Hormonihoidon käyttö epätyypillisessä kohdun limakalvon liikakasvussa

Kohdun limakalvon syöpä (EK) on onkogynekologisten sairauksien johtava nosologinen muoto, ja kaksi kolmasosaa potilaista kuuluu ensimmäiseen patogeneettiseen varianttiin ja heillä on tätä prosessia edeltäviä syöpää edeltäviä muutoksia - epätyypillinen endometriumin hyperplasia (AGE). Nykyaikaiset syövän ja syöpää edeltävien tilojen hoitotrendit koostuvat elintärkeiden menetelmien käytöstä, ja olemassa olevilla lähestymistavoilla epätyypillisen endometriumin hyperplasian hoidossa on erilainen tehokkuus - täydellisestä paranemisesta uusiutumiseen ja taudin etenemiseen. Tällainen tehokkuusindikaattoreiden vaihtelu liittyy endometriumin patologisten prosessien biologisiin ominaisuuksiin ja vaatii uusien ennusteiden etsimistä. ESR-geenin metylaatio voi olla biologinen markkeri, joka määrittää patologisen prosessin aggressiivisuuden endometriumissa ja hoidon vaikutuksen. Lisäksi 15–40 %:ssa endometriumin syöpätapauksista kasvaimella on korkea geneettinen epävakaus, mikä ilmenee mikrosatelliittimerkkiaineiden analyysin tuloksena - mikrosatelliittiepävakaus (MSI+). Tämä tarkoittaa, että DNA:n korjausentsyymien geenit voivat olla mutantteja. Oletetaan, että MSI kehittyy hyvänlaatuisessa endometriumin patologiassa ja edistää taudin etenemistä, mikä vaatii lisätutkimuksia.

Siten epätyypillisen endometriumin hyperplasian hoidon tehokkuuden ja taustalla olevan molekyylivaurion välisen suhteen määrittäminen avaa mahdollisuuksia tunnistaa uusia markkereita hoidon tulosten parantamiseksi ja endometriumin karsinooman ehkäisemiseksi.

Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää hormonikorvaushoidon kliinistä tehoa, uusiutumisastetta ja etenemistä epätyypillisen endometriumin hyperplasian hoidossa potilailla iän, MSI:n esiintymisen ja ESR-geenin metylaation perusteella.

Tutkimukseen osallistui 67 epätyypillistä endometriumin hyperplasiaa sairastavaa 35–69-vuotiasta potilasta, joiden keski-ikä oli 55,7 ± 5,3 vuotta. Potilaat jaettiin kolmeen ryhmään: ryhmä 1 - potilaat, joilla oli MSI (n = 15); ryhmä 2 - potilaat, joilla oli ESR-geenin metylaatio (n = 22), ryhmä 3 - potilaat, joilla oli MSI ja ESR-geenin metylaatio (n = 10). Kontrolliryhmään kuului 20 AGE-potilasta, joilla ei ollut tutkittuja geenihäiriöitä. Diagnoosi varmistettiin kaikissa tapauksissa morfologisesti diagnostisen kaavinnan ja/tai hysteroskopian jälkeen kohdennetulla biopsialla. Kudosten histologinen tutkimus suoritettiin standarditekniikan mukaisesti.

Kaikilla potilailla MSI+:n esiintymistä ja ESR-geenin metylaatiota tutkittiin kudoksessa polymeraasiketjureaktiomenetelmällä. Kun DNA oli eristetty kudoksesta (hyperplastinen endometrium), ESR-geenin promoottorialueen metylaatio havaittiin fenolimenetelmällä, jota varten DNA:ta käsiteltiin metyyliherkillä restriktioentsyymeillä. MSI+-genomin esiintyminen määritettiin käyttämällä BAT 25- ja BAT 26 -markkereita. Tutkimukset tehtiin Harkivin lääketieteellisen jatko-opintoakatemian Virolan laboratoriossa. Kaikille potilaille annettiin hormonikorvaushoitoa Ukrainan terveysministeriön 31.12.2004 päivätyn pöytäkirjan nro 676 mukaisesti. Hormonihoidon tehokkuutta arvioitiin sairauksien vaivojen, relapsien ja etenemisen esiintymistiheyden perusteella. Tutkimuksen tuloksena saadut tiedot käsiteltiin yleisesti hyväksyttyjen variaatiotilastomenetelmien avulla käyttäen χ2--kriteeriä.

Saadut tiedot hormonikorvaushoidon kliinisestä tehosta lisääntymis- ja perimenopausaalisilla potilailla, joilla on epätyypillinen endometriumin hyperplasia, riippuen MSI+:n ja ESR-geenin metylaatiosta, osoittivat, että asyklisen verivuoton esiintymistiheys ennen hoitoa oli prosentuaalisesti suunnilleen sama riippumatta mikrosatelliitti-instabiliteettista, ESR-geenin epigeneettisestä häiriöstä tai molemmista geneettisistä häiriöistä. Kolmen kuukauden hoidon jälkeen asyklisen verivuoton esiintymistiheys kontrolliryhmässä ja molempia häiriötyyppejä sairastavilla potilailla väheni 1,5-kertaisesti, MSI+:n läsnä ollessa naisilla 1,25-kertaisesti ja ESR-geenin metylaatiota sairastavalla ryhmällä 1,4-kertaisesti. Hoidon päättymisen jälkeen analysoitua oiretta havaittiin paljon harvemmin, ja suurin kliininen vaikutus havaittiin kontrolliryhmässä (valitusten esiintymistiheys väheni 6-kertaisesti). Muissa potilasryhmissä asyklisen verivuoton esiintymistiheys väheni vähemmän ja riippui geneettisten muutosten tyypistä. Paras kliininen vaikutus saavutettiin potilailla, joilla oli ESR-geenin epigeneettisiä häiriöitä (vaivojen esiintymistiheys väheni 3,5-kertaisesti), ja huonoin - potilasryhmässä, jolla oli yhdistelmä MSI+-fenotyyppiä ja ESR-geenin ilmentymisen heikkenemistä (vaivojen esiintymistiheys väheni 1,5-kertaisesti).

Ennen hoidon aloittamista analysoitujen ryhmien pre- ja postmenstruaalisen verenvuodon esiintymistiheys erosi aluksi toisistaan: verenvuotoa esiintyi harvimmin molempia geneettisiä häiriöitä sairastavilla potilailla (30 %) ja useammin potilailla, joilla oli ESR-geenin metylaatio (45 % tapauksista).

Hoidon tehokkuuden välianalyysi osoitti selkeää positiivista dynamiikkaa kaikissa potilasryhmissä. Hoidon päätyttyä paras vaikutus saavutettiin kontrolliryhmässä ja ryhmässä 2 – vaivojen esiintymistiheys väheni vastaavasti 8 ja 5 kertaa. Mikrosatelliitti-instabiliteettia (ryhmä 1) tai molempia geneettisiä häiriöitä (ryhmä 3) sairastavien potilaiden hoidon tehokkuus oli alhaisempi (vaivojen esiintymistiheys väheni 3 kertaa).

Runsaiden kuukausien esiintymistiheys ennen hoitoa vaihteli MSI+-fenotyyppiä sairastavien potilaiden 33,3 prosentista kontrolliryhmän potilaiden 50 prosenttiin. Hoidon vaikutus havaittiin kolmen kuukauden kuluttua kaikissa potilasryhmissä (MSI+-fenotyyppiä sairastavien 1,25-kertaisesta kontrolliryhmän 2,5-kertaiseen esiintymistiheyteen). Hoidon päätyttyä runsaiden kuukausien esiintymistiheys väheni merkittävästi, mutta myös tehon vaihtelut olivat merkittäviä. Suurin vaikutus havaittiin kontrolliryhmässä ja ryhmän 1 potilailla (runsaiden kuukausien esiintymistiheys väheni 10- ja 5-kertaisesti).

Ennen hoitoa kuukautisiin liittyvää alavatsakipua havaittiin 20–31,8 %:lla tapauksista. Hoidon tehokkuuden välianalyysi osoitti positiivista dynamiikkaa kaikissa potilasryhmissä paitsi MSI+ -potilailla. Samanaikaisesti 6 kuukauden kuluttua hoidon tehokkuutta havaittiin kaikissa ryhmissä: vaivojen esiintyvyys väheni kontrolliryhmässä 5 kertaa; ESR-geenin epigeneettistä häiriötä sairastavalla ryhmällä 3,5 kertaa; ja MSI+ -potilailla ja molempia geneettisiä häiriöitä sairastavilla potilailla kuukautisiin liittyvä alavatsakipu katosi.

Kuukautisiin liittymätön alavatsakipu oli harvinaisempaa kuin kuukautisiin liittyvä, ja sen esiintyvyys vaihteli 13,3 %:sta (ryhmä 1) 20,0 %:iin (ryhmä 3). Hoidon tulosten arviointi kolme kuukautta sen aloittamisen jälkeen osoitti positiivisen tuloksen kaikissa potilasryhmissä lukuun ottamatta potilaita, joilla oli MSI+ ja ESR-geenin metylaatio. Hoidon päättymisen jälkeen sen tehokkuus havaittiin kaikissa potilasryhmissä, ja sille oli ominaista kuukautisiin liittymättömän alavatsakivun katoaminen, lukuun ottamatta ESR-geenin toimintahäiriötä sairastavia potilaita, joilla tämän oireen esiintyvyys väheni kolminkertaisesti.

Näin ollen hormonihoidon kliinisen tehokkuuden analyysi lisääntymis- ja perimenopausaalisilla potilailla, joilla on epätyypillinen endometriumin hyperplasia, MSI+:n läsnäolon ja ESR-geenin toimintahäiriön perusteella mahdollisti useiden trendien havaitsemisen. Ensinnäkin useimmilla potilailla kaikissa ryhmissä oli samanlainen vaivojen esiintymistiheys ennen hoidon aloittamista. Erot koostuivat menorragian ja vähäisemmässä määrin alavatsakivun esiintymistiheydestä. Nämä oireet eivät kuitenkaan riippuneet analysoiduista geneettisistä häiriöistä. Toiseksi, kolmen kuukauden kuluttua tehty hoidon tehokkuuden analyysi osoitti, että tässä vaiheessa on selkeä taipumus vähentää tyypillisten oireiden esiintymistiheyttä. Tämä trendi jatkuu seuraavien hoitokuukausien aikana. Siksi hoidon tehokkuuden välianalyysi on tärkeä hoidon vaihe, joka on suoritettava lisätaktiikoiden määrittämiseksi ja korjaamiseksi. Kolmanneksi, lisääntymis- ja perimenopausaalisilla potilailla, joilla on epätyypillinen endometriumin hyperplasia, hoidon tehokkuus oli erilainen analysoiduissa ryhmissä. Suurin oireiden esiintymistiheyden väheneminen havaittiin kontrolliryhmässä, ja muissa ryhmissä tehokkuus oli 1,5–3 kertaa alhaisempi ja riippui myös geneettisen häiriön tyypistä. Siten pienin oireiden esiintymistiheyden väheneminen havaittiin potilasryhmässä, jolla oli yhdistetty genomin mikrosatelliittinen epävakaus ja ESR-geenin ilmentymisen häiriintyminen.

Lisääntymisikäisillä potilailla oli parempia hoitotuloksia MSI+:n esiintymisestä ja ESR-geenin metylaatiosta riippumatta.

Lisääntymisikäisten potilaiden hoitotehokkuuden analyysi osoittaa, ettei kontrolliryhmässä ollut relapseja. ESR-geenin epigeneettisen häiriön esiintyminen potilailla pahensi hoitotuloksia, ja 28,6 %:lla tapauksista havaittiin epätyypillisen endometriumin hyperplasian relapsi. Huonoimmat tulokset kirjattiin MSI+-fenotyyppiä sairastavien potilasryhmässä, ja jos potilailla oli yhdistetty genomin mikrosatelliitti-epästabiilisuus ja ESR-geenin heikentynyt toiminta, saavutettiin hieman parempia tuloksia. Saatujen tulosten luotettavuudesta puhuminen on virheellistä, koska mikrosatelliitti-epästabiilisuutta tai MSI+:n ja ESR-geenin metylaation yhdistelmää sairastavilla potilailla on pieni määrä. Yleisesti ottaen tämän ikäisille naisille on kuitenkin geneettisten häiriöiden kehittyessä tyypillistä hormonikorvaushoidon tehokkuuden merkittävä heikkeneminen.

Perimenopausaaliset potilaat reagoivat hoitomenetelmiin huonommin. Niinpä epätyypillisen endometriumin hyperplasian uusiutumisprosentti kontrolliryhmässä oli 22,2 %. Geneettisten häiriöiden kehittymiseen naisilla liittyi hoidon tehokkuuden merkittävä lasku. Merkittävästi huonompia tuloksia verrattuna kontrolliryhmään saatiin potilasryhmissä, joilla oli genomin mikrosatelliitti-epästabiilisuus (60,0 % uusiutumistapauksista, p < 0,05) ja MSI+:n yhdistelmällä ESR-geenin metylaatio (66,7 % uusiutumistapauksista, p < 0,01). Potilailla, joilla oli heikentynyt ESR-geenin ilmentyminen, hoitotulokset olivat 2,3 kertaa huonompia kuin kontrolliryhmässä (p > 0,05). Tämän ikäryhmän naisten erityispiirteisiin kuuluu paitsi merkittävä ero epätyypillisen endometriumin hyperplasian uusiutumisten esiintymistiheydessä geneettisistä tekijöistä riippuen, myös niiden merkittävä prosenttiosuus - yli puolessa havainnoista havaittiin uusiutumisia ja epätyypillisen hyperplasian etenemistä endometriumin karsinoomaksi.

Analysoiduissa ryhmissä vaihdevuosien aikana epätyypillistä endometriumin hyperplasiaa sairastavien potilaiden määrä oli pieni, mikä ei anna aihetta puhua tulosten luotettavuudesta. Tässä ikäryhmässä havaitut trendit ovat kuitenkin yhdenmukaisia muiden ikäryhmien potilailla saatujen tulosten kanssa. Tässä suhteessa on enemmän perusteita puhua korrelaatiosta relapsien esiintymistiheyden ja geneettisten häiriöiden välillä. Erityisesti kontrolliryhmässä epätyypillisen endometriumin hyperplasian relapsien esiintymistiheys oli pienin. Huonoimmat tulokset saatiin MSI+-fenotyyppiä sairastavilla potilasryhmillä ja mikrosatelliitti-instabiliteettia ja ESR-geenin epigeneettistä häiriötä sairastavien potilaiden hoitotulokset olivat kaksi kertaa huonommat kuin kontrolliryhmässä.

Tehty analyysi osoittaa siis merkittäviä vaihteluita relapsien ja taudin etenemisen ilmaantuvuudessa potilailla, joilla on epätyypillinen endometriumin hyperplasia, kun taas hoitotulokset riippuvat potilaan iästä ja MSI+- ja/tai ESR-geenin metylaatiosta. Parhaat hoitotulokset saatiin lisääntymisikäisillä naisilla. Relapsien ja taudin etenemisen ilmaantuvuus potilailla lisääntyi iän myötä. Genomin mikrosatelliitti-epästabiilisuus, ESR-geenin epigeneettinen häiriö tai niiden yhdistelmä potilailla kuitenkin heikentää hoidon tehokkuutta. Tällainen riippuvuus havaitaan kaikenikäisillä naisilla ja sillä on selvä yhteys häiriön tyyppiin. Erityisesti ESR-geenin heikentynyt ilmentyminen johtaa epätyypillisen endometriumin hyperplasian relapsien ilmaantuvuuden luotettavaan lisääntymiseen (3 kertaa verrattuna kontrolliryhmään, p < 0,01). Genomin mikrosatelliitti-epästabiilisuuden diagnoosiin potilailla liittyy vielä suurempi (1,4 kertaa verrattuna potilaisiin, joilla on ESR-geenin metylaatio) relapsien ja taudin etenemisen määrän kasvu. MSI+:n ja ESR-geenin metylaation yhdistelmä potilailla vähensi hoidon tehokkuutta hieman verrattuna potilasryhmään, joilla oli vain genomin mikrosatelliitti-epästabiilisuus (70,0 % ja 66,6 % relapseista). Saadut tiedot osoittavat, että MSI+:n, ESR-geenin metylaation tai niiden yhdistelmän muodossa olevan geneettisen häiriön esiintyminen potilailla, joilla on epätyypillinen endometriumin hyperplasia, vähentää moninkertaisesti tavanomaisen hormonihoidon tehokkuutta. Tällainen hoidon tehokkuuden lasku voi mielestämme johtua seuraavasta seikasta. Edellä mainitut geneettiset häiriöt vaikuttavat paitsi epätyypillisen hyperplasian kehittymiseen ja hoidon tehokkuuteen, myös tekijöihin, jotka vaikuttavat endometriumin hyperplasian etenemiseen ilman atypiaa epätyypilliseksi ja sitten karsinoomaksi.

Suoritettu tutkimus antaa meille mahdollisuuden tehdä seuraavat johtopäätökset.

Mikrosatelliittisen genomin epävakauden, ESR-geenin metylaation tai niiden yhdistelmän esiintymisellä epätyypillisessä endometriumin hyperplasiassa potilailla ei ole tyypillisiä kliinisiä ilmenemismuotoja.
Epätyypillisen endometriumin hyperplasian kliinisten ilmenemismuotojen esiintymistiheyden ja vakavuuden vähenemistä hormonihoidon aikana voidaan käyttää apukriteerinä sen tehokkuuden arvioinnissa.

Potilaiden iästä riippumatta tavanomaisen hormonihoidon teho epätyypillisessä endometriumin hyperplasiassa heikkenee merkittävästi, kun potilailla diagnosoidaan MSI+, ESR-geenin metylaatio tai näiden yhdistelmä.

Epätyypillisen endometriumin hyperplasian uusiutumisten ja etenemisen korkea esiintyvyys hormonikorvaushoitoa käytettäessä potilailla, joilla on MSI+ tai MSI+:n yhdistelmä ja ESR-geenin metylaatio, vaatii hoidon oikea-aikaista korjaamista tai radikaalimpien hoitomenetelmien käyttöä.

Prof. NA Shcherbina, MA Kartashova. Hormonihoidon käyttö epätyypillisen endometriumin hyperplasian hoitoon potilailla, joilla on mikrosatelliitti-instabiliteetti ja esr-geenin metylaatio // International Medical Journal - nro 4 - 2012