Hemolyyttinen anemia aikuisilla

Normaalin elinkaarensa (-120 päivää) lopussa punasolut poistetaan verenkierrosta. Hemolyysi tuhoaa punasoluja ennenaikaisesti ja lyhentää siten niiden elinikää (< 120 päivää). Jos hematopoieesi ei pysty kompensoimaan punasolujen lyhentynyttä elinikää, kehittyy anemia, jota kutsutaan hemolyyttiseksi anemiaksi. Jos luuydin pystyy kompensoimaan anemian, tilaa kutsutaan kompensoiduksi hemolyyttiseksi anemiaksi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hemolyyttisen anemian syyt

Hemolyysi johtuu punasolujen rakenteellisista tai aineenvaihdunnallisista poikkeavuuksista tai punasoluihin kohdistuvista ulkoisista vaikutuksista.

Punasoluihin kohdistuvia ulkoisia vaurioita ovat mm. retikuloendoteliaalijärjestelmän hyperaktiivisuus ("hypersplenismi"), immuunijärjestelmän häiriöt (esim. autoimmuuni hemolyyttinen anemia, isoimmuuni hemolyyttinen anemia), mekaaninen vamma (mekaaniseen traumaan liittyvät hemolyyttiset anemiat) ja altistuminen tartuntataudeille. Tartuntataudet voivat aiheuttaa hemolyysiä altistumalla suoraan toksiineille (esim. Clostridium perfringens - tai b-hemolyyttiset streptokokit, meningokokit) tai mikro-organismien tunkeutuessa punasoluihin ja tuhoutuessa niissä (esim. Plasmodium ja Bartonella spp). Ulkoisesti indusoidussa hemolyysissä punasolut ovat normaaleja ja sekä autologiset että luovuttajasolut tuhoutuvat.

Luonnollisesta punasolupoikkeavuudesta johtuvassa hemolyysissä prosessin aiheuttavat tekijät, kuten perinnölliset tai hankinnaiset punasolukalvon häiriöt (hypofosfatemia, paroksysmaalinen yöllinen hemoglobinuria, stomatosytoosi), punasoluaineenvaihdunnan häiriöt (Emden-Meyerhofin aineenvaihduntareitin vika, glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos) ja hemoglobinopatiat (sirppisoluanemia, talassemia). Hemolyysin mekanismi tiettyjen punasolukalvon proteiinien (a- ja b-spektriini, proteiini 4.1, F-aktiini, ankyriini) määrällisten ja toiminnallisten poikkeavuuksien yhteydessä on edelleen epäselvä.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Hemolyyttisen anemian patofysiologia

Ikääntyvien punasolujen kalvo tuhoutuu vähitellen, ja pernan, maksan ja luuytimen fagosyyttiset solut poistavat ne verenkierrosta. Hemoglobiini tuhoutuu näissä soluissa ja maksasoluissa hapetusjärjestelmän kautta, jolloin rauta säilyy (ja sitä myöhemmin käytetään uudelleen) ja hemi hajoaa bilirubiiniksi entsymaattisten muutosten kautta, jolloin proteiinit käytetään uudelleen.

Lisääntynyt konjugoimattoman (epäsuoran) bilirubiinin määrä ja keltaisuus ilmenevät, kun hemoglobiinin muuntuminen bilirubiiniksi ylittää maksan kyvyn muodostaa bilirubiglukuronidia ja erittää sitä sapen mukana. Bilirubiinin hajoaminen aiheuttaa sterkobiliinin lisääntymistä ulosteessa ja urobilinogeenin lisääntymistä virtsassa ja joskus sappikivien muodostumista.

Hemolyyttinen anemia

Mekanismi

Tauti

Hemolyyttiset anemiat, jotka liittyvät luontaiseen punasolujen poikkeavuuteen

Perinnölliset hemolyyttiset anemiat, jotka liittyvät punasolujen kalvon rakenteellisiin tai toiminnallisiin häiriöihin	Synnynnäinen erytropoieettinen porfyria. Perinnöllinen elliptosytoosi. Perinnöllinen sferosytoosi.
Hankitut hemolyyttiset anemiat, jotka liittyvät punasolujen kalvon rakenteellisiin tai toiminnallisiin häiriöihin	Hypofosfatemia. Paroksysmaalinen yöllinen hemoglobinuria. Stomatosytoosi
Hemolyyttinen anemia, johon liittyy punasolujen aineenvaihdunnan heikkeneminen	Embden-Meyerhof-reitin entsyymihäiriö. G6PD-puutos
Heikentyneeseen globiinisynteesiin liittyvät anemiat	Stabiilin poikkeavan hemoglobiinin (CS-CE) kantajuus. Sirppisoluanemia. Talassemia.

Ulkoisiin tekijöihin liittyvät hemolyyttiset anemiat

Retikuloendoteliaalijärjestelmän yliaktiivisuus	Hypersplenismi
Vasta-aineisiin liittyvät hemolyyttiset anemiat	Autoimmuuni hemolyyttinen anemia: lämpövasta-aineilla; kylmävasta-aineilla; paroksysmaalinen kylmähemoglobinuria
Hemolyyttiset anemiat, jotka liittyvät altistumiseen tartunta-aineille	Plasmodium. Bartonella-lajit
Mekaaniseen traumaan liittyvät hemolyyttiset anemiat	Anemia, joka johtuu punasolujen tuhoutumisesta, kun ne joutuvat kosketuksiin tekoläppäventtiilin kanssa. Trauman aiheuttama anemia. Maaliskuun hemoglobinuria.

Hemolyysi tapahtuu pääasiassa ekstravaskulaarisesti pernan, maksan ja luuytimen fagosyyttisoluissa. Perna tyypillisesti lyhentää punasolujen elinaikaa tuhoamalla poikkeavia punasoluja ja niitä, joiden pinnalla on lämpövasta-aineita. Suurentunut perna voi eristää jopa normaaleja punasoluja. Vakavasti poikkeavia punasoluja ja kylmyyttä vastustavia tai komplementtia (C3) kalvon pinnalla olevia punasoluja tuhoutuu verenkierrossa tai maksassa, jossa tuhoutuneet solut voidaan tehokkaasti poistaa.

Intravaskulaarinen hemolyysi on harvinaista ja johtaa hemoglobinuriaan, kun plasmaan vapautuvan hemoglobiinin määrä ylittää proteiinien hemoglobiinin sitoutumiskyvyn (esim. haptoglobiinin, jota on normaalisti plasmassa noin 1,0 g/l pitoisuudella). Sitoutumaton hemoglobiini imeytyy takaisin munuaistiehyiden soluihin, joissa rauta muuttuu hemosideriiniksi, josta osa assimiloituu uudelleenkäyttöä varten ja osa erittyy virtsaan, kun tiehyiden solut ylikuormittuvat.

Hemolyysi voi olla akuuttia, kroonista tai episodista. Krooniseen hemolyysiin voi liittyä aplastinen kriisi (väliaikainen erytropoieesin vajaatoiminta), useimmiten infektion seurauksena, jonka aiheuttaa yleensä parvovirus.

Hemolyyttisen anemian oireet

Systeemiset oireet ovat samanlaisia kuin muissa anemiatyypeissä. Hemolyyttinen kriisi (akuutti vaikea hemolyysi) on harvinainen ilmiö. Siihen voi liittyä vilunväristyksiä, kuumetta, lanne- ja vatsakipuja, voimakasta heikkoutta ja sokki. Vaikea hemolyysi voi ilmetä keltaisuutena ja splenomegaliana.

Hemolyyttisen anemian diagnoosi

Hemolyysiä epäillään anemiaa ja retikulosytoosia sairastavilla potilailla, erityisesti splenomegalian yhteydessä, sekä muiden mahdollisten hemolyysin syiden ilmetessä. Jos hemolyysiä epäillään, tutkitaan perifeerisen veren limakalvonäyte, määritetään seerumin bilirubiini, LDH ja ALAT. Jos nämä tutkimukset eivät anna tuloksia, määritetään hemosideriini, virtsan hemoglobiini ja seerumin haptoglobiini.

Hemolyysissä voidaan olettaa punasolujen morfologisia muutoksia. Tyypillisin aktiivisen hemolyysin muoto on punasolujen sferosytoosi. Punasolujen palaset (skistoyytit) tai erytrofagosytoosi verinäytteissä viittaavat intravaskulaariseen hemolyysiin. Sferosytoosissa MCHC-indeksi nousee. Hemolyysin läsnäolo voidaan epäillä seerumin LDH- ja epäsuoran bilirubiinin pitoisuuksien noususta normaalin ALAT-arvon ja virtsan urobilinogeenin läsnäolon perusteella. Intravaskulaarinen hemolyysi oletetaan havaitsemalla alhainen seerumin haptoglobiinitaso, mutta tämä indikaattori voi olla heikentynyt maksan toimintahäiriössä ja lisääntynyt systeemisen tulehduksen yhteydessä. Intravaskulaarinen hemolyysi oletetaan myös havaitsemalla hemosideriiniä tai hemoglobiinia virtsassa. Hemoglobiinin esiintyminen virtsassa, samoin kuin hematuria ja myoglobinuria, määritetään positiivisella bentsidiinitestillä. Hemolyysin ja hematurian erotusdiagnostiikka on mahdollista punasolujen puuttumisen perusteella virtsamikroskopiassa. Vapaa hemoglobiini, toisin kuin myoglobiini, voi värjätä plasman ruskeaksi, mikä näkyy verisentrifugoinnin jälkeen.

Erytrosyyttien morfologiset muutokset hemolyyttisessä anemiassa

Morfologia	Syyt
Sferosyytit	Transfuusioituja punasoluja, lämpimien vasta-aineiden aiheuttama hemolyyttinen anemia, perinnöllinen sferosytoosi
Skistosyytit	Mikroangiopatia, suonensisäinen proteesien asennus
Kohteen muotoinen	Hemoglobinopatiat (HbS, C, talassemia), maksapatologia
Sirppimäinen	Sirppisoluanemia
Agglutinoituneet solut	Kylmäagglutiniinitauti
Heinzin ruumiit	Peroksidaation aktivoituminen, epävakaa hemoglobiini (esim. G6PD-puutos)
Ydinpunaiset punasolut ja basofilia	Beetatalassemia major
Akantosyytit	Spurred-soluanemia

G6PD - glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasi.

Vaikka hemolyysin esiintyminen voidaan määrittää näillä yksinkertaisilla testeillä, ratkaiseva kriteeri on punasolujen eliniän määrittäminen testaamalla radioaktiivisella merkkiaineella, kuten ^51Cr:lla. Merkittyjen punasolujen eliniän määrittäminen voi paljastaa hemolyysin esiintymisen ja niiden tuhoutumispaikan. Tätä testiä käytetään kuitenkin harvoin.

Kun hemolyysi havaitaan, on tarpeen selvittää sen laukaissut sairaus. Yksi tapa rajata hemolyyttisen anemian erotusdiagnoositutkimusta on analysoida potilaan riskitekijöitä (esim. maan maantieteellinen sijainti, perinnöllisyys, aiemmat sairaudet), tunnistaa splenomegalia, määrittää suora antiglobuliinitesti (Coombs) ja tutkia verikoe. Useimmissa hemolyyttisissä anemiaissa on poikkeamia yhdessä näistä varianteista, mikä voi ohjata jatkotutkimuksia. Muita laboratoriokokeita, jotka voivat auttaa hemolyysin syyn selvittämisessä, ovat kvantitatiivinen hemoglobiinielektroforeesi, punasoluentsyymien testaus, virtaussytometria, kylmäagglutiniinien määritys, punasolujen osmoottinen resistenssi, happohemolyysi ja glukoositesti.

Vaikka tietyt testit voivat auttaa erottamaan intravaskulaarisen ja ekstravaskulaarisen hemolyysin, näiden erojen tekeminen voi olla vaikeaa. Punasolujen voimakkaan tuhoutumisen aikana molemmat mekanismit tapahtuvat, vaikkakin vaihtelevassa määrin.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Hemolyyttisen anemian hoito

Hoito riippuu hemolyysin spesifisestä mekanismista. Hemoglobinuria ja hemosiderinuria saattavat vaatia rautakorvaushoitoa. Pitkäaikainen verensiirtohoito johtaa laajaan raudan kertymiseen, mikä vaatii kelaatiohoitoa. Pernan poisto voi olla tehokas joissakin tapauksissa, erityisesti silloin, kun pernan sekvestraatio on punasolujen tuhoutumisen ensisijainen syy. Pernan poistoa tulisi lykätä kahdella viikolla pneumokokki-, meningokokki- ja Haemophilus influenzae -rokotteiden annon jälkeen.