potilaista, ja morfologisessa tutkimuksessa havaittiin kaikissa tapauksissa verenvuotoja sisäelimissä, joilla oli laillinen lopputulos: useammin - pleuran alla, epikardissa, aivoissa, keuhkoissa, maksassa, mahassa ja suolistossa, harvemmin - munuaisissa, pernassa, kateenkorvassa, joskus lisämunuaisissa, haimassa, sydänlihaksessa ja suolessa.

Myös maksan hajua (Peachin foetor) voidaan pitää taudin pahanlaatuisen muodon patognomonisena merkkinä. Se muistuttaa yleensä tuoreen raa'an maksan hajua. Se havaitaan parhaiten potilaan hengityksestä, mutta virtsalla, oksennuksella ja likapyykillä on suunnilleen sama haju. Oletetaan, että tämän oireen aiheuttaa metioniinin aineenvaihdunnan häiriö, jonka seurauksena metyylimerkaptaani kertyy vereen ja aiheuttaa sille ominaisen hajun. Hajun esiintyminen viittaa lähes aina vakavaan maksavaurioon, mutta sitä ei esiinny kaikissa pahanlaatuisissa maksatulehduksen muodoissa. Tätä oiretta havaitaan vain kolmanneksella potilaista.

Kuumetta esiintyy yleensä pahanlaatuisten muotojen loppuvaiheessa, mutta joskus sitä esiintyy myös maksan akuutin pienenemisen hetkellä, mikä antaa aiheen pohtia yhteyttä ruumiinlämmön nousun ja maksakudoksen hajoamisen välillä. Havaituillamme pahanlaatuista taudin muotoa sairastavilla potilailla kuumetta havaittiin 46,6 %:lla tapauksista. Ruumiinlämpötila nousi 40 °C:seen tai korkeampaan. Loppuvaiheessa kuume oli jatkuvaa eikä reagoinut kuumetta alentaviin lääkkeisiin. Voidaan katsoa, että hypertermia näillä potilailla oli seurausta diencephalic-alueen vakavasta vauriosta, johon liittyi lämmönsäätelykeskuksen toiminnan häiriintyminen.

Joillakin potilailla tauti voi ilmetä normaalissa ruumiinlämmössä. Joskus kuumeen esiintyminen liittyy jonkin muun samanaikaisen sairauden, kuten akuutin hengitystieinfektion, keuhkokuumeen jne., kerrostumiseen.

Luonteeltaan pahanlaatuisessa muodossa olevalla kuumeella ei ole erityisiä piirteitä. Useimmiten ruumiinlämpö nousee vähitellen tai asteittain. On tapauksia, joissa se nousee nopeasti korkeisiin arvoihin.

Kipuoireyhtymä voidaan katsoa johtuvan taudin pahanlaatuisen muodon kehittymisen varhaisista merkeistä. Aikuiset valittavat yleensä tylsää, särkevää kipua oikeassa hypokondriossa. Joskus esiintyy teräviä kipuja, jotka joissakin tapauksissa voivat muistuttaa sappikivitaudin tai akuutin umpilisäkkeen tulehduksen kohtausta. Kivun ilmaantuminen pienillä lapsilla ilmenee ensisijaisesti terävänä ahdistuksena ja säännöllisinä huutoina, maksan tunnustelussa esiintyy motorista levottomuutta ja huuto voimistuu.

Kivun todennäköisimmät syyt ovat maksakudoksen nekroosi ja autolyyttinen hajoaminen. Vähemmän merkittävää ilmeisesti ovat sappitiehyiden, kapselin ja haiman vauriot.

Maksan koon akuutti pieneneminen on yksi kehittyvän pahanlaatuisen muodon tyypillisimmistä merkeistä. Kuolleilla potilailla havaitaan elinten massan pienenemistä 1,5–2 tai jopa 3 kertaa. On tärkeää kiinnittää huomiota maksan koon pienenemisnopeuteen ja sen koostumukseen. Taudin varhaisvaiheissa maksa on yleensä vielä suurentunut, mutta sen koostumuksesta tulee ohentunut, jopa taikinamaisen. Sitten alkaa maksan nopea pieneneminen, ja sen nopeus heijastaa maksan parenkyymin massiivisen nekroosin kehittymisen dynamiikkaa, sen hajoamista ja autolyysiä. Akuutissa pahanlaatuisessa muodossa maksan koko pienenee yleensä melko nopeasti, kirjaimellisesti 12–24 tunnin kuluessa, taudin kulun ollessa onttoa, ukkosenjyrinää muistuttavaa – vähitellen, spurteissa, ja jokaiseen seuraavaan elimen pienenemiseen liittyy myrkytysoireiden lisääntyminen. Joskus taudin akuutin kulun aikana maksan koon pieneneminen ei ole niin nopeaa – 2–3 päivän kuluessa; Joissakin tapauksissa salamannopealla kurssilla tätä prosessia ei ole mahdollista havaita, koska maksan koko on jo sairaalaan tullessa pieni (sen reuna on tunnusteltavissa kylkikaaren kohdalla ja sillä on taikinainen koostumus). Maksan koon pienenemistä havaitaan yleensä myös kroonisen hepatiitin maksakoomassa. Tämä seikka on otettava huomioon pahanlaatuisten muotojen diagnosoinnissa.

Keltatauti, kun tauti ilmenee pahanlaatuisessa muodossa, lisääntyy nopeasti ja saavuttaa maksiminsa koomassa. Pahanlaatuisia muotoja esiintyy kuitenkin myös suhteellisen heikon keltaisuuden yhteydessä. Tämä tapahtuu yleensä taudin fulminantin kulun aikana, kun massiivinen nekroosi esiintyy taudin alkuvaiheessa, ennen keltaisuutta, mutta joskus heikkoa keltaisuutta esiintyy pahanlaatuisten muotojen subakuutissa kulussa. On totta, että tällaisilla potilailla keltaisuus on voimakasta taudin alussa, sitten ennen kooman alkamista se alkaa vähentyä ja voi olla jo heikkoa koomassa. Harvinaisissa tapauksissa pahanlaatuisissa muodoissa voi esiintyä myös toistuvaa keltaisuutta.

Arvioitaessa keltaisuutta taudin vakavuuden indikaattorina on korostettava, että ensimmäisen elinvuoden lapsilla pahanlaatuisia muotoja sairastavien veren keskimääräinen bilirubiinipitoisuus on luotettavasti alhaisempi kuin vanhemmilla lapsilla, joilla on samanlaisia tautimuotoja. Näin ollen tietojemme mukaan pienillä lapsilla tämä indikaattori pahanlaatuisen muodon huipulla oli 137–222 μmol/l, kun taas vanhemmilla lapsilla, joilla oli sama muoto, se oli yli 250 μmol/l.

Sydän- ja verisuonijärjestelmän muutoksia havaitaan kaikilla potilailla, joilla on taudin pahanlaatuinen muoto. Niille on yleensä ominaista takykardian esiintyminen ja verenpaineen lasku - harvemmin systolinen, useammin diastolinen. Komossa voi esiintyä sydän- ja verisuonitoiminnan laskua romahduksen muodossa. Kliinisten oireiden huipulla havaitaan joskus pulssin rytmin häiriöitä lisälyönnin muodossa yhdessä takykardian kanssa. Uskotaan, että toisen sävelen ennenaikainen esiintyminen sydämen kiihtyneen tyhjenemisen vuoksi ("tikkakolkutus") on tyypillistä pahanlaatuisille muodoille. Tämä ilmiö ilmenee sydänlihaksen supistuvan prosessin vakavien häiriöiden seurauksena.

Kun pahanlaatuinen muoto etenee terminaalivaiheessaan, sydän- ja verisuonijärjestelmän muutoksiin liittyy usein sydän- ja keuhkojen vajaatoiminnan oireita, jotka ilmenevät lisääntyvänä kalpeutena, syanoosina ja keuhkopöhönä.

Sydän- ja verisuonijärjestelmän muutokset pahanlaatuisia muotoja sairastavilla potilailla voidaan selittää toisaalta keskushermoston (keskiaivojen ja medulla oblongatan) sekä autonomisen hermoston vaurioiden aiheuttamilla sydämen ulkopuolisilla vaikutuksilla; ja toisaalta niin sanotun maksakardiaalisen oireyhtymän kehittymisellä maksan vajaatoiminnassa, joka johtuu sydänlihaksen aineenvaihduntahäiriöistä (ATP-aineenvaihdunnan häiriöiden aiheuttama energiadynaaminen sydämen vajaatoiminta).

Sydän- ja verisuonijärjestelmän vaurioitumismekanismista riippumatta on käytännössä tärkeää tietää, että takykardian esiintyminen virushepatiitissa on ennusteellisesti epäsuotuisa merkki.

Pahanlaatuisen muodon elektrokardiografiset muutokset ilmaistaan T-aallon litistymisenä ja vähenemisenä, QT-ajan pidentymisenä ja usein ST-ajan lyhenemisenä.

Sydämen patologisille muutoksille on ominaista sen onteloiden laajeneminen ja sydänlihaksen karkeat dystrofiset prosessit.

Pahanlaatuista muotoa sairastavien potilaiden hengityselimistön muutoksiin kuuluu hengenahdistus (toksinen, meluisa hengitys); kooman syventyessä hengitys muuttuu katkonaiseksi, kuten Kussmaulin tai Cheyne-Stokesin oireyhtymässä. Terminaalivaiheessa hengitys voi hidastua huomattavasti. Keuhkoödeema ilmenee ja etenee nopeasti. Tällaisilla potilailla kuuluu suuri määrä erikokoisia kosteita rahinaa, suusta ja nenästä vapautuu vaahtomaista nestettä, joskus veren sekaan (verenvuotoinen keuhkoödeema).

Diagnostiikassa on erityisen tärkeää, että hengityselinten muutokset potilailla, joilla on pahanlaatuinen muoto myrkyllisen hengenahdistuksen muodossa, ilmenevät usein maksanekroosin varhaisimmissa vaiheissa.

Munuaisten muutoksia havaitaan kaikilla pahanlaatuista muotoa sairastavilla potilailla. Päivittäinen virtsanerityksen määrä vähenee merkittävästi jo taudin alkuvaiheessa, millä on diagnostista merkitystä. Joskus prosessin edetessä voi esiintyä anuriaa. Näissä tapauksissa taudilla on yleensä huono ennuste. Ja päinvastoin, diureesin lisääntymistä, erityisesti polyuriaa, voidaan pitää suotuisana ennusteellisena merkkinä, eräänlaisena kriisinä, jonka jälkeen alkaa asteittainen toipuminen.

Diureesin vähenemisen ohella pahanlaatuisessa muodossa voidaan havaita kohtalainen jäännöstyppipitoisuuden nousu samanaikaisesti inuliinin ja kreatiniinin pitoisuuden vähenemisen kanssa, hyponatremian ja hypokalemian eteneminen, munuaisplasman virtauksen ja erityisesti glomerulaarisen suodatuksen väheneminen. Näitä muutoksia voidaan tulkita hepatorenal-oireyhtymäksi. Munuaisten toiminnallisen tilan häiriintymisessä suuri merkitys on hormonaalisella säätelyllä, erityisesti reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmällä. Tutkimustietojen mukaan pahanlaatuista muotoa sairastavilla potilailla joidenkin hormonien synteesi, hajoaminen ja inaktivaatio häiriintyvät jyrkästi.

Lisämunuaisten kuoren puolella havaitaan voimakasta promineralokortikoidiorientaatiota, johon liittyy hyperaldosteronismin merkkejä. Aldosteronin kertyminen vereen johtaa natriumin ja kaliumin kertymiseen, mikä puolestaan lisää veden takaisinimeytymistä munuaisiin ja aiheuttaa sen kertymistä elimistöön. Kliinisesti tämä ilmenee kudospastoitumisena ja jopa askiteksena. Turvotus-askitesoireyhtymää havaitsimme kuitenkin ainoastaan pahanlaatuisen muodon subakuutissa vaiheessa. Akuutin taudinkulun tapauksissa munuaisten toimintahäiriö oli myös jyrkkä, mutta turvotus-askitesoireyhtymää ei esiintynyt.

On oletettava, että pahanlaatuisia muotoja sairastavien potilaiden munuaisten toimintahäiriö johtuu monista tekijöistä. Näistä tärkeä paikka on munuaisten parenkyymin morfologisilla muutoksilla, jotka ilmeisesti johtuvat sekä itse viruksen aloittamista immunopatologisista reaktioista että monien aineenvaihdunnan häiriöiden aiheuttamista toksisista vaikutuksista. Myös toiminnalliset (pääasiassa ekstrareunaaliset) häiriöt, jotka liittyvät aldosteronin ja aivolisäkkeen antidiureettisen hormonin kertymiseen vereen, ovat tärkeitä. Metabolinen asidoosi ja vesi-elektrolyyttitasapainon häiriöt sekä nopeasti etenevä hypoproteinemia ovat tärkeitä.

Niinpä pahanlaatuisessa muodossa olevilla potilailla yleisimpiä kliinisiä oireita ovat psykomotorinen agitaatio, toistuva veren oksentelu, takykardia, myrkyllinen hengitys, vatsan turvotus, vaikea verenvuoto-oireyhtymä, kohonnut ruumiinlämpö ja vähentynyt virtsaneritys. On tärkeää korostaa, että oireita, kuten kahvinjauheen oksentelua, uni-inversiota, kouristusoireyhtymää, hypertermiaa, takykardiaa, myrkyllistä hengitystä, maksan hajua ja maksan koon pienenemistä, havaitaan vain taudin pahanlaatuisissa muodoissa. Näiden oireiden jälkeen tai samanaikaisesti niiden kanssa ilmenee tajunnan hämärtymistä, jolle on tyypillinen kliininen kuva maksakoomasta.

Pahanlaatuisen hepatiitin diagnosointi

Pahanlaatuisen muodon varhaisessa diagnosoinnissa keltataudin kehittymisnopeus ja veren seerumin bilirubiinipitoisuus ovat tärkeitä. Pahanlaatuisessa muodossa veren bilirubiinipitoisuus nousee hyvin nopeasti ja saavuttaa maksimiarvonsa jo 3.–5. päivänä keltataudin alkamisesta. Erityisen tärkeää on konjugoimattoman bilirubiinin pitoisuuden nopea nousu veressä seerumissa. Tämän seurauksena vapaan bilirubiinin määrän ja konjugoidun fraktion pitoisuuden suhde lähestyy yhtä, joskus se on suurempi kuin yksi, kun taas potilailla, joilla on vaikea muoto ilman massiivisen maksanekroosin kehittymistä, tämä luku on aina pienempi kuin yksi. Sen arvolla on kuitenkin ennustearvoa vain tapauksissa, joissa veren seerumin kokonaisbilirubiinipitoisuus on korkea; tässä tapauksessa on tarpeen ottaa huomioon kliinisen kuvan vakavuus.

Pahanlaatuiselle muodolle on ominaista myös bilirubiini-entsyymi-dissosiaatio - korkean bilirubiinipitoisuuden yhteydessä veren seerumissa havaitaan sytoplasmisten, mitokondriaalisten, lysosomaalisten ja muiden entsyymien aktiivisuuden laskua. Tämä prosessi liittyy maksan parenkyymin hajoamiseen, ja siksi määrittämällä entsyymien aktiivisuus eri subsellulaarisilla lokalisaatioilla on mahdollista määrittää paitsi maksasolujen rakenteen primaarisen vaurion sijainti myös vaihe, josta lähtien solun toimintahäiriöt muuttuvat peruuttamattomiksi.

Tutkimustietojen mukaan kaikkien sytoplasmisten, mitokondriaalisten ja lysosomaalisten entsyymien aktiivisuus on korkeimmillaan taudin pahanlaatuisen muodon alkaessa, myöhemmin, kun myrkytysoireet lisääntyvät ja maksan kutistuessa, niiden aktiivisuus laskee nopeasti. Samalla aktiivisuuden laskun dynamiikka vaihtelee merkittävästi entsyymiryhmissä, mikä heijastaa eri subsellulaaristen rakenteiden tilaa. Tämän eron ydin on se, että lysosomaalisten entsyymien aktiivisuus laskee erityisen nopeasti maksan kutistuessa eikä sitä määritetä lainkaan syvän maksakooman aikana, kun taas mitokondriaalisten ja sytoplasmisten entsyymien aktiivisuus laskee hitaammin, ja jopa välittömästi ennen kuolemaa näiden entsyymien lisääntynyt aktiivisuus määritetään veriseerumissa. Tietomme antavat ymmärtää, että maksasolujen kuolema pahanlaatuisissa muodoissa johtuu lysosomientsyymijärjestelmien ehtymisestä, myöhemmin mitokondriaaliset entsyymijärjestelmät ovat täysin hajoavia ja sytoplasmisen matriisin toiminnallinen kapasiteetti säilyy pisimpään.

Lipidogrammi-indikaattorit ovat myös erittäin informatiivisia. Pahanlaatuisessa muodossa olevilla potilailla beeta-lipoproteiinien, triglyseridien, vapaan ja eetteriin sitoutuneen kolesterolin pitoisuus vähenee jyrkästi. Kolesterolin esteröitymiskerroin pienenee. Erityisen suuntaa-antavia ovat beeta-lipoproteiinit, joiden pitoisuus alkaa laskea jo massiivisen maksanekroosin varhaisimmissa vaiheissa, kun kliiniset oireet ja normaalit biokemialliset indikaattorit eivät vielä osoita maksavaurion erityistä vakavuutta.

Perifeerisen veren muutokset voivat olla merkityksellisiä pahanlaatuisen hepatiitin diagnosoinnissa. Pahanlaatuisissa muodoissa kohtalaista mikrosyyttistä anemiaa havaitaan usein jo varhaisessa vaiheessa, ja hemoglobiinin ja verihiutaleiden määrässä on selkeä taipumus laskuun. Leukosytoosia havaitaan useammin valkosoluissa, ja se on selvempää esikoomassa vaiheessa; tyypillisiä ovat neutrofilia, jossa on siirtymä juovasoluiksi (joskus nuoriksi muodoiksi ja myelosyyteiksi), lymfopenia ja eosinopenia; ESR on yleensä alentunut.

Pahanlaatuisten muotojen varhaisessa diagnosoinnissa on tärkeää myös vapaassa verenkierrossa olevien pinta-antigeenin, anti-HBs:n, vasta-aineiden havaitseminen. Tutkimustietojen mukaan anti-HBs:t havaittiin usein jo pahanlaatuisten muotojen varhaisvaiheissa, kun taas taudin hyvänlaatuisessa kulussa ne havaittiin aikaisintaan 2–3 kuukautta hepatiitin puhkeamisen jälkeen.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Viruksen hepatiitin ja maksakooman pahanlaatuisten muotojen hoito

Potilaita, joilla on fulminantti hepatiitti ja maksakooma, tulee hoitaa tartuntatautien klinikan tehohoitoyksikössä tai erikoistuneessa maksatautikeskuksessa.

Potilaiden ruokavalion proteiinipitoisuus on merkittävästi rajoitettu 0,5 grammaan/kg päivässä, ja sitä nostetaan myöhemmin 1,5 grammaan/kg tilan parantuessa. Maksakooman kehittyessä proteiinit ja rasvat suljetaan kokonaan pois ruokavaliosta. Kun potilas toipuu koomasta, päivittäisen ruokavalion proteiinipitoisuutta lisätään vähitellen 20 grammaan ja sitten 40–50 grammaan, pääasiassa maitotuotteiden avulla. Päivittäisen ruokavalion energiasisältö on 900–1200 kcal. Suositellaan hedelmä- ja vihannesmehuja, ruusunmarjakeitettä, kisseleitä, hyytelöä, hunajaa, limaisia keittoja, siivilöityä raejuustoa ja suolatonta voita. Potilasta tulee ruokkia kahden tunnin välein; ruoka annetaan siivilöidyssä muodossa.

Jotta kehon energiantarpeet saataisiin tyydytettyä kooman aikana, annetaan parenteraalisesti 10-prosenttista glukoosiliuosta. Jos nieleminen onnistuu, potilaalle määrätään 20–40-prosenttista glukoosiliuosta sekä hedelmä- ja vihannesmehuja juotavaksi.

Enteraalisessa ravitsemuksessa käytetään arginiinia, puriininukleotideja ja omega-3-rasvahappoja sisältäviä koostumuksia. Enteraalinen ravitsemus auttaa ylläpitämään suoliston limakalvon suojaestettä, mikä estää patogeenisten mikrobien siirtymisen verisuonijärjestelmään.

Suoliston puhdistukseen käytetään tehokasta puhdistusta, mahahuuhtelua ja enteraalisia antibakteerisia lääkkeitä: puolisynteettisiä penisilliinejä, aminoglykosideja, metronidatsolia jne. Suoliston puhdistukseen fulminanttia hepatiittia sairastavilla potilailla tartuntakomplikaatioiden esiintyvyys vähenee 20 prosenttiin.

Fulminanttiin virushepatiittiin ei ole etiotrooppista hoitoa. Rekombinanttien interferoni-alfa-valmisteiden käyttö akuutin submassiivisen ja massiivisen maksanekroosin immunopatogeneesissä on tehotonta.

Vieroitus on ensisijainen prioriteetti maksaekefalopatiaa ja koomaa sairastavien potilaiden hoidossa. Tässä tapauksessa yhdistetään matalan pitoisuuden glukoosiliuosten ja polyionisten kristalloidiliuosten parenteraalinen anto. Hemodesis-, glukoosiliuos- ja polyionisten kristalloidiliuosten yhdistelmät ovat tehokkaita. Ottaen huomioon akuutin massiivisen maksanekroosin aikana kehittyvät mikrokiertohäiriöt, jotka luovat olosuhteet punasolulietteen kehittymiselle, sitä seuraavalle disseminoituneelle tromboosille ja lisääntyneelle autolyysille, maksakoomaa sairastavien potilaiden hoitoon lisätään pienimolekyylisen dekstraanireopodiglusiiniliuoksen anto. AA Mikhailenkon ja VI Pokrovskyn (1997) mukaan reopodiglusiinin sisällyttäminen maksakoomaa sairastavien potilaiden hoito-ohjelmaan edisti toipumista koomasta 4:llä 5:stä hoidetusta potilaasta verrattuna 3:een 14:stä, jotka eivät saaneet tätä lääkettä.

Aivoödeeman torjunta suoritetaan antamalla laskimonsisäisesti 20-prosenttista mannitoliliuosta - sen antaminen maksakoomaa sairastaville potilaille lisäsi eloonjääneiden potilaiden osuutta 5,9 prosentista 47,1 prosenttiin.

Ottaen huomioon vesi-elektrolyyttihäiriöt fulminantin puutteen yhteydessä, on tarpeen seurata kaliumtasoja ja korjata hypokalemia.

On tärkeää muistaa, että pahanlaatuista hepatiittia sairastavien potilaiden infuusiohoito tulee suorittaa tiukasti diureesin valvonnassa, koska liiallinen nesteen antaminen on yksi aivoödeeman syistä, jota esiintyy koomisen maksan vajaatoiminnan yhteydessä.

Maksan detoksifikaatiotoiminnan heikkenemisen vuoksi se on kompensoitava lääkkeillä. Yksi näistä on kotimainen lääke Reamberin. Tämä on neljännen sukupolven infuusiolääke - tasapainoinen isotoninen detoksifikaatioinfuusioliuos, joka perustuu meripihkahappoon. Sillä on antihypoksisia ja antioksidanttisia vaikutuksia. Reamberin aktivoi antioksidanttientsyymijärjestelmän ja estää iskeemisten elinten lipidiperoksidaatioprosesseja, mikä vaikuttaa aivojen, maksan ja munuaisten soluihin kalvoja stabiloivasti; lisäksi sillä on kohtalainen diureettinen vaikutus.

Yksi tehohoidon kiistanalaisista näkökohdista koomassa on glukokortikoidien käyttö. H. Duccin ja K. Catzin töiden julkaisemisen jälkeen vuonna 1952 glukokortikoidien määrääminen koomaan liittyvän maksan vajaatoiminnan hoitoon on tullut pakolliseksi. Monet tutkijat huomauttavat glukokortikoidien sivuvaikutusten suuren riskin – proteiinikatabolian stimulaation lisääntyvän atsotemian myötä, septisten komplikaatioiden ja ruoansulatuskanavan haavaumien kehittymisen.

K. Mayer (2000) uskoo, että glukokortikoidit ovat vasta-aiheisia fulminantissa hepatiitissa.

Kliinisten havaintojen mukaan lasten käytännössä glukokortikoidien antaminen pahanlaatuista virushepatiittia sairastaville potilaille, erityisesti ennen kooman kehittymistä, antaa positiivisen tuloksen ja edistää potilaiden eloonjäämistä. On suositeltavaa suorittaa lyhyt (7-10 päivän) hormonikorvaushoitojakso, jossa glukokortikoidien maksimiannos määrätään 1.-2. päivänä, minkä jälkeen lääkeannosta pienennetään merkittävästi 4-7 päivän aikana.

Ottaen huomioon proteolyyttisten entsyymien patogeneettisen roolin autolyysin kehittymisessä fulminantissa hepatiitissa, proteolyysin estäjät sisällytetään virushepatiitin pahanlaatuisten muotojen hoitoon: aprotiniini (trasyloli, gordox, kontrikali) ikään sopivassa annostuksessa.

Yksi maksakooman hoitomenetelmistä on keskushermoston anestesiasuojaus, joka perustuu natriumoksibutyraatin käyttöön. Tämä lääke ei ainoastaan lievitä psykomotorista agitaatiota, vaan myös hidastaa kooman etenemistä. Keskushermoston anestesiasuojauksen perustana on luultavasti anestesia-aineen aiheuttaman patologisten impulssien noidankehän katkeaminen keskustasta periferiaan, mikä kehittyy koomaan liittyvässä maksan vajaatoiminnassa.

Komaattitiloissa hemostaasia korjataan hepariinilla, fibrinogeenillä, aminokapronihapolla ja tuoreen pakastetun plasman verensiirrolla. Plasman terapeuttisen vaikutuksen mekanismi liittyy sen detoksifikaatiovaikutukseen, plasman proteiinin puutteen korjaamiseen, mikä auttaa varmistamaan veren kuljetuksen, onkoottisen toiminnan ja aineenvaihduntaprosessien normalisoitumisen. Voidaan myös käyttää väkeviä albumiini-proteiiniliuoksia (plasman kaikkien proteiinifraktioiden kompleksi). Hemodynaamisessa vaikutuksessaan ne ovat parempia kuin natiivi plasma, mikä tekee niiden käytöstä edullisempaa hemodynaamisten häiriöiden, aivo- ja keuhkoödeeman korjaamisessa.

Kehonulkoisia vieroitusmenetelmiä, kuten dialyysiä ja sorbenttihemoperfuusiota (hemosorptiota), on käytetty fulminantin maksan vajaatoiminnan hoitoon. Nämä menetelmät vähentävät merkittävästi enkefalopatian ilmenemismuotoja kroonisissa maksasairauksissa, mutta ne ovat tehottomia fulminanttia hepatiittia sairastavilla potilailla.

Suurvolyymisen plasmafereesin käyttö, jossa plasmaa korvataan 1 l/h kolmen päivän ajan, parantaa hemodynaamisia parametreja ja aivoverenkiertoa, vähentää enkefalopatian ilmenemismuotoja, seerumin bilirubiinitasoja ja normalisoi protrombiiniaikaa potilailla, joilla on fulminantti maksan vajaatoiminta. Kuolleisuuden vähenemistä ei kuitenkaan havaita.

Keinotekoinen maksa pahanlaatuisen hepatiitin hoitoon

Keinotekoisina maksoina käytetään ihmisen maksablastoomasoluja ja sian maksasoluja. Fulminanttia maksan vajaatoimintaa sairastavan potilaan plasmaa tai verta johdetaan ohuiden, läpäisevien kapillaariputkien verkoston läpi maksasoluviljelmää sisältävään kammioon. Keinotekoisen maksan tarkoituksena on luoda olosuhteet potilaan maksan toiminnan palauttamiseksi tai korvaamiseksi luovuttajan elinsiirtoa varten.

Keinotekoisen maksan käyttö on alkanut vasta äskettäin, ja monia teknisiä näkökohtia ja parametreja on vielä selvitettävä. On raportoitu, että käytettäessä sian maksasoluja sisältävää järjestelmää potilailla, joilla on fulminantti maksan vajaatoiminta, havaitaan kallonsisäisen paineen laskua ja enkefalopatian vaihetta.

Jää nähtäväksi, onko keinotekoisen maksan avulla mahdollista palauttaa potilaan maksan toiminta vai onko se vain palliatiivinen menetelmä ajan voittamiseksi maksansiirron valmisteluun ja toteuttamiseen.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Maksansiirto fulminantin hepatiitin hoidossa

Maksansiirto tehdään potilaille, joilla on fulminantti hepatiitti ja kehittyvä kooma, eivätkä he ole reagoineet terapeuttiseen hoitoon. Maksansiirron tarkoituksena on korvata potilaan maksan toiminta tilapäisesti toipumisen ja elimen uudistumisen aikana.

Ensimmäisen maksansiirtoleikkauksen suoritti T. Starzl vuonna 1963. Tällä hetkellä maksansiirtoja tehdään säännöllisesti monissa erikoistuneissa lääketieteellisissä keskuksissa ulkomailla ja maassamme.

Lähes kaikissa tapauksissa puhumme ortotooppisesta maksansiirrosta eli luovuttajan maksan siirtämisestä vastaanottajan poistetun maksan tilalle.

Heterotooppista maksansiirtoa, jossa luovuttajan maksa sijoitetaan vasempaan suoliluun kuoppaan lisäelimeksi, käytetään tällä hetkellä vain joissakin keskuksissa fulminantin maksan vajaatoiminnan hoitoon.

Maksansiirron indikaatiot, vasta-aiheet, leikkauksen kiireellisyyskriteerit ja maksanluovutusten luovuttajien valintakriteerit on kehitetty. Maksansiirtoleikkauksen jälkeen potilas siirretään kirurgisen elinsiirto-osaston osastolle, jossa keskimääräinen hoitoaika mutkattomassa leikkauksen jälkeisessä vaiheessa on 3 viikkoa. Kirurgiselta osastolta kotiutumisen jälkeen potilas siirretään maksaterapeutin avohoitoon.

Hoidon perustana elinsiirron jälkeisenä aikana on riittävä immunosuppressio, joka estää siirretyn maksan hylkimisen.

SV Gauthier ym. (2007) mukaan Venäjän ensimmäisen maksansiirron (14. helmikuuta 1990) jälkeen on tehty yli 200 tällaista leikkausta, mukaan lukien 123 lasta, jotka olivat 6 kuukauden - 17 vuoden ikäisiä. Useita maksansiirtoleikkauksia tehtiin päivystystilanteessa potilaille, joilla oli fulminantti virushepatiitti. Kirjoittajat huomauttavat potilaiden korkeasta eloonjäämisasteesta maksansiirron jälkeen, joka oli 96,8 %.

On korostettava, että maksansiirto on teknisesti monimutkainen laaja kirurginen toimenpide, joka on ainoa todellinen mahdollisuus pelastaa fulminantin maksan vajaatoiminnan omaavan potilaan henki, jos potilaan keho ei reagoi terapeuttisiin toimenpiteisiin.

Fosfolipidejä sisältävien maksansuojalääkkeiden käyttö pahanlaatuisen virushepatiitin monimutkaisessa hoidossa vaikuttaa lupaavalta. Näiden lääkkeiden on oltava biologisesti hyvin hyötyosuudeltaan korkeita, eli ne on valmistettava nanoteknologialla. Esimerkki tällaisesta lääkkeestä on nanofosfolipidi, joka on luotu V. N. Orekhovitšin biolääketieteellisen kemian tutkimuslaitoksen nanolääketieteen laboratoriossa. Nanofosfolipidissä fosfolipidimolekyylit ovat pienimmissä, 20 nm:n kokoisissa rakeissa, kun taas kaikki lääkkeen olemassa olevat analogit (esimerkiksi Essentiale) koostuvat useita kertaluokkia suuremmista makrokokoisista hiukkasista. Nanofosfolipidin käyttöä "kalvoliimana" solukalvojen vahvistamiseksi ja endotoksemian ehkäisemiseksi solutasolla fulminantissa hepatiitissa voidaan pitää patogeneettisesti perusteltuna.