Invasiivinen kandidiaasi: kandidemia ja akuutti disseminoitunut kandidiaasi.

Candida-suvun sieni-infektiot ovat yleisimpiä tehohoidossa invasiivisia sieni-infektioita aiheuttavia taudinaiheuttajia. Invasiivinen kandidiaasi esiintyy yleensä riskitekijöitä omaavilla potilailla, ja sille on ominaista vakavat kliiniset oireet ja korkea (10–49 %) kuolleisuus.

Yleisimmät invasiivisen kandidiaasin variantit ovat kandidemia, akuutti disseminoitunut kandidiaasi (ADC) ja kandidaalinen peritoniitti; muut variantit ovat harvinaisempia, yleensä potilailla, joilla on tiettyjä riskitekijöitä.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Invasiivisen kandidiaasin riskitekijät

Aikuisilla:

• pitkäaikainen tehohoitojakso,
• laajalle levinnyt (>2 lokusta) pinnallinen Candida-lajien kolonisaatio
• laajakirjoisten antibioottien, steroidien tai immunosuppressanttien käyttö,
• CVC:n pitkäaikainen käyttö,
• potilaan tilan vakavuus,
• ruoansulatuskanavan perforaatio tai kirurginen hoito,
• infektoitunut haimanekroosi
• täydellinen parenteraalinen ravitsemus,
• keinotekoinen keuhkojen ventilaatio,
• toistuvat verensiirrot,
• diabetes mellitus ja vaikea neutropenia.

Pinnallinen Candida spp -kolonisaatio havaitaan 40–80 %:lla tehohoitopotilaista.

Vastasyntyneillä:

• raskausikä alle 29 viikkoa,
• syntymäpaino alle 1500 g,
• matala Apgar-pistemäärä,
• karbapeneemi- ja glykopeptidiryhmien antibioottien käyttö,
• laajalle levinnyt ihon ja limakalvojen kandidiaasi,
• Candida spp.:n kolonisoima maha-suolikanavan limakalvo

Jopa 10 % kandidemia- ja ADC-tapauksista liittyy sairaalainfektioiden puhkeamiseen, mikä voi vaatia lisätoimenpiteitä (infektion lähteen tunnistaminen, lääkintähenkilökunnan käsien tutkiminen jne.). Taudinaiheuttajan pääasialliset lähteet ovat potilaan keskushermoston verisuonissa, ruoansulatuskanavassa ja virtsateissä olevat katetrit. Lähes kaikilla potilailla kehittyy Candida spp:n pinnallinen kolonisaatio 5–6 päivää ennen invasiivista kandidiaasia, usein monipesäkkeinen.

Kandidemia ja akuutti disseminoitunut kandidiaasi

Kandidemia ja akuutti disseminoitunut kandidiaasi (eli kandidemia yhdessä yhden tai useamman disseminoitumispesäkkeen kanssa) muodostavat 75–90 % kaikista invasiivisen kandidiaasin tapauksista. Kandidemia ja ADC kehittyvät useimmiten tehohoito-, hematologian ja onkologisten osastojen potilailla, keskosilla ja potilailla, joilla on laaja-alaisia palovammoja. Kandidemian ja ADC:n ilmaantuvuus tehohoitoyksikössä vaihtelee 2–200:sta 1000 sairaalahoidossa olevaa potilasta kohden riskitekijöiden esiintymisestä riippuen. Kun kandidemiaa ja ADC:tä esiintyy, sairaalahoidon aikana tapahtuvan kuoleman todennäköisyys kaksinkertaistuu, hoidon kesto 3–30 päivällä ja hoidon kustannukset 2–5-kertaistuvat.

Suurin osa (93–97 %) kandidemian ja ODC:n aiheuttajista on C. albicans (15–60 %), C. parapsilosis (5–40 %), C. glabrata (5–25 %), C. tropicalis (5–15 %) ja C. krusei (3–7 %). Noin 3–7 % aiheuttajista on C. lusitaniae, C. guillermondii, C. rugosa, C. kefyr jne. Kandidemian ja ODC:n aiheuttajien kirjo eri hoitolaitoksissa vaihtelee suuresti ja riippuu potilasjoukosta, käytetyistä hoito- ja ehkäisymenetelmistä, sairaalainfektioiden torjuntamenetelmien tehokkuudesta jne. Atsoli-antimykoottien käyttö ehkäisyssä ja empiirisessä hoidossa johtaa C. albicansin osuuden vähenemiseen invasiivisen kandidiaasin aiheuttajien joukossa. Alhaisen syntymäpainon omaavilla vastasyntyneillä kandidemian ja ODC:n aiheuttajien kirjo eroaa merkittävästi aikuisten kirjosta. Yleisimmin havaitut lajit ovat C. albicans (40–75 %), C. parapsilosis (7–45 %) ja C. tropicalis (5–15 %), harvemmin C. glabrata, C. krusei, C. kefyr ja C. guillermondii.

Invasiiviset kandidiaasipatogeenit ovat merkittävästi todennäköisemmin resistenttejä sienilääkkeille kuin pinnalliset kandidiaasipatogeenit. Tämä johtuu suurelta osin muiden kuin albicans-Candida-suvun mikrobien suuremmasta osuudesta invasiivisten kandidiaasipatogeenien joukossa, koska C. albicans -suvun mikrobit ovat merkittävästi epätodennäköisemmin resistenttejä sienilääkkeille kuin muut (ei-albicans) Candida-suvun mikrobit. Lisäksi sekundaarinen resistenssi voi kehittyä sienilääkkeiden profylaktisen tai empiirisen käytön seurauksena.

[ 8 ], [ 9 ]

Invasiivisen kandidiaasin oireet

Kandidemian kliiniset oireet ovat epäspesifisiä eivätkä eroa bakteeriperäisen sepsiksen oireista. Yli 38 °C:n lämpötilan nousu, joka ei reagoi laajakirjoisiin antibiootteihin, havaitaan 90–96 %:lla potilaista, akuutti munuaisten vajaatoiminta 15–21 %:lla, tarttuva toksinen sokki 15–20 %:lla ja merkkejä eri elinten vaurioista 30–40 %:lla. Siksi kaikille potilaille, joilla on riskitekijöitä ja epäiltyjä kliinisiä oireita, tehdään tutkimus leviämispesäkkeiden tunnistamiseksi, toistetaan veriviljelyjä ja otetaan näyte havaituista pesäkkeistä.

ODC syntyy Candida-suvun sieni-infektion hematogeenisen leviämisen seurauksena kehossa. ODC:ssä lähes kaikki kehon elimet ja kudokset voivat vaurioitua, mutta useimmiten patologisessa prosessissa ovat mukana keuhkot, munuaiset, näköelimet, aivot, sydän, luut, iho ja ihonalainen rasva.

Munuaisvaurioita esiintyy 5–20 %:lla kandidemiapotilaista, ja niihin liittyy yleensä mikropaiseiden kehittyminen. Potilailla ilmenee kuumetta, vilunväristyksiä, alaselkä- tai vatsakipua ja muutoksia virtsanäytteessä. ARF kehittyy 5–15 %:lla kandidemiapotilaista.

Keskushermostovaurioita kehittyy 5–15 %:lla ODC-potilaista. Aikuisilla aivopaise esiintyy useammin, vastasyntyneillä aivokalvontulehdus. Kliiniset oireet ovat epäspesifisiä (päänsärky, valonarkuus, pahoinvointi, oksentelu ja fokaaliset neurologiset oireet).

Kandidaalinen endokardiitti kehittyy 5–13 %:lla ODC-potilaista, sydänlihas- tai perikardiitti esiintyy harvemmin. Muita riskitekijöitä ovat tekoläppien tai -verisuonten esiintyminen ja suonensisäisten huumeiden väärinkäyttö. Kliiniset oireet (kuume, sydämentykytys, hengenahdistus ja kipu sydämen alueella) ja sydämen kaikukuvauksessa havaitut löydökset ovat epäspesifisiä eivätkä eroa bakteeriperäisen endokardiitin oireista.

Ihon ja ihonalaisen rasvan vaurioita havaitaan 3–10 %:lla ODC-potilaista, joille on ominaista 0,5–1,0 cm halkaisijaltaan olevan papulaarisen ihottuman esiintyminen tai ihonalaisten paiseiden kehittyminen.

Näön heikkeneminen (kandidaalinen endoftalmiitti) kehittyy 2–10 %:lla ODC-potilaista. Tyypillisiä oireita ovat voimakas kipu, näön heikkeneminen ja menetys. Kandidaalinen retiniitti voi olla myöhäinen komplikaatio ja kehittyä kandidemian systeemisten oireiden jälkeen. Siksi kaikille kandidemiapotilaille suositellaan oftalmoskopiaa pupillin laajentamisella potilaan alkututkimuksen ja hoidon tehokkuuden arvioinnin yhteydessä.

Alhaisen syntymäpainon omaavilla imeväisillä kandidemian ja ODC:n ilmaantuvuus vaihtelee 2–6 %:n välillä, mutta se nousee 12–32 %:iin potilailla, joilla on riskitekijöitä. Täysiaikaisilla, normaalin syntymäpainoisilla imeväisillä invasiivinen kandidiaasi on hyvin harvinainen. Infektioajasta riippuen erotetaan synnynnäinen ja hankittu kandidiaasi. Synnynnäinen kandidiaasi diagnosoidaan ensimmäisistä tunneista syntymän jälkeen 6 päivän ikään asti.

Synnynnäinen kandidiaasi on seurausta sikiön transplacentaalisesta tai vertikaalisesta (nousevasta) infektiosta. Kliinisesti synnynnäinen ja hankittu kandidiaasi voi ilmetä ihon ja limakalvojen vaurioina, kandidemiana, oraalisyndroomana ja eri elinten invasiivisena kandidiaasina. Ihon ja limakalvojen kandidiaasi diagnosoidaan yleensä toisella elinviikolla (vaihteluväli 6–14 päivää) ja sen esiintymistiheys on 6–8 %. Ihon kandidiaasi näyttää tutkimuksessa eryteemaattiselta, diffuusilta ihottumalta, joka muistuttaa pinnallista palovammaa. Limakalvojen vauriot - suuontelon akuutti pseudomembranoottinen kandidiaasi. Kandidemia ja oraalisyndrooma havaitaan yleensä 15.–33. elinpäivänä. Kandidemian ja oraalisyndrooman tärkeimmät kliiniset oireet ovat epäspesifisiä, eivätkä eroa bakteeriperäisestä sepsiksestä. Kandidoosimeningiitin esiintyvyys on korkea (10–40 %); harvemmin munuaiset, sydämen sisäkalvo ja näköelimet vaurioituvat.

Kandidaalinen peritoniitti

Kandidaalinen peritoniitti muodostaa 10–15 % kaikista invasiivisen kandidiaasin tapauksista. Se kehittyy yleensä tehohoitopotilailla tai Parkinsonin taudin komplikaationa.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Riskitekijät

Ruoansulatuskanavan perforaatio, infektoitunut haimanekroosi, vatsan leikkaus, PD. Kandidaattiperäistä peritoniittia aiheuttavien taudinaiheuttajien resistenssin esiintyvyys flukonatsolille on 15–20 %, joissakin sairaaloissa yli 30 %.

Oireet

Kandidaalisen peritoniitin kliinisillä oireilla ei ole erityisiä löydöksiä, lukuun ottamatta antibakteerisen hoidon tehottomuutta. 90–100 %:lla potilaista havaitaan antibiooteille vastustuskykyistä kuumetta ja muita systeemisen tulehdusreaktion merkkejä, samoin kuin märkäistä eritettä vatsaontelosta tai dialysaatin sameutta. Sokin esiintyvyys kandidaalisessa peritoniitissa on yli 15 %. Lisäksi on tyypillistä kandidemian ja ADC:n korkea esiintyvyys, johon liittyy vaurioita eri elimiin ja järjestelmiin.

Diagnostiikka

Diagnoosi perustuu Candida spp:n havaitsemiseen vatsakalvonnesteessä. Tutkimuksessa on tarpeen sulkea pois muiden elinten ja järjestelmien vauriot. Diagnoosikriteereinä ovat kliiniset, endoskooppiset tai laboratoriokokeissa havaitut vatsakalvontulehduksen löydökset yhdistettynä Candida spp:n havaitsemiseen mikroskopialla ja/tai vatsakalvonnesteen viljelyllä.

[ 17 ], [ 18 ]

Kandidaattisen peritoniitin hoito

Lääkkeen valinta riippuu taudinaiheuttajan tyypistä ja potilaan tilasta. On tarpeen ottaa huomioon kandidaalisen peritoniitin taudinaiheuttajien korkea resistenssi flukonatsolille. Siksi yleensä määrätään ensin lääkkeitä, joilla on alhainen resistenssi (kaspofungiini, amfoterisiini B), ja flukonatsolia käytetään taudinaiheuttajan tyypin määrittämisen ja potilaan tilan vakauttamisen jälkeen. Antimykoottisten lääkkeiden käyttöä jatketaan 2 viikkoa peritoniitin kliinisten ja laboratoriokokeiden katoamisen jälkeen. Amfoterisiini B:n vatsaontelonsisäinen anto on vasta-aiheista kemiallisen peritoniitin kehittymisen suuren todennäköisyyden vuoksi. Onnistuneen hoidon edellytys on kirurginen toimenpide, vatsaontelon tyhjennys ja katetrin poisto peritoneaalidialyysiä varten.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Keskushermoston kandidiaasi

Keskushermoston kandidiaasi voi olla ADC:n ilmentymä tai komplikaatio keskosilla ja pienipainoisilla imeväisillä, joilla on invasiivisen kandidiaasin kehittymisen riskitekijöitä, neurokirurgisilla potilailla, joilla on kammioperäinen shuntti, tai suonensisäisten huumeiden käyttäjillä jne.

[ 22 ]

Keskushermoston kandidiaasin oireet

Kurssi on yleensä pitkittynyt, aluksi hypertensiivisen-hydrokefalisen oireyhtymän merkit ovat vallitsevia, fokaaliset oireet havaitaan myöhemmin.

Diagnostiikka

Diagnoosi perustuu Candida spp:n havaitsemiseen aivo-selkäydinnesteessä, joka imetään aivopaiseesta. Taudinaiheuttajan tyyppi ja sen herkkyys sienilääkkeille määritetään. Aivo-selkäydinnesteen yleisessä kliinisessä tutkimuksessa havaitaan kohtalaista sekamuotoista pleosytoosia ja proteiini-solu-dissosiaatiota. Tutkimuksessa on tarpeen sulkea pois aivokudoksen, muiden elinten ja järjestelmien vauriot (magneettikuvaus, tietokonetomografia jne.).

Diagnostiset kriteerit: Candida spp:n osoittaminen mikroskopialla ja/tai aivo-selkäydinnesteen viljelyllä, aivopaiseesta otettu materiaali.

Hoito

Sienilääkettä valittaessa on otettava huomioon taudinaiheuttajan tyyppi ja sen herkkyys, potilaan tila sekä lääkkeen farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka. Flukonatsoli ja vorikonatsoli läpäisevät hyvin aivo-aivoesteen. Sienimeningiitin potilaiden aivo-selkäydinnesteessä flukonatsolin pitoisuus on 52–85 % veriplasman pitoisuudesta, ja vorikonatsolin pitoisuus on noin 50 %. Lisäksi vorikonatsoli muodostaa suuria pitoisuuksia aivokudokseen. Itrakonatsoli läpäisee huonosti aivo-aivoesteen ja muodostaa hyvin pieniä pitoisuuksia aivo-selkäydinnesteessä. Amfoterisiini B läpäisee huonosti aivo-aivoesteen; sen tehokkuus sienimeningiitin hoidossa selittyy sen korkealla pitoisuudella aivokalvojen kalvoissa ja fungisidisella vaikutuksella. Liposomaalinen amfoterisiini B muodostaa pienen pitoisuuden aivo-selkäydinnesteessä ja suuren pitoisuuden aivokudoksessa. Kaspofungiinin pitoisuus aivo-selkäydinnesteessä ja aivokudoksessa on alhainen.

Valitut lääkkeet ovat vorikonatsoli laskimoon 6 mg/kg kahdessa annoksessa ensimmäisenä päivänä, sitten 4 mg/kg kahdessa annoksessa, amfoterisiini B 0,7–1,0 mg/(kg x vrk). Flukonatsolia 6,0–12 mg/(kg x vrk) määrätään, kun potilaan tila on vakiintunut ja herkkä taudinaiheuttaja on tunnistettu, liposomaalista amfoterisiini B:tä 3,0–5,0 mg/(kg x vrk) – jos tavanomainen amfoterisiini B on tehoton tai toksinen. Sienilääkkeiden käyttö kestää vähintään 4 viikkoa kaikkien infektio-oireiden häviämisen jälkeen. Onnistuneen hoidon edellytys on katetrien, suntien ja vastaavien instrumenttien poistaminen sekä kallonsisäisen paineen korjaaminen.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Kandidaalinen endokardiitti, perikardiitti ja flebiitti

Kandidaalinen endokardiitti, perikardiitti ja flebiitti ovat yleensä ODC:n ilmentymiä. Eristettyjä kandidaalisia endokardiitteja, perikardiittia ja flebiittiä esiintyy harvoin, pääasiassa sydänleikkauksen jälkeisillä potilailla ja suonensisäisten huumeiden käyttäjillä.

Oireet

Mykoottisen endokardiitin kliiniset ilmenemismuodot ovat samanlaisia kuin bakteeriperäisen endokardiitin: auskultatorinen kuva läppävauriosta, paheneva sydämen vajaatoiminta, antibiooteille vastustuskykyinen kuume. Aortta- ja mitraaliläppä ovat vaurioituneet. Kaikukuvauksessa näkyy syyläendokardiitin merkkejä. Perikardiitti ja flebiitti ovat harvinaisia, eikä niillä ole kliinisiä oireita lukuun ottamatta antibakteerisen hoidon tehottomuutta.

Diagnostiikka

Diagnoosi perustuu Candida spp:n havaitsemiseen sydänläppien, endokardin jne. näytteistä. Serologisia diagnostisia menetelmiä ei ole kehitetty. Lisäksi diagnoosi tehdään, kun kandidemiaa ja ODC:tä sairastavilla potilailla havaitaan tyypillisiä sydän- ja verisuonivaurion merkkejä. Tutkimuksen aikana on tarpeen sulkea pois muiden elinten ja järjestelmien vauriot. Diagnoosikriteereinä ovat kliiniset ja instrumentaaliset (kaikukuvaus jne.) endokardiitin, perikardiitin tai flebiitin merkit yhdessä Candida spp:n havaitsemisen kanssa veriviljelyssä, perikardiaalinesteessä tai histologisessa tutkimuksessa ja biopsiaviljelyssä.

Hoito

Hoidon perustana on infektoituneiden sydänläppävien kirurginen poisto, ääreislaskimoiden ja sydänpussin vaurioituneiden alueiden resektio yhdistettynä pitkäaikaiseen sienilääkkeiden käyttöön. Sienilääkkeiden optimaalista vaihtoehtoa ei ole vielä määritetty. Yleensä määrätään kaspofungiinia, amfoterisiini B:tä tai flukonatsolia taudinaiheuttajan tyypistä ja potilaan tilasta riippuen. Sienilääkkeiden käytön kesto on yleensä 2–12 kuukautta, vähintään 6 viikkoa kirurgisen hoidon jälkeen. Jos vaurioituneita läppiä ei voida poistaa, tarvitaan elinikäinen uusiutumisen estohoito flukonatsolilla annoksella 3 mg / (kg x vrk). Hoidon päättymisen jälkeen potilaita on seurattava vähintään vuoden ajan.

[ 30 ]

Kandidaalinen endoftalmiitti

Kandidaalinen endoftalmiitti on Candida spp:n aiheuttama silmän sisäkalvojen tulehdus, johon liittyy paise lasiaiseen. Kandidaalinen endoftalmiitti kehittyy komplikaationa 2–10 %:lla ODC-potilaista. Eristettyä kandidaalista endoftalmiittia esiintyy harvoin esimerkiksi pitkäaikaisen laskimonsisäisen lääkkeiden käytön yhteydessä tai suonensisäisten huumeiden käyttäjillä.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Kliininen kuva

Pääasiallisia vaivoja ovat näöntarkkuuden heikkeneminen, silmäkipu, silmäluomien ja sidekalvon kohtalainen turvotus. Tutkimuksessa havaitaan sarveiskalvon turvotusta, hypopyonia tai fibriinistä eritettä silmän etukammiossa, valko-keltaisia, epäselviä pesäkkeitä verkkokalvolla sekä lasiaisen fokaalista tai diffuusia samentumista. Eteneminen voi johtaa panoftalmiittiin, silmän menetykseen ja keskushermoston vaurioihin.

Diagnostiikka

Diagnoosi tehdään yleensä havaitsemalla tyypilliset muutokset oftalmoskopian aikana potilailla, joilla on kandidemia ja ODC. Yksittäisiä näköelinten vaurioita havaitaan harvemmin. Tällaisissa tapauksissa on aiheellista tutkia muiden elinten leviämispesäkkeiden tunnistamiseksi. Diagnoosikriteereinä ovat endoftalmiitin kliiniset ja oftalmoskooppiset merkit yhdistettynä Candida spp:n eristämiseen lasiaisesta, verestä tai muista leviämispesäkkeistä.

Hoito

Hoidon perustana on pitkäaikainen sienilääkkeiden käyttö; lasiaisen vaurioituessa kirurginen hoito on tehokasta. Lääkkeen valinta riippuu taudinaiheuttajan tyypistä ja potilaan tilasta. Sienilääkkeiden käytön kesto on yleensä 6-12 viikkoa. Sienilääkkeiden lasiaiseen antamisen tehokkuutta ei ole määritetty.

[ 42 ]

Invasiivisen kandidiaasin diagnosointi

Diagnostiikka perustuu Candida spp.:n havaitsemiseen verestä ja muista normaalisti steriileistä substraateista. Standardoituja serologisia diagnostisia menetelmiä ei ole kehitetty. Potilailla, joilla on riskitekijöitä ja epäiltyjä kandidemian ja ODC:n kliinisiä oireita, diagnostiset toimenpiteet tulee suorittaa välittömästi. On tarpeen määrittää taudinaiheuttajan tyyppi, koska sienilääkkeen valinta riippuu siitä. On erittäin tärkeää arvioida patologisen prosessin esiintyvyys ja tunnistaa leviämispesäkkeet, koska tämä vaikuttaa hoidon luonteeseen.

Diagnostiset menetelmät:

• toistuvat veriviljelyt erikoistuneilla elatusaineilla (Saburo, vierreagar) - 2 kertaa päivässä vähintään 3 päivän ajan,
• intravaskulaarisen katetrin distaalisen osan keskikohta,
• biosubstraattien (nielun, virtsan, ulosteiden, keuhkoputkien huuhtelunesteen, viemäri- ja haavaeritteiden) mikroskopia ja viljely pinnallisen kolonisaation asteen määrittämiseksi,
• Keuhkojen CT- tai röntgenkuvaus,
• Vatsanontelon TT- tai ultraäänitutkimus,
• oftalmoskopia pupillin laajennuksella,
• leesioiden biopsia,
• mikroskopia, viljely, biopsiamateriaalin histologinen tutkimus,
• normaalisti steriilin biosubstraatin kylvön aikana havaitun taudinaiheuttajan tyypin pakollinen määrittäminen.

Diagnostiset kriteerit:

• kandidemia - Candida spp:n yksittäinen eristäminen veriviljelyssä potilaalta, jonka ruumiinlämpö on yli 38 °C tai jolla on muita merkkejä yleistyneestä tulehdusreaktiosta,
• akuutti disseminoitunut kandidiaasi - kandidemia yhdistettynä Candida spp:n havaitsemiseen histologisessa tutkimuksessa ja/tai kylvämällä materiaalia syvästä kudoksesta (mukaan lukien ihonalainen kudos) tai Candida spp:n havaitsemiseen histologisessa tutkimuksessa ja/tai kylvämällä materiaalia syvästä kudoksesta kahdessa tai useammassa lokalisaatiossa.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Invasiivisen kandidiaasin hoito

Jos invasiivisen kandidiaasin merkkejä havaitaan, sienilääkitys aloitetaan välittömästi; sienilääkkeiden myöhäinen anto vasta Candida spp:n toistuvan eristämisen jälkeen verestä ja muista substraateista lisää kuolleisuutta. Invasiivisen kandidiaasin hoitoon tarkoitettuja lääkkeitä ovat kaspofungiini, flukonatsoli, vorikonatsoli ja amfoterisiini. Näiden lääkkeiden teho kandidemiassa ja ODC:ssä vaihtelee 66–81 %. Ketokonatsolia ja itrakonatsolia ei käytetä niiden vaihtelevan biologisen hyötyosuuden vuoksi suun kautta otettuna. Kaikille invasiivista kandidiaasia sairastaville potilaille suositellaan kaikkien suonensisäisten katetrien ja muiden mahdollisten taudinaiheuttajan lähteiden (virtsakatetrit, suntit, proteesit jne.) varhaista poistamista (vaihtoa).

Tärkeä osa hoitoa on riskitekijöiden poistaminen tai vähentäminen (glukokortikoidien annoksen lopettaminen tai pienentäminen, antibakteeristen lääkkeiden käytön optimointi, diabeteksen kompensointi jne.).

Diagnostiikan riittämättömän tehokkuuden ja invasiivisen kandidiaasin korkean kuolleisuuden vuoksi empiiristä sienilääkehoitoa käytetään laajalti - antimykoottien määräämistä potilaille, joilla on suuri invasiivisen kandidiaasin riski, ennen laboratoriovahvistusta.

Sienilääkkeen valinta riippuu potilaan kliinisestä tilasta ja iästä sekä taudinaiheuttajan tyypistä ja sen herkkyydestä sienilääkkeille.

Sienilääkkeen valinta kandidemian, akuutin disseminoitunut kandidiaasin hoitoon

Potilaan tila on epävakaa (sokki, kouristuskohtaus hengitysvajaus jne.)	Kaspofungiinia laskimoon 70 mg/vrk päivänä 1, sitten 50 mg/vrk laskimoon seuraavina päivinä, amfoterisiini B:tä 0,6 mg/(kg x vrk), vorikonatsolia laskimoon 6 mg/kg kahtena annoksena päivänä 1, sitten 4 mg/kg kahtena annoksena
Hyvin alhaisen syntymäpainon omaavat vastasyntyneet	Amfoterisiini B 0,6–1,0 mg/(kg/vrk), flukonatsoli 5–12 mg/(kg/vrk)
Taudinaiheuttajan tyyppiä ei ole määritetty.	Kaspofungiini laskimoon 70 mg/vrk päivänä 1, seuraavina päivinä 50 mg/vrk laskimoon amfoterisiini B 10 mg/(kg x vrk)
Taudinaiheuttaja C. glabrata	Amfoterisiini B 0,8–1,0 mg/(kg x vrk), kaspofungiini laskimoon 70 mg/vrk ensimmäisenä päivänä, seuraavina päivinä 50 mg/vrk laskimoon flukonatsoli 12 mg/(kg x vrk)
Aiheuttaja on C. krusei	Kaspofungiinia laskimoon 70 mg/vrk päivänä 1, sitten 50 mg/vrk laskimoon seuraavina päivinä, vorikonatsolia laskimoon 6 mg/kg kahtena annoksena päivänä 1, sitten 4 mg/kg kahtena annoksena
Taudin aiheuttaja on C. lusitaniae C. guillermondii	Flukonatsoli 6,0 mg/(kg x vrk), kaspofungiini laskimoon 70 mg/vrk päivänä 1, 50 mg/vrk laskimoon seuraavina päivinä, vorikonatsoli laskimoon 6 mg/kg kahtena annoksena päivänä 1, sitten 4 mg/kg kahtena annoksena
Taudinaiheuttaja C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis	Flukonatsoli 6,0 mg/(kg x vrk), amfoterisiini B 0,6 mg/kg/vrk, kaspofungiini laskimoon 70 mg/vrk päivänä 1, sitten 50 mg/vrk laskimoon seuraavina päivinä, vorikonatsoli laskimoon 6 mg/kg kahdessa annoksessa päivänä 1, sitten 4 mg/kg kahdessa annoksessa

Kliinisesti epävakaille potilaille, sekä kunnes taudinaiheuttaja on tunnistettu, tulee määrätä sienilääkettä, jolla on alhainen taudinaiheuttajan resistenssin riski (esim. kaspofungiini tai amfoterisiini B). Tällaisille potilaille flukonatsolin käyttö ei ole aiheellista sen mykostaattisen vaikutuksen ja taudinaiheuttajan flukonatsolille resistenssin suuren todennäköisyyden vuoksi. Flukonatsolia käytetään sen jälkeen, kun potilaan tila on vakiintunut ja taudinaiheuttaja, joka yleensä on herkkä flukonatsolille, on tunnistettu (C albicans, C tropicalis, C parapsilosis, C lusitaniae, C guillermondii).

Vastasyntyneillä useimmat taudinaiheuttajat ovat herkkiä amfoterisiini B:lle ja flukonatsolille, ja amfoterisiini B:n munuaistoksisuus on pienempi kuin aikuisilla. Valitut lääkkeet ovat amfoterisiini B ja flukonatsoli; jälkimmäistä käytettäessä on otettava huomioon keskosten farmakokineettiset ominaisuudet. Flukonatsolia ei määrätä potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet tätä lääkettä profylaktisesti. Jos amfoterisiini B tai flukonatsoli on tehoton tai toksinen, voidaan käyttää kaspofungiinia.

Lisäksi sienilääkkeitä määrättäessä on otettava huomioon paikallinen epidemiologinen tilanne. Jos muiden kuin albicans Candida spp. -suvun sienten havaitsemisfrekvenssi on korkea hoitolaitoksessa tai osastolla, määrätään ensin laajakirjoinen lääke, kuten kaspofungiini tai amfoterisiini B, ja kun potilaan tila on vakiintunut ja taudinaiheuttaja on tunnistettu, määrätään flukonatsoli. Lääkevalintaan vaikuttaa myös aiempi sienilääkeprofylaksia tai empiirinen hoito. Jos potilas on saanut flukonatsolia tai itrakonatsolia ennen invasiivisen kandidiaasin puhkeamista, määrätään muiden luokkien lääkkeitä, kuten kaspofungiinia tai amfoterisiini B:tä.

Sienilääkehoidon tehoa potilaan tilan nopean heikkenemisen puuttuessa arvioidaan 4.–7. päivänä. Kandidemian ja ODC-hoidon tehottomuus voi johtua taudinaiheuttajan resistenssistä sienilääkkeelle, suonensisäisen ja virtsateiden katetrin kolonisaatiosta, verisuoniproteeseista tai sydänläpistä, jatkuvasta immunosuppressiosta tai kirurgista hoitoa vaativien leviämispesäkkeiden (endokardiitti, laskimotulehdus, paiseet jne.) esiintymisestä. Siksi, jos alkuperäinen hoito on tehoton, määrätään eri luokan sienilääke ottaen huomioon taudinaiheuttajan tyyppi ja herkkyys, potilas tutkitaan uudelleen leviämispesäkkeiden tunnistamiseksi, mahdolliset infektiolähteet poistetaan ja tarvittaessa suoritetaan kirurginen hoito.

Sienilääkitystä jatketaan vähintään 2 viikkoa invasiivisen kandidiaasin kaikkien kliinisten oireiden häviämisen ja viimeisen havaitsemisen jälkeen.

Candida-bakteerien määritys veressä ja leesioiden biosubstraattiviljelmissä. Hoidon jälkeen on tarpeen seurata potilasta vähintään kahden kuukauden ajan, jotta voidaan sulkea pois myöhäiset hematogeenisen leviämisen pesäkkeet, kuten retiniitti, osteomyeliitti jne.

Invasiivisen kandidiaasin ehkäisy sienilääkkeillä

Invasiivisen kandidiaasin primaaripreventioon tarkoitettujen sienilääkkeiden käyttö on tarkoitettu vain potilaille, joilla on korkea (vähintään 10 %) riski saada tämä komplikaatio. Invasiivisten mykoosien esiintyvyyttä vähentää vain systeemisten sienilääkkeiden (esimerkiksi flukonatsolin) ennaltaehkäisevä käyttö riittävinä annoksina, eikä imeytymättömien oraalisten polyeenien (nystatiini, natamysiini, levoriini) käyttö ole tehokasta.

Flukonatsolin pienten annosten profylaktinen käyttö sekä sienilääkkeiden estolääkitys potilailla, joilla on alhainen invasiivisen kandidiaasin riski, ovat hyödyttömiä ja haitallisia, koska ne johtavat haittavaikutuksiin ja lääkeyhteisvaikutuksiin, edistävät sienilääkkeille resistenttien taudinaiheuttajien valintaa ja lisäävät hoitokustannuksia.

Sienilääkkeiden käytön lisäksi tärkeä edellytys invasiivisen kandidiaasin esiintyvyyden vähentämiseksi on aseptisten sääntöjen tiukka noudattaminen (mukaan lukien perusteellinen käsienpesu), verisuoni- ja virtsakatetrien optimaalinen hoito sekä antibakteeristen lääkkeiden riittävä käyttö.

Pinnallisen kandidiaasin primaarista estohoitoa ei ole tarkoitettu. Tehokkaita menetelmiä invasiivisen aspergilloosin ja muiden mykoosien primaariseen sienilääkeprofylaksiin tehohoitopotilailla ei ole kehitetty.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Invasiivisen kandidiaasin ehkäisy leikkauksen jälkeen

Tehohoidon sienilääkityksen ei tulisi olla rutiininomaista. Se tulisi varata yksiköille, joilla on korkea invasiivisen kandidiaasin esiintyvyys aseptisesta tekniikasta, huolellisesta katetrien hoidosta ja antibakteeristen lääkkeiden käytön optimoinnista huolimatta.

Sienilääkitys sopii vain potilasryhmille, joilla invasiivisen kandidiaasin esiintymistiheys on yli 10 %, esimerkiksi potilailla, joilla on toistuva ruoansulatuskanavan perforaatio. Lisäksi seuraavia riskitekijöiden yhdistelmiä käytetään tunnistamaan potilaat, joilla on yli 10 %:n invasiivisen kandidiaasin riski. Tärkeä invasiivisen kandidiaasin ennustaja tehohoitopotilailla on Candida spp:n monipesäkkeinen pinnallinen kolonisaatio limakalvoilla ja iholla, joka kehittyy lähes kaikilla potilailla 5–6 päivää ennen invasiivista kandidiaasia.

Tehohoitoyksikössä sienilääkkeiden estolääkityksen ensisijainen lääke on flukonatsoli annoksella 400 mg päivässä, jota käytetään, kunnes potilaan tila vakautuu ja invasiivisen kandidiaasin kehittymisen riskitekijät katoavat.

Flukonatsolin, samoin kuin muiden atsolien (ketokonatsoli, itrakonatsoli) tai polyeenien (nystatiini jne.) pienten annosten käyttö on tehotonta ja johtaa sienilääkkeille resistenttien Candida-suvun sienten valikoitumiseen. Profylaktisen käytön indikaatiot:

• ruoansulatuskanavan toistuva perforaatio,
• infektoitunut haimanekroosi
• kahden tai useamman invasiivisen kandidiaasin riskitekijän esiintyminen (laskimonsisäinen katetri, laajakirjoisten antibioottien käyttö, haimatulehdus, hemodialyysi, parenteraalinen ravitsemus, systeemisten steroidien käyttö tehohoitoa edeltävien 3 päivän aikana, immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö tehohoitoa edeltävien 7 päivän aikana) yhdistettynä laajalle levinneeseen (kaksi tai useampi toisiinsa liittymätön lokus) pinnalliseen Candida spp. -kolonisaatioon.
• Tehohoitojakso yli 3 päivää, kolme invasiivisen kandidiaasin riskitekijää (laskimokatetri, mekaaninen ventilaatio, laajakirjoisten antibioottien käyttö yli 3 päivän ajan) yhdessä yhden seuraavista riskitekijöistä kanssa: vatsakirurgia, parenteraalinen ravitsemus, hemodialyysi, haimatulehdus, systeemisten steroidien käyttö 3 päivän sisällä ennen tehohoitoa, immunosuppressanttien käyttö 7 päivän sisällä ennen tehohoitoa.

Sienilääkkeeksi valitaan flukonatsoli 400 mg/vrk - kunnes potilaan tila on vakaa.

Invasiivisen kandidiaasin ehkäisy erittäin pienipainoisilla keskosilla

Sienilääkkeiden estolääkitystä käytetään osastoilla, joilla on korkea invasiivisen kandidiaasin esiintyvyys, huolimatta aseptisten sääntöjen noudattamisesta, katetrien huolellisesta hoidosta ja antibakteeristen lääkkeiden käytön optimoinnista. Sienilääkkeiden estolääkityksen tehokkuus on osoitettu kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Tällaisilla potilailla flukonatsolin estolääkitys johtaa johtuvan kuolleisuuden vähenemiseen.

Flukonatsolin antotiheys riippuu lapsen iästä. Sienilääkitystä jatketaan koko lapsen tehohoitojakson ajan.

Profylaksin käyttöaiheet: vastasyntyneet, joiden raskausaika on alle 32 viikkoa ja paino syntymähetkellä alle 1500 g.

Valittu sienilääke on flukonatsoli 3 mg/kg 1–2 elinviikon aikana – 72 tunnin välein, 3–4 elinviikon aikana – 48 tunnin välein ja 5. elinviikosta alkaen – 24 tunnin välein.

Invasiivisen kandidiaasin ehkäisy maksansiirron saaneilla

Sienilääkkeiden estohoidon tehokkuus on osoitettu kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Estohoito suoritetaan, jos maksansiirron saaneella potilaalla on riskitekijöitä. Liposomaalisen amfoterisiini B:n käyttöaika on 5 päivää, flukonatsolin 10 viikkoa tai kunnes riskitekijät lievittyvät.

Ehkäisyn indikaatiot:

• kahden tai useamman edellä mainituista riskitekijöistä esiintyminen maksansiirron saaneilla,
• toistuva maksansiirto,
• kreatiniinipitoisuus yli 2,0 mg
• koledokojejunostomia
• yli 40 yksikön verikomponenttien käyttö leikkauksen aikana,
• pinnallisen Candida-lajien kolonisaation havaitseminen kahden päivän aikana ennen leikkausta ja kolmen päivän aikana leikkauksen jälkeen.

Sienilääkkeen valinta:

• flukonatsoli 400 mg/vrk,
• liposomaalinen amfoterisiini B annoksella 1 mg/(kg x vrk).

Mikä on invasiivisen kandidiaasin ennuste?

Todettiin, että kandidemiassa potilaiden kuolemaan johtavien tulosten todennäköisyys sairaalahoidon aikana kasvaa 1,8–2,5-kertaisesti. Aikuisilla kokonaiskuolleisuus 30 päivän kuluessa kandidemian ja ADC:n havaitsemisesta on 30–70 %, ja johtuva kuolleisuus on 10–49 %. Samaan aikaan noin puolet potilaista kuolee 14 ensimmäisen päivän aikana kandidemian havaitsemisesta. Todettiin, että kokonais- ja johtuva kuolleisuus vähenevät merkittävästi keskuslaskimokatetrin poistamisen (vaihtamisen) sekä varhaisen ja pitkittyneen sienilääkityksen myötä. Ennusteellisesti epäsuotuisia tekijöitä ovat APACHE-indeksi ja yli 18, pahanlaatuinen kasvain, virtsa- ja valtimokatetrin käyttö, miespuolinen sukupuoli ja glukokortikoidien käyttö. Keskosilla kokonaiskuolleisuus 30 päivän kuluessa kandidemian ja ADC:n havaitsemisesta on 32–40 %. Myös taudinaiheuttajan tyypillä on ennustearvoa. Esimerkiksi kandidemia sekä C. krusei, C. glabrata ja C. albicans aiheuttavat korkean kokonais- ja johtuvan kuolleisuuden verrattuna C. parapsilosiin.