Karsinogeneesi: teoriat ja vaiheet

On nyt todettu, että syöpä eli pahanlaatuinen kasvain on solun geneettisen laitteen sairaus, jolle on ominaista pitkäaikainen krooninen patologinen prosessi eli yksinkertaisemmin karsinogeneesi, joka kehittyy kehossa vuosikymmenten aikana. Vanhentuneet ajatukset kasvainprosessin ohimenevyydestä ovat antaneet tietä nykyaikaisemmille teorioille.

Normaalin solun muuttuminen kasvainsoluksi johtuu genomiin kertyneistä vaurioista johtuvista mutaatioista. Näiden vaurioiden syntyminen tapahtuu endogeenisten syiden, kuten replikaatiovirheiden, DNA-emästen kemiallisen epävakauden ja niiden modifikaation vapaiden radikaalien vaikutuksesta sekä ulkoisten kemiallisten ja fysikaalisten syy-tekijöiden vaikutuksesta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Karsinogeneesin teoriat

Kasvainsolujen transformaatiomekanismien tutkimuksella on pitkä historia. Tähän mennessä on ehdotettu monia käsitteitä karsinogeneesin ja normaalin solun syöpäsoluksi muuntumisen mekanismien selittämiseksi. Useimmat näistä teorioista ovat vain historiallisesti kiinnostavia tai osa useimpien patologien tällä hetkellä hyväksymää yleismaailmallista karsinogeneesiteoriaa - onkogeeniteoriaa. Karsinogeneesin onkogeeniteoria on mahdollistanut sen ymmärtämisen, miksi erilaiset etiologiset tekijät aiheuttavat pohjimmiltaan yhden sairauden. Se oli ensimmäinen yhtenäinen kasvainten alkuperän teoria, joka sisälsi saavutuksia kemiallisen, säteily- ja viruskarsinogeneesin alalla.

Onkogeeniteorian perusperiaatteet muotoilivat 1970-luvun alussa R. Huebner ja G. Todaro, jotka ehdottivat, että jokaisen normaalin solun geneettinen laite sisältää geenejä, joiden ennenaikainen aktivoituminen tai toimintahäiriö voi aiheuttaa normaalin solun muuttumisen syöpään.

Viimeisten kymmenen vuoden aikana karsinogeneesin ja syövän onkogeeninen teoria on saanut nykyaikaisen muotonsa ja se voidaan pelkistää useisiin perusoletuksiin:

• onkogeenit - kasvaimissa aktivoituvat geenit, jotka aiheuttavat lisääntynyttä lisääntymistä ja solukuoleman estymistä; onkogeenit osoittavat transformoivia ominaisuuksia transfektiokokeissa;
• mutatoimattomat onkogeenit toimivat proliferaation, erilaistumisen ja ohjelmoidun solukuoleman prosessien keskeisissä vaiheissa, ja ne ovat kehon signalointijärjestelmien hallinnassa;
• onkogeenien geneettiset vauriot (mutaatiot) johtavat solun vapautumiseen ulkoisista säätelyvaikutuksista, mikä on sen hallitsemattoman jakautumisen taustalla;
• Yhden onkogeenin mutaatio kompensoituu lähes aina, joten pahanlaatuisen transformaation prosessi vaatii useiden onkogeeneiden yhdistettyjä häiriöitä.

Karsinogeneesillä on toinenkin puoli ongelmasta, joka koskee pahanlaatuisen transformaation estomekanismeja ja liittyy niin kutsuttujen antionkogeenien (suppressorigeenien) toimintaan, joilla normaalisti on inaktivoiva vaikutus proliferaatioon ja jotka edistävät apoptoosin induktiota. Antionkogeenit kykenevät aiheuttamaan pahanlaatuisen fenotyypin kääntymisen transfektiokokeissa. Lähes jokaisessa kasvaimessa on mutaatioita antionkogeeneissä sekä deleetioiden että mikromutaatioiden muodossa, ja suppressorigeenien inaktivoivat vauriot esiintyvät paljon useammin kuin onkogeenien aktivoivat mutaatiot.

Karsinogeneesiin liittyy molekyyligeneettisiä muutoksia, jotka koostuvat seuraavista kolmesta pääkomponentista: onkogeenien aktivoivat mutaatiot, antionkogeenien inaktivoivat mutaatiot ja geneettinen epävakaus.

Yleisesti ottaen karsinogeneesiä pidetään nykytasolla normaalin solutasapainon häiriintymisen seurauksena, joka ilmenee lisääntymisen hallinnan menetyksenä ja solujen puolustusmekanismien vahvistumisena apoptoosisignaalien eli ohjelmoidun solukuoleman vaikutusta vastaan. Onkogeenien aktivoitumisen ja suppressorigeenien toiminnan pysähtymisen seurauksena syöpäsolu saa epätavallisia ominaisuuksia, jotka ilmenevät immortalisaationa (kuolemattomuutena) ja kykynä voittaa niin sanottu replikatiivinen ikääntyminen. Syöpäsolun mutaatiohäiriöt koskevat geeniryhmiä, jotka vastaavat proliferaation, apoptoosin, angiogeneesin, adheesion, transmembraanisten signaalien, DNA:n korjautumisen ja genomin stabiilisuuden säätelystä.

Mitkä ovat karsinogeneesin vaiheet?

Karsinogeneesi eli syövän kehittyminen tapahtuu useissa vaiheissa.

Vaiheen I karsinogeneesi - transformaatio (initiaatio)vaihe - on prosessi, jossa normaali solu muuttuu kasvainsoluksi (syöpäsoluksi). Transformaatio on seurausta normaalin solun vuorovaikutuksesta transformoivan aineen (karsinogeenin) kanssa. Vaiheen I karsinogeneesin aikana normaalin solun genotyypissä tapahtuu peruuttamattomia häiriöitä, joiden seurauksena se siirtyy transformaatiolle alttiiseen tilaan (latentti solu). Initiaatiovaiheessa karsinogeeni tai sen aktiivinen metaboliitti on vuorovaikutuksessa nukleiinihappojen (DNA ja RNA) ja proteiinien kanssa. Soluvauriot voivat olla luonteeltaan geneettisiä tai epigeneettisiä. Geneettisillä muutoksilla tarkoitetaan mitä tahansa DNA-sekvenssien tai kromosomien lukumäärän muutoksia. Näitä ovat DNA:n primaarirakenteen vauriot tai uudelleenjärjestelyt (esimerkiksi geenimutaatiot tai kromosomipoikkeavuudet) tai muutokset geenikopioiden lukumäärässä tai kromosomien eheydessä.

Vaiheen II karsinogeneesi on aktivaatio- tai promootiovaihe, jonka ydin on transformoituneen solun lisääntyminen, syöpäsolukloonin ja kasvaimen muodostuminen. Tämä karsinogeneesin vaihe, toisin kuin initiaatiovaihe, on palautuva ainakin neoplastisen prosessin varhaisessa vaiheessa. Promootion aikana initioitunut solu saa transformoituneen solun fenotyyppiset ominaisuudet muuttuneen geenien ilmentymisen seurauksena (epigeneettinen mekanismi). Syöpäsolun esiintyminen kehossa ei väistämättä johda kasvaintaudin kehittymiseen ja organismin kuolemaan. Pitkäaikainen ja suhteellisen jatkuva altistuminen promoottorille on välttämätöntä kasvaimen induktiolle.

Promoottoreilla on monenlaisia vaikutuksia soluihin. Ne vaikuttavat solukalvojen tilaan, joilla on promoottoreille spesifisiä reseptoreita, erityisesti ne aktivoivat kalvoproteiinikinaasia, vaikuttavat solujen erilaistumiseen ja estävät solujen välisiä yhteyksiä.

Kasvava kasvain ei ole jähmettynyt, paikallaan pysyvä muodostuma, jolla on muuttumattomat ominaisuudet. Kasvun prosessissa sen ominaisuudet muuttuvat jatkuvasti: jotkin ominaisuudet katoavat, jotkin ilmestyvät. Tätä kasvaimen ominaisuuksien kehitystä kutsutaan "kasvaimen etenemiseksi". Eteneminen on kasvaimen kasvun kolmas vaihe. Lopuksi, neljäs vaihe on kasvainprosessin tulos.

Karsinogeneesi ei ainoastaan aiheuta pysyviä muutoksia solun genotyypissä, vaan sillä on myös erilaisia vaikutuksia kudos-, elin- ja organismitasolla, luoden joissakin tapauksissa olosuhteita, jotka edistävät transformoituneen solun selviytymistä sekä kasvainten myöhempää kasvua ja etenemistä. Joidenkin tutkijoiden mukaan nämä tilat syntyvät neuroendokriinisen ja immuunijärjestelmän vakavien toimintahäiriöiden seurauksena. Jotkut näistä muutoksista voivat vaihdella karsinogeenisten aineiden ominaisuuksien mukaan, mikä voi johtua erityisesti niiden farmakologisten ominaisuuksien eroista. Yleisimmät karsinogeneesiin liittyvät reaktiot, jotka ovat välttämättömiä kasvaimen esiintymiselle ja kehittymiselle, ovat biogeenisten amiinien tason ja suhteen muutokset keskushermostossa, erityisesti hypotalamuksessa, mikä vaikuttaa muun muassa hormonaalisesti välittyvään solujen lisääntymiseen, sekä hiilihydraatti- ja lipidiaineenvaihdunnan häiriöihin ja immuunijärjestelmän eri osien toiminnan muutoksiin.