CD40-puutokseen liittyvä hyper-IgM-oireyhtymä (HIGM3): oireet, hoito

Autosomaalinen resessiivinen CD40-puutteeseen liittyvä variantti (HIGM3) on harvinainen hyper-IgM-oireyhtymän (HIGM3) muoto, jolla on autosomaalinen resessiivinen perintötyyppi. Tähän mennessä se on kuvattu vain neljällä potilaalla kolmesta toisiinsa liittymättömästä perheestä. CD40-molekyyli kuuluu tuumorinekroositekijäreseptorien superperheeseen, ja sitä ilmentyy konstitutiivisesti B-lymfosyyttien, mononukleaaristen fagosyyttien, dendriittisyiden ja aktivoituneiden epiteelisolujen pinnalla.

Aktivoituneet T-solut ilmentävät CD40L:ää, joka sitoutuu B-solujen pinnalla olevaan CD40:een ja viestii B-soluille, että ne syntetisoivat proteiineja/entsyymejä, joita tarvitaan immunoglobuliiniluokan vaihtamiseen ja somaattiseen hypermutaatioon. CD40:n sitoutuminen laukaisee signaalin, joka lisää B7:n ilmentymistä B-soluissa. B7:n vuorovaikutus T-solujen pintamolekyylien CD28 ja CTLA-4 kanssa johtaa ylimääräisen kostimulatorisen signaalin sisällyttämiseen T-solujen aktivaatioon. Vaikka CD40-ligandin välittämä signaalinsiirto T-soluissa on edelleen kiistanalaista, on kokeellista näyttöä siitä, että T-solujen kostimulaatio CD40-ligandi-vuorovaikutuksen jälkeen on välttämätöntä suoralle T-solujen aktivaatiolle tyrosiiniriippuvaisen soluproteiinien, mukaan lukien PLC-γ, fosforylaation kautta.

CD40-ligandin solunsisäinen reseptoripari CD4+-lymfosyyteissä on kuitenkin tuntematon.

Oireet

Kuten CD40-ligandipuutosta sairastavilla potilailla, myös CD40-mutaatiota sairastavilla potilailla sairaus kehittyy varhaislapsuudessa, ja sillä on vakavia kliinisiä oireita, kuten opportunistisia infektioita, kasvuhäiriöitä ja fyysistä kehitystä, jotka muistuttavat yhdistettyä immuunipuutosta. Monosyyttien ja dendriittisolujen riittämätön aktivaatio CD40:n puuttuessa voi selittää opportunististen infektioiden kehittymisen potilailla, joilla on sekä CD40- että CD40L-puutos.

Tähän mennessä tunnistetuilla CD40-puutteisilla potilailla CD40-ekspressio puuttuu kokonaan B-lymfosyyttien ja monosyyttien pinnalla. B-lymfosyyttien in vitro -stimulaatio anti-CD40-vasta-aineilla ja IL-10:llä ei indusoi IgA- ja IgG-synteesiä, toisin kuin X-kromosomiin kytkeytyneessä hyper-IgM-oireyhtymässä. Kuten XHIGM-potilailla, CD40-puutospotilailla on vähentynyt määrä IgD CD27+ -muisti-B-lymfosyyttejä.

Hoito

Hoitoon kuuluu korvaushoito laskimonsisäisellä immunoglobuliinilla 3–4 viikon välein, Pneumocystis carinii -infektion estohoito ja normaalin ravitsemustilan ylläpitäminen. Luuytimen kantasolusiirto on todennäköisesti tehottomampi, koska se palauttaa CD40-ekspression vain hematopoieettisista kantasoluista peräisin olevissa solulinjoissa, mitä ei tapahdu muissa soluissa, joiden normaali toiminta on myös riippuvainen CD40-ekspressiosta niissä.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]