Keuhkokuumeen patogeneesi

Yhteisössä hankitun tai sairaalassa hankitun keuhkokuumeen kehittyminen tapahtuu useiden patogeneettisten mekanismien seurauksena, joista tärkeimmät ovat:

• hengityselinten monimutkaisen monivaiheisen suojausjärjestelmän häiriintyminen mikro-organismien tunkeutumiselta keuhkojen hengityselimiin;
• keuhkokudoksen paikallisen tulehduksen kehittymismekanismit;
• taudin systeemisten ilmentymien muodostuminen;
• komplikaatioiden muodostuminen.

Kussakin erityistapauksessa keuhkokuumeen patogeneesin ja kliinisen kulun ominaisuudet määräytyvät patogeenin ominaisuuksien ja tulehdukseen osallistuvien makroorganismien eri järjestelmien tilan perusteella.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Mikro-organismien tunkeutumisreitit keuhkojen hengityselimiin

Mikro-organismit pääsevät keuhkojen hengitysteihin kolmella päätavalla:

Bronhogeeninen reitti on yleisin keuhkokudoksen infektioreitti. Useimmissa tapauksissa mikro-organismien keuhkojen leviäminen tapahtuu suunielun sisällön mikroaspiraation seurauksena. On tunnettua, että terveellä ihmisellä suunielun mikroflooraa edustaa suuri määrä aerobisia ja anaerobisia bakteereja. Täällä tavataan pneumokokkeja, Haemophilus influenzae -bakteeria, Staphylococcus aureus -bakteeria, anaerobisia bakteereja ja jopa gramnegatiivisia Escherichia coli -bakteereja, Friedlanderin basilleja ja Proteus-bakteereja.

Suunielun sisällön mikroaspiraation tiedetään esiintyvän terveillä ihmisillä esimerkiksi unen aikana. Normaalisti äänihuulten (kurkunpään) ulkopuolella sijaitsevat hengitystiet pysyvät kuitenkin aina steriileinä tai sisältävät pienen määrän bakteeriflooraa. Tämä tapahtuu puolustusjärjestelmän normaalin toiminnan (mukosiliaarinen puhdistuma, yskänrefleksi, humoraalinen ja soluvälitteinen puolustusjärjestelmä) seurauksena.

Näiden mekanismien vaikutuksesta suunielun erite poistuu tehokkaasti eikä mikro-organismien kolonisoimia alempia hengitysteitä tapahdu.

Massiivisempi aspiraatio alahengitysteihin tapahtuu, kun itsepuhdistusmekanismit ovat heikentyneet. Tätä havaitaan useammin iäkkäillä potilailla, henkilöillä, joilla on heikentynyt tajunta, mukaan lukien alkoholipäihtymyksen tilassa olevat, unilääkkeiden tai lääkkeiden yliannostuksen yhteydessä, metabolisen dyscirculatory enkefalopatian, kouristusoireyhtymän jne. yhteydessä. Näissä tapauksissa havaitaan usein yskänrefleksin ja refleksin, joka aiheuttaa ääniraon refleksispasmin, heikkenemistä (J. V. Hirschman).

Nielemisvaikeuksien ja suunielun sisällön aspiraation todennäköisyys kasvaa merkittävästi potilailla, joilla on ruoansulatuskanavan sairauksia - ruokatorven akalasia, gastroesofageaalinen refluksi, palleatyrä, ruokatorven ja mahalaukun heikentynyt sävy hypo- ja aklorhydrialla.

Nielemishäiriöitä ja suurta aspiraation todennäköisyyttä havaitaan myös potilailla, joilla on systeemisiä sidekudossairauksia: polymyosiitti, systeeminen skleroderma, sekamuotoinen sidekudossairaus (Sharpin oireyhtymä) jne.

Yksi tärkeimmistä sairaalainfektion kehittymisen mekanismeista on endotrakeaalisen putken käyttö potilailla, jotka saavat tekohengitystä. Intubaation hetkellä aspiraatioriski on suurin, ja se on sairaalassa hankitun aspiraatiokeuhkokuumeen tärkein patogeneettinen mekanismi tekohengityksen ensimmäisten 48 tunnin aikana. Endotrakeaalinen putki itsessään kuitenkin edistää mikroaspiraation kehittymistä, estäen äänihuulten sulkeutumisen. Pään ja vartalon kääntämisen yhteydessä endotrakeaalinen putki liikkuu väistämättä, mikä edistää eritteen tunkeutumista hengitysteiden distaalisiin osiin ja keuhkokudokseen (RG Wunderink).

Tärkeä mekanismi hengitysteiden kolonisoinnissa mikro-organismien toimesta on limakalvojen kuljetuksen häiriintyminen, joka tapahtuu tupakoinnin, alkoholin, virusten aiheuttamien hengitystieinfektioiden, kylmän tai kuuman ilman vaikutuksen alaisena sekä kroonista keuhkoputkentulehdusta sairastavilla potilailla ja vanhuksilla.

On muistettava, että pneumokokit, Haemophilus influenzae ja muut mikro-organismit, jotka kolonisoivat hengitysteiden distaalisia osia, pystyvät epiteelisolujen pintaan kiinnittyessään itse tuottamaan tekijöitä, jotka vahingoittavat värekarvallista epiteeliä ja hidastavat niiden liikettä entisestään. Kroonista keuhkoputkentulehdusta sairastavilla potilailla henkitorven ja keuhkoputkien limakalvo on aina kolonisoitunut mikro-organismeilla, ensisijaisesti pneumokokeilla ja Haemophilus influenzae -bakteerilla.

Tärkeä tekijä keuhkojen hengitysteiden kolonisaatiossa on lymfosyyttien, makrofagien ja neutrofiilien toimintahäiriö sekä humoraalinen puolustuslinkki, erityisesti IgA:n tuotanto. Näitä häiriöitä voivat pahentaa myös hypotermia, tupakointi, virusperäinen hengitystieinfektio, hypoksia, anemia, nälkiintyminen ja erilaiset krooniset sairaudet, jotka johtavat solu- ja humoraalisen immuniteetin heikkenemiseen.

Siten keuhkoputkien tyhjennysfunktion väheneminen ja muut kuvatut häiriöt hengitysteiden itsepuhdistusjärjestelmässä yhdessä suunielun sisällön mikroaspiraation kanssa luovat olosuhteet keuhkojen hengitysteiden keuhkoputkenmuodostukselle patogeenisillä ja opportunistisilla mikro-organismeilla.

On pidettävä mielessä, että joidenkin endogeenisten ja eksogeenisten tekijöiden vaikutuksesta suunielun mikroflooran koostumus voi muuttua merkittävästi. Esimerkiksi diabetesta, alkoholismia ja muita samanaikaisia sairauksia sairastavilla potilailla gramnegatiivisten mikro-organismien, erityisesti E. colin ja Proteuksen, osuus kasvaa merkittävästi. Myös potilaan pitkäaikainen sairaalahoito, erityisesti tehohoitoyksikössä, vaikuttaa tähän.

Tärkeimmät tekijät, jotka edistävät patogeenisten mikro-organismien keuhkojen tunkeutumista keuhkoihin, ovat:

1. Suunielun sisällön mikroaspiraatio, mukaan lukien endotrakeaalisen putken käyttö mekaanista ventilaatiota saavilla potilailla.
2. Hengitysteiden tyhjennystoiminnan häiriöt keuhkoputkien kroonisten tulehdusprosessien seurauksena kroonisesta keuhkoputkentulehduksesta kärsivillä potilailla, toistuvilla virusperäisillä hengitystieinfektioilla, tupakoinnin, alkoholin liiallisen käytön, vaikean hypotermian, kylmälle tai kuumalle ilmalle altistumisen, kemiallisten ärsykkeiden sekä iäkkäiden ja seniilien henkilöiden hoidossa.
3. Epäspesifisten puolustusmekanismien (mukaan lukien paikallisen solu- ja humoraalisen immuniteetin) vaurioituminen.
4. Muutokset ylähengitysteiden mikroflooran koostumuksessa.

Ilmateitse tapahtuva keuhkojen hengitysteiden infektioreitti liittyy taudinaiheuttajien leviämiseen hengitettynä ilmana. Tällä mikro-organismien tunkeutumisreitillä keuhkokudokseen on paljon yhteistä keuhkoputkien kautta tapahtuvan infektion kanssa, koska se riippuu suurelta osin keuhkoputkien ja keuhkojen puolustusjärjestelmän tilasta. Perustavanlaatuinen ero on se, että ilmateitse leviävien pisaroiden mukana keuhkoihin ei pääse suuontelon hengitetyssä eritteessä oleva opportunistinen mikrofloora (pneumokokit, Haemophilus influenzae, Moraxella, streptokokit, anaerobit jne.), vaan taudinaiheuttajat, joita ei yleensä esiinny suuontelossa (Legionella, mykoplasma, klamydia, virukset jne.).

Mikro-organismien hematogeeninen tunkeutumisreitti keuhkokudokseen on tärkeä, kun läsnä on kaukaisia septisiä pesäkkeitä ja bakteremiaa. Tätä infektioreittiä havaitaan sepsiksessä, infektioperäisessä endokardiitissa, lantion laskimoiden septisessä tromboflebiitissa jne.

Keuhkokudoksen tarttuva tartuntareitti liittyy taudinaiheuttajien suoraan leviämiseen tartunnan saaneista elimistä keuhkojen vieressä, esimerkiksi mediastiniitin, maksapaiseen, rintaan tunkeutuvan haavan seurauksena jne.

Mikroflooran tunkeutumisen keuhkoputkiin ja ilmateitse tapahtuvat reitit ovat merkittävimpiä yhteisössä hankitun keuhkokuumeen kehittymisen kannalta, ja niihin liittyy lähes aina vakavia hengitysteiden estefunktion vaurioita. Hematogeeniset ja tarttuvat reitit ovat paljon harvinaisempia, ja niitä pidetään keuhkoinfektion ja pääasiassa sairaalakeuhkokuumeen kehittymisen lisäreitteinä.

Keuhkokudoksen paikallisen tulehduksen kehittymismekanismit

Tulehdus on elimistön yleismaailmallinen reaktio kaikkiin homeostaasia häiritseviin vaikutuksiin, joiden tarkoituksena on neutraloida vaurioittava tekijä (tässä tapauksessa mikro-organismi) tai/ja erottaa vaurioitunut kudosalue naapureista ja koko kehosta.

Tulehduksen muodostumisprosessi, kuten tiedetään, sisältää kolme vaihetta:

1. muutos (kudosvaurio);
2. mikroverenkiertohäiriöt, joihin liittyy verisolujen erittymistä ja poistumista;
3. lisääntyminen.

Muutos

Tulehduksen ensimmäinen ja tärkein osatekijä on keuhkokudoksen muutos (vaurio). Ensisijainen muutos liittyy mikro-organismien vaikutukseen hengitysteiden alveolosyytteihin eli epiteelisoluihin, ja se määräytyy ensisijaisesti itse taudinaiheuttajan biologisten ominaisuuksien perusteella. Tyypin II alveolosyyttien pintaan tarttuvat bakteerit erittävät endotoksiineja, proteaaseja (hyaluronidaasia, metalloproteinaasia), vetyperoksidia ja muita keuhkokudosta vaurioittavia aineita.

Massiivinen bakteerikontaminaatio ja keuhkokudoksen vauriot (primaarinen muutos) houkuttelevat tulehdusalueelle suuren määrän neutrofiilejä, monosyyttejä, lymfosyyttejä ja muita soluelementtejä, jotka on suunniteltu neutraloimaan taudinaiheuttaja ja poistamaan itse solun vauriot tai kuoleman.

Tässä prosessissa johtavassa roolissa ovat neutrofiilit, jotka varmistavat bakteerien fagosytoosin ja niiden tuhoutumisen hydrolaasien aktivoitumisen ja lipidiperoksidaation kautta. Bakteerien fagosytoosin aikana neutrofiileissä kaikkien aineenvaihduntaprosessien nopeus ja hengityksen intensiteetti kasvavat merkittävästi, ja happea kuluu pääasiassa peroksidiyhdisteiden - vetyperoksidin (H2O2), hydroksidi-ioniradikaalien (HO+), singlettihapen (O2) ja muiden - muodostumiseen, joilla on voimakas bakterisidinen vaikutus. Lisäksi tulehduskohtaan siirtyneet neutrofiilit luovat suuren ionipitoisuuden (asidoosi), mikä tarjoaa suotuisat olosuhteet kuolleita mikrobikappaleita poistavien hydrolaasien toiminnalle.

Monosyytit kykenevät myös kerääntymään nopeasti tulehduksen keskelle, suorittamalla endosytoosia pinosytoosin ja fagosytoosin muodossa erilaisille hiukkasille, joiden koko vaihtelee 0,1 - 10 µm:n välillä, mukaan lukien mikro-organismit ja virukset, jotka vähitellen muuttuvat makrofageiksi.

Lymfosyytit ja lymfoidiset solut tuottavat immunoglobuliineja IgA ja IgG, joiden vaikutus kohdistuu bakteerien agglutinoimiseen ja niiden toksiinien neutralointiin.

Siten neutrofiilit ja muut soluelementit suorittavat tärkeimmän suojaavan tehtävän, jonka ensisijaisena tarkoituksena on poistaa mikro-organismeja ja niiden toksiineja. Samanaikaisesti kaikilla kuvatuilla leukosyyttien antimikrobisen aggression tekijöillä, mukaan lukien vapautuneet lysosomaaliset entsyymit, proteaasit ja aktiivisen hapen metaboliitit, on voimakas vahingollinen sytotoksinen vaikutus alveolosyytteihin, hengitysteiden epiteeliin, mikroverisuoniin ja sidekudoselementteihin. Tällainen keuhkokudoksen vaurio, jonka aiheuttavat sen omat solu- ja humoraaliset puolustustekijät ja jota kutsutaan "sekundääriseksi muutokseksi", on elimistön luonnollinen reaktio patogeenin kulkeutumiseen keuhkoparenkyymiin. Sen tarkoituksena on rajoittaa (lokalisoida) tartuntatauteja aiheuttavia aineita ja niiden vaurioittamaa keuhkokudosta koko kehosta. Sekundäärinen muutos on siksi olennainen osa mitä tahansa tulehdusprosessia.

Tulehduspesäkkeestä alkanut keuhkokudoksen sekundaarinen muutos, jonka aiheuttaa neutrofiilien ja muiden soluelementtien siirtyminen tulehduspesäkkeeseen, ei ole enää riippuvainen tartunnanaiheuttajasta, eikä sen kehittymiseen tarvita mikro-organismin jatkuvaa läsnäoloa tulehduspesäkkeessä. Toisin sanoen sekundaarinen muutos ja sitä seuraavat tulehdusvaiheet kehittyvät omien lakiensa mukaan riippumatta siitä, onko keuhkokuumeen aiheuttaja edelleen keuhkokudoksessa vai onko se jo neutraloitu.

Luonnollisesti keuhkokudoksen primaarisen ja sekundaarisen muutoksen morfologiset ja toiminnalliset ilmentymät riippuvat kokonaisuudessaan sekä keuhkokuumeen aiheuttajan biologisista ominaisuuksista että makroorganismin solu- ja humoraalisen immuniteetin elementtien kyvystä vastustaa infektiota. Nämä muutokset vaihtelevat suuresti: keuhkokudoksen pienistä rakenteellisista ja toiminnallisista häiriöistä sen tuhoutumiseen (nekrobioosi) ja kuolemaan (nekroosi). Tärkein rooli tässä prosessissa on tulehduksen välittäjäaineen tilalla.

Keuhkokudoksen primaarisen ja sekundaarisen muutoksen seurauksena tulehduspesäkkeessä aineenvaihduntaprosessien nopeus kasvaa jyrkästi, mikä yhdessä kudosvaurion kanssa johtaa 1) happamien tuotteiden kertymiseen tulehduspesäkkeeseen (asidoosi), 2) osmoottisen paineen nousuun siellä (hyperosmia), 3) kolloidi-osmoottisen paineen nousuun proteiinien ja aminohappojen hajoamisen vuoksi. Nämä muutokset edistävät samoista syistä nesteen siirtymistä verisuonistosta tulehduspesäkkeeseen (eritys) ja keuhkokudoksen tulehduksellisen turvotuksen kehittymistä.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Tulehduksen välittäjät

Primaarisen ja sekundaarisen muutoksen prosessissa vapautuu suuria määriä humoraalisia ja soluvälittäjäaineita, jotka olennaisesti määräävät kaikki myöhemmät tapahtumat tulehduspesäkkeessä. Humoraalisia välittäjäaineita muodostuu nestemäisessä väliaineessa (plasma ja kudosneste), soluvälittäjäaineita vapautuu tulehdukseen osallistuvien soluelementtien rakenteiden tuhoutuessa tai ne muodostuvat uudelleen soluissa tulehdusprosessin aikana.

Humoraalisiin tulehduksen välittäjäaineisiin kuuluvat jotkut komplementtijohdannaiset (C5a, C3a, C3b ja C5-C9-kompleksi) sekä kiniinit (bradykiniini, kallidiini).

Komplementtijärjestelmä koostuu noin 25 proteiinista (komplementtikomponentista), joita esiintyy plasmassa ja kudosnesteessä. Jotkut näistä komponenteista suojaavat keuhkokudosta vierailta mikro-organismeilta. Ne tuhoavat bakteerisoluja sekä viruksilla infektoituneita elimistön omia soluja. C3b-fragmentti osallistuu bakteerien opsopisaatioon, mikä helpottaa niiden fagosytoosia makrofagien toimesta.

Komplementin avainfragmentti on komponentti C3, joka aktivoituu kahden reitin kautta – klassisen ja vaihtoehtoisen. Klassisen komplementin aktivaatioreitin "käynnistävät" immuunikompleksit IgG, IgM ja vaihtoehtoisen reitin suoraan bakteeripolysakkaridit ja IgG-, IgA- ja IgE-aggregaatit.

Molemmat aktivaatioreitit johtavat C3-komponentin jakautumiseen ja C3b-fragmentin muodostumiseen, jolla on monia toimintoja: se aktivoi kaikki muut komplementtikomponentit, opsonisoi bakteereja jne. Tärkein bakterisidinen vaikutus suoritetaan niin kutsutulla kalvohyökkäyskompleksilla, joka koostuu useista komplementtikomponenteista (C5-C9) ja joka kiinnittyy vieraan solun kalvoon, uppoutuu solukalvoon ja häiritsee sen eheyttä. Vesi ja elektrolyytit ryntäävät soluun muodostuneiden kanavien kautta, mikä johtaa sen kuolemaan. Sama kohtalo odottaa kuitenkin myös itse keuhkokudoksen vaurioituneita soluja, jos ne saavat vieraan aineen ominaisuuksia.

Muilla komplementtikomponenteilla (C3a, C5a) on kyky lisätä kapillaarien ja kapillaarien läpäisevyyttä, vaikuttaa mastosoluihin ja siten lisätä histamiinin vapautumista, ja myös "houkuttelemaan" neutrofiilejä tulehduskohtaan (C5a) suorittaen kemotaksian tehtävän.

Kiniinit ovat ryhmä polypeptidejä, joilla on korkea biologinen aktiivisuus. Ne muodostuvat veriplasmassa ja kudoksissa olevista inaktiivisista esiasteista. Kallikreiini-kiniinijärjestelmän aktivoituminen tapahtuu minkä tahansa kudosvaurion, esimerkiksi kapillaariendoteelin, yhteydessä. Aktivoituneen Chagemal-tekijän (veren hyytymistekijä XII) vaikutuksesta prekallikreiinit muuttuvat kallikreiinientsyymiksi, joka puolestaan vaikuttamalla kininogeeniproteiiniin johtaa bradykiniinin, kallikreiini-kiniinijärjestelmän pääasiallisen efektorin, muodostumiseen. Samalla kininogeenistä muodostuu kallidiini-10:tä, joka eroaa bradykiniinistä molekyylissä olevan ylimääräisen lysiinitähteen perusteella.

Bradykiniinin tärkein biologinen vaikutus on valtimoiden voimakas laajeneminen ja mikroverisuonten läpäisevyyden lisääntyminen. Lisäksi bradykiniini:

• estää neutrofiilien siirtymistä tulehduskohtaan;
• stimuloivat lymfosyyttien migraatiota ja joidenkin sytokiinien eritystä;
• tehostaa fibroblastien lisääntymistä ja kollageenisynteesiä;
• vähentää kipureseptorien herkkyyskynnystä, jos ne sijaitsevat tulehduskohdassa, mikä edistää kipuoireyhtymän esiintymistä;
• vaikuttaa mastosoluihin lisäämällä histamiinin vapautumista;
• tehostaa prostaglandiinien synteesiä erityyppisissä soluissa.

Bradykiniinin, jota tuotetaan liikaa kudosvaurioiden aikana, tärkeimmät tulehdusta edistävät vaikutukset ovat:

• vasodilataatio;
• lisääntynyt verisuonten läpäisevyys;
• lymfosyyttien migraation kiihtyminen tulehduskohtaan ja tiettyjen sytokiinien muodostuminen;
• kipureseptorien lisääntynyt herkkyys;
• fibroblastien proliferaation ja kollageenisynteesin prosessien tehostaminen.

Eri kudoksissa sijaitsevat kininaasit estävät bradykiniinin vaikutuksen kokonaan. On muistettava, että myös angiotensiinikonvertaasientsyymillä (ACE), jota joskus kutsutaan nimellä "kininaasi II", on kyky hajottaa bradykiniiniä.

Lukuisia tulehduksen soluvälittäjiä edustavat vasoaktiiviset amiinit, arakidonihappometaboliitit, lysosomaaliset entsyymit, sytokiinit, aktiivisen hapen metaboliitit, neuropeptidit jne.

Histamiini on tärkein soluvälittäjäaine tulehduksessa. Se muodostuu L-histidiinistä histidiinidekarboksylaasientsyymin vaikutuksesta. Histamiinin pääasiallinen lähde ovat syöttösolut ja vähäisemmässä määrin basofiilit ja trombosyytit. Histamiinin vaikutukset toteutuvat kahden nykyään tunnetun kalvoreseptorityypin kautta: H1-H2. H1-reseptorien stimulaatio aiheuttaa keuhkoputkien sileiden lihasten supistumista, lisää verisuonten läpäisevyyttä ja pikkulaskimoiden kaventumista, ja H2-reseptorien stimulaatio lisää keuhkoputkien eritystä, lisää verisuonten läpäisevyyttä ja laajentaa valtimoita.

Tulehduksen kehittymisessä histamiinin verisuonivaikutukset ovat merkittävimmät. Koska sen vaikutuksen huippu saavutetaan 1-2 minuutin kuluessa sen vapautumisesta mastosoluista, eikä vaikutuksen kesto ylitä 10 minuuttia, histamiinia, samoin kuin välittäjäaine serotoniinia, pidetään tulehduspesäkkeen alkuvaiheen mikrokiertohäiriöiden ja verisuonten läpäisevyyden nopean kasvun tärkeimpinä välittäjinä. On mielenkiintoista, että vaikuttamalla verisuonten seinämän reseptoreihin histamiini aiheuttaa valtimoiden laajenemista ja H1-reseptorien kautta pikkulaskimoiden supistumista, johon liittyy kapillaarin sisäisen paineen nousu ja verisuonten läpäisevyyden lisääntyminen.

Lisäksi vaikuttamalla neutrofiilien H2-reseptoreihin histamiini rajoittaa jossain määrin niiden toiminnallista aktiivisuutta (tulehdusta estävä vaikutus). Vaikuttamalla monosyyttien H1-reseptoreihin histamiini sitä vastoin stimuloi niiden tulehdusta edistävää aktiivisuutta.

Mastosolujen jyväsistä aktivoinnin yhteydessä vapautuvan histamiinin pääasialliset vaikutukset ovat:

• keuhkoputken supistuminen;
• valtimoiden laajeneminen;
• lisääntynyt verisuonten läpäisevyys;
• keuhkoputkien eritystoiminnan stimulointi;
• monosyyttien toiminnallisen aktiivisuuden stimulointi tulehduksen aikana ja neutrofiilien toiminnan estäminen.

Kohonneiden histamiinitasojen systeemiset vaikutukset on myös muistettava: hypotensio, takykardia, vasodilataatio, kasvojen punoitus, päänsärky, ihon kutina jne.

Eikosanoidit ovat tulehdusreaktion keskeinen välittäjäaine. Niitä muodostuu arohidonihapon aineenvaihdunnan prosessissa lähes kaikissa tumasoluissa (syöttösolut, monosyytit, basofiilit, neutrofiilit, trombosyytit, eosinofiilit, lymfosyytit, epiteeli- ja endoteelisolut) niiden stimulaation seurauksena.

Arakidonihappo muodostuu solukalvojen fosfolipideistä fosfolipaasi A2:n vaikutuksesta. Arakidonihapon jatkometabolia tapahtuu kahdella tavalla: syklo-oksigenaasin ja lipoksigenaasin kautta. Syklo-oksigenaasireitti johtaa prostaglandiinien (PG) ja tromboksaani A2g:n (TXA2) muodostumiseen, lipoksigenaasireitti leukotrieenien (LT) muodostumiseen. Prostaglandiinien ja leukotrieenien pääasiallinen lähde ovat tulehduskohtaan kulkeutuneet syöttösolut, monosyytit, neutrofiilit ja lymfosyytit. Basofiilit osallistuvat vain leukotrieenien muodostumiseen.

Prostaglandiinien PGD2:n, PGE2:n ja leukotrieenien LTC4:n, LTD4:n ja LTE4:n vaikutuksesta valtimot laajenevat merkittävästi ja verisuonten läpäisevyys lisääntyy, mikä edistää tulehduksellisen hyperemian ja turvotuksen kehittymistä. Lisäksi PGD2, PGE2, PGF2b, tromboksaani A2 ja leukotrieenit LTQ, LTD4 ja LTE4 yhdessä histamiinin ja asetyylikoliinin kanssa aiheuttavat keuhkoputkien sileiden lihasten supistumista ja bronkospasmia, ja leukotrieenit LTC4, LTD4 ja LTE4 lisäävät liman eritystä. Prostaglandiini PGE2 lisää kipureseptorien herkkyyttä bradykiniinille ja histamiinille,

Prostaglandiinien ja leukotrieenien tärkeimmät vaikutukset tulehduspesäkkeessä

Arakidonihapon metaboliitit	Pääasialliset vaikutukset tulehduspesäkkeessä
Prostaglandiinit ja tromboksaani A2
PGD 2	Bronkospasmi Vasodilataatio Lisääntynyt verisuonten läpäisevyys Lymfosyyttien eritys- ja proliferatiivisen aktiivisuuden heikkeneminen
Sivu 2	Bronkospasmi Vasodilataatio Lisääntynyt verisuonten läpäisevyys Kohonnut ruumiinlämpö Kipureseptorien lisääntynyt herkkyys bradykiniinille ja histamiinille
PGF -2a	Bronkospasmi Keuhkoverisuonten kaventuminen
SMM	Keuhkoverisuonten kaventuminen Lymfosyyttien eritys- ja proliferatiivisen aktiivisuuden heikkeneminen
Lähetin 2	Sileän lihaksen supistuminen, bronkospasmi Keuhkoverisuonten kaventuminen Leukosyyttien kemotaksis ja adheesio Lisääntynyt verihiutaleiden aggregaatio ja aktivaatio
Leukotrieenit
LTB 4	Leukosyyttien kemotaksis ja adheesio Lymfosyyttien eritys- ja proliferatiivisen aktiivisuuden heikkeneminen
LTC 4	Bronkospasmi Vasodilataatio Lisääntynyt verisuonten läpäisevyys Lisääntynyt liman eritys keuhkoputkissa
Oy 4	Bronkospasmi Vasodilataatio Lisääntynyt verisuonten läpäisevyys Lisääntynyt liman eritys keuhkoputkissa
LTE4	Bronkospasmi Vasodilataatio Lisääntynyt verisuonten läpäisevyys Lisääntynyt liman eritys keuhkoputkissa Keuhkoputkien yliaktiivisuus

On mielenkiintoista, että prostaglandiinit PGF2a, PGI ja tromboksaani A2 eivät aiheuta vasodilataatiota, vaan niiden supistumista ja siten estävät tulehduksellisen turvotuksen kehittymisen. Tämä viittaa siihen, että eikosanoideilla on kyky moduloida tulehdukselle ominaisia pääasiallisia patofysiologisia prosesseja. Esimerkiksi jotkut arakidonihapon metaboliitit stimuloivat leukosyyttien kemotaksiaa, tehostaen niiden kulkeutumista tulehduskohtaan (LTB4, TXA2, PGE2), kun taas toiset päinvastoin estävät neutrofiilien ja lymfosyyttien aktiivisuutta (PGF2b).

Useimpien arakidonihapon metaboliittien (prostaglandiinien ja leukotrieenien) tärkeimmät patofysiologiset vaikutukset tulehduskohdassa ovat:

• vasodilataatio;
• lisääntynyt verisuonten läpäisevyys;
• lisääntynyt liman eritys;
• keuhkoputkien sileiden lihasten supistuminen;
• kipureseptorien lisääntynyt herkkyys;
• leukosyyttien lisääntynyt migraatio tulehduskohtaan.

Joillakin eikosanoideilla on vastakkaisia vaikutuksia, mikä osoittaa prostaglandiinien ja leukotrieenien tärkeän säätelyroolin tulehdusprosessissa.

Sytokiinit ovat ryhmä polypeptidejä, jotka muodostuvat leukosyyttien, endoteelisolujen ja muiden solujen stimulaation aikana ja jotka määräävät paitsi monia paikallisia patofysiologisia muutoksia tulehduspesäkkeessä, myös useita yleisiä (systeemisiä) tulehduksen ilmentymiä. Tällä hetkellä tunnetaan noin 20 sytokiinia, joista tärkeimmät ovat interleukiinit 1-8 (IL 1-8), tuumorinekroositekijä (TNFa) ja interferonit. Sytokiinien tärkeimmät lähteet ovat makrofagit, T-lymfosyytit, monosyytit ja jotkut muut solut.

Tulehduspesäkkeessä sytokiinit säätelevät makrofagien, neutrofiilien, lymfosyyttien ja muiden soluelementtien vuorovaikutusta ja yhdessä muiden välittäjäaineiden kanssa määräävät tulehdusreaktion luonteen kokonaisuutena. Sytokiinit lisäävät verisuonten läpäisevyyttä, edistävät leukosyyttien kulkeutumista tulehduspesäkkeeseen ja niiden kiinnittymistä, tehostavat mikro-organismien fagosytoosia sekä korjaavia prosesseja vauriopesäkkeessä. Sytokiinit stimuloivat T- ja B-lymfosyyttien lisääntymistä sekä eri luokkien vasta-aineiden synteesiä.

Tällainen B-lymfosyyttien stimulaatio tapahtuu T-lymfosyyttien vapauttamien interleukiinien IL-4, IL-5 ja IL-6 pakollisella osallistumisella. Tämän seurauksena sytokiinien vaikutuksesta B-lymfosyyttien lisääntyminen tapahtuu, jolloin ne tuottavat. Jälkimmäiset kiinnittyvät mastosolujen kalvoihin, jotka ovat "valmistautuneet" tähän interleukiini IL-3:n vaikutuksesta.

Heti kun IgG-päällysteinen mastosolu kohtaa vastaavan antigeenin ja jälkimmäinen sitoutuu sen pinnalla olevaan vasta-aineeseen, mastosolun jyvästen määrä vähenee, jolloin vapautuu suuri määrä tulehdusvälittäjiä (histamiinia, prostaglandiineja, leukotrieenejä, proteaaseja, sytokiineja, verihiutaleita aktivoivaa tekijää jne.), jotka käynnistävät tulehdusprosessin.

Paikallisten, suoraan tulehduskohdassa havaittujen vaikutusten lisäksi sytokiinit osallistuvat tulehduksen yleisiin systeemisiin ilmentymiin. Ne stimuloivat maksasoluja tuottamaan akuutin tulehduksen vaiheen proteiineja (IL-1, IL-6, IL-11, TNF jne.), vaikuttavat luuytimeen stimuloiden kaikkia hematopoieesin ituja (IL-3, IL-11), aktivoivat veren hyytymisjärjestelmää (TNFa), osallistuvat kuumeen ilmaantumiseen jne.

Tulehduskeskittymässä sytokiinit lisäävät verisuonten läpäisevyyttä, edistävät leukosyyttien kulkeutumista tulehduskeskittymään, tehostavat mikro-organismien fagosytoosia, korjaavia prosesseja vauriokeskittymässä, stimuloivat vasta-aineiden synteesiä ja osallistuvat myös tulehduksen yleisiin systeemisiin ilmentymiin.

Verihiutaleita aktivoivaa tekijää (PAF) tuotetaan syöttösoluissa, neutrofiileissä, monosyyteissä, makrofageissa, eosinofiileissä ja trombosyyteissä. Se on voimakas verihiutaleiden aggregaation stimulaattori ja sitä seuraava veren hyytymistekijä XII:n (Hageman-tekijä) aktivaatio, joka puolestaan stimuloi kiniinien muodostumista. Lisäksi PAF aiheuttaa voimakasta soluinfiltraatiota hengitysteiden limakalvoilla sekä keuhkoputkien yliaktiivisuutta, johon liittyy taipumus bronkospasmiin.

Neutrofiilien tietyistä jyväsistä vapautuvilla kationisilla proteiineilla on voimakkaat bakterisidiset ominaisuudet. Sähköstaattisen vuorovaikutuksen seurauksena ne adsorboituvat bakteerisolun negatiivisesti varautuneeseen kalvoon, häiritsevät sen rakennetta ja johtavat bakteerisolun kuolemaan. On kuitenkin muistettava, että kationisilla proteiineilla on suojaavan tehtävänsä lisäksi kyky vahingoittaa bakteerisolun omia endoteelisoluja, mikä lisää merkittävästi verisuonten läpäisevyyttä.

Lysosomaaliset entsyymit varmistavat pääasiassa bakteerisolujätteiden sekä itse keuhkokudoksen vaurioituneiden ja kuolleiden solujen tuhoutumisen (lyysin). Lysosomaalisten proteaasien (elastaasi, katepsiini G ja kollagenaasit) pääasiallinen lähde ovat neutrofiilit, monosyytit ja makrofagit. Tulehduskohdassa proteaasit aiheuttavat useita vaikutuksia: ne vahingoittavat verisuonten tyvikalvoa, lisäävät verisuonten läpäisevyyttä ja tuhoavat solujätteitä.

Joissakin tapauksissa proteaasien aiheuttama verisuonten endoteelin sidekudosmatriisin vaurio johtaa endoteelisolujen vakavaan fragmentoitumiseen, mikä voi johtaa verenvuotojen ja tromboosien kehittymiseen. Lisäksi lysosomaaliset entsyymit aktivoivat komplementtijärjestelmän, kallikreiini-kiniinijärjestelmän, hyytymisjärjestelmän ja fibrinolyysin sekä vapauttavat soluista sytokiineja, jotka ylläpitävät tulehdusta.

Aktiiviset hapen metaboliitit

Kaikkien aineenvaihduntaprosessien voimakkuuden lisääntyminen tulehduskohdassa, fagosyyttien "hengityseräjähdys" niiden stimulaation aikana, arakidonihapon aineenvaihdunnan aktivoituminen ja muut solun entsymaattiset prosessit liittyvät vapaiden radikaalien happimuotojen liialliseen muodostumiseen:

• superoksidianioni (O');
• hydroksidiradikaali (HO');
• singlettihappi (O'3);
• vetyperoksidia (H2O2) jne.

Koska aktiivisten happimetaboliittien ulommat atomi- tai molekyyliorbitaalit sisältävät yhden tai useamman parittoman elektronin, niillä on lisääntynyt reaktiivisuus vuorovaikutuksessa muiden molekyylien kanssa, mikä aiheuttaa biomolekyylien niin sanotun vapaiden radikaalien (tai peroksidien) hapettumisen. Erityisen tärkeää on lipidien, kuten fosfolipidien, jotka ovat osa solukalvoja, vapaiden radikaalien hapettuminen. Vapaiden radikaalien hapettumisen seurauksena tyydyttymättömät lipidit tuhoutuvat nopeasti, solukalvon rakenne ja toiminta häiriintyvät ja lopulta solu kuolee.

On selvää, että vapaiden radikaalien happimetaboliittien korkea tuhoisa potentiaali ilmenee sekä bakteerisoluissa että kehon omissa keuhkokudossoluissa ja fagosyyteissä. Jälkimmäinen seikka osoittaa vapaiden radikaalien hapettumisen osallistumista tulehdusprosessiin.

On myös muistettava, että lipidien, hiilihydraattien ja proteiinien vapaiden radikaalien hapettumisen voimakkuutta säätelee normaalisti antioksidanttipuolustusjärjestelmä, joka estää vapaiden radikaalien muodostumista tai inaktivoi peroksidaatiotuotteita. Merkittävimpiä antioksidantteja ovat: superoksididismutaasi; glutationiperoksidaasi; tokoferolit (E-vitamiini); askorbiinihappo (C-vitamiini).

Antioksidanttisuojan väheneminen, esimerkiksi tupakoinnin väärinkäyttäjillä tai riittämättömällä tokoferolin, askorbiinihapon ja seleenin saannilla, edistää taudin etenemistä ja pitkittynyttä tulehdusta.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Mikroverenkiertohäiriöt, joihin liittyy leukosyyttien erittymistä ja poistumista

Erilaiset verisuonisairaudet, jotka kehittyvät tulehduspesäkkeessä tartunta-aineelle altistumisen jälkeen, ovat ratkaisevan tärkeitä tulehduksellisen hyperemian, turvotuksen ja tulehdusnesteen kehittymisessä ja määräävät suurelta osin taudin kliinisen kuvan. Verisuoniin liittyviä tulehdusreaktioita ovat:

1. Lyhytaikainen verisuonten kouristus, joka ilmenee refleksinomaisesti välittömästi tartunnan aiheuttajan vahingollisen vaikutuksen jälkeen keuhkokudokseen.
2. Valtimoiden hyperemia, joka liittyy lukuisten tulehdusvälittäjien vaikutukseen arteriolien sävyyn ja aiheuttaa kaksi tyypillistä tulehduksen merkkiä: punoitusta ja paikallista kudoslämpötilan nousua.
3. Laskimoiden hyperemia, joka liittyy koko tulehdusprosessin kulkuun ja määrittää tulehduskohdan mikrokiertoa aiheuttavat tärkeimmät patologiset häiriöt.

Epätäydellinen tai todellinen tulehduksellinen hyperemia on ominaista keuhkojen tulehtuneen alueen verenkierron merkittävä lisääntyminen ja samanaikaisesti merkittävät mikroverenkierron häiriöt, jotka johtuvat veren viskositeetin lisääntymisestä, punasolujen ja verihiutaleiden aggregaatiosta, tromboosialttiudesta, verenkierron hidastumisesta ja jopa veren pysähtymisestä joissakin mikroverisuonten haaroissa. Tämän seurauksena verisuonten endoteelin turpoaa ja sen tarttuvuuden lisääntyminen. Tämä luo olosuhteet neutrofiilien, monosyyttien ja muiden soluelementtien tarttumiselle endoteeliin. Endoteelisolut turpoavat ja pyöristyvät, mihin liittyy endoteelien välisten rakojen lisääntyminen, joiden kautta tapahtuu tihkumista ja leukosyyttien massiivista migraatiota tulehtuneeseen kudokseen.

Eksudaatio on veren proteiinia sisältävän nestemäisen osan (eksudaatin) tihkumista verisuonen seinämän läpi tulehtuneeseen kudokseen. Kolme päämekanismia määräävät tihkumisen prosessin.

1. Verisuonten seinämän (pääasiassa pikkulaskimoiden ja kapillaarien) lisääntynyt läpäisevyys, joka johtuu pääasiassa itse keuhkokuumeen aiheuttajan, lukuisten tulehdusvälittäjien sekä mikrokiertohäiriöiden vaikutuksesta
2. Veren suodatuspaineen nousu tulehduskohdassa sijaitsevissa verisuonissa, mikä on suora seuraus tulehduksellisesta hyperemiasta.
3. Lisääntynyt osmoottinen ja onkoottinen paine tulehtuneessa kudoksessa, mikä johtuu tulehtuneen kudoksen soluelementtien tuhoutumisesta ja solusta vapautuvien suurimolekyylisten komponenttien tuhoutumisesta. Tämä lisää veden virtausta tulehduskohtaan ja lisää kudosödeemaa.

Kaikki kolme mekanismia varmistavat veren nestemäisen osan poistumisen verisuonesta ja sen pysymisen tulehduspesäkkeessä. Erittyminen tapahtuu paitsi laajentuneiden endoteelirakojen kautta, myös aktiivisesti itse endoteelisolujen avulla. Jälkimmäiset vangitsevat plasman mikrokuplat ja kuljettavat ne kohti tyvikalvoa ja sitten heittävät ne kudokseen.

On muistettava, että tulehduserite eroaa koostumukseltaan merkittävästi ei-tulehduksellisen alkuperän transudaatista. Tämä johtuu pääasiassa siitä, että tulehduksen aikana verisuonten läpäisevyyden häiriö johtuu lukuisten verisuonen seinämää vaurioittavien leukosyyttitekijöiden vaikutuksesta. Ei-tulehduksellisessa turvotuksessa (esimerkiksi hemodynaamisessa tai toksisessa keuhkoödeemassa) leukosyyttitekijöillä ei ole käytännössä lainkaan vaikutusta verisuonen seinämään, ja verisuonten läpäisevyyden häiriö on vähäisempi.

Merkittävä verisuonten läpäisevyyden heikkeneminen tulehduksen aikana selittyy sillä, että eritteelle on ominaista ensinnäkin erittäin korkea proteiinipitoisuus (> 30 g/l). Lisäksi pienellä läpäisevyyden heikkenemisellä eritteessä on eniten albumiineja, ja merkittävämmällä verisuonen seinämän vauriolla globuliineja ja jopa fibrinogeenia.

Toinen ero eksudaatin ja transudaatin välillä on patologisen effuusion solukoostumus. Eksudaatille on ominaista merkittävä leukosyyttien, pääasiassa neutrofiilien, monosyyttien, makrofagien ja pitkittyneen tulehduksen tapauksessa T-lymfosyyttien pitoisuus. Transudaatille ei ole ominaista korkea soluelementtien pitoisuus.

Proteiini- ja solukoostumuksesta riippuen erotetaan useita eritteitä:

1. herainen;
2. fibriininen;
3. märkivä;
4. mädäntynyt;
5. verenvuotoinen;
6. sekoitettu.

Seroottiselle eksudaatille on ominaista kohtalainen (30–50 g/l) pääasiassa hienojakoisen proteiinin (albumiinin) määrän lisääntyminen, nesteen ominaistiheyden lievä nousu (jopa 1,015–1,020:een) ja suhteellisen alhainen soluelementtien (polymorfonukleaaristen leukosyyttien) pitoisuus.

Fibriininen erite osoittaa merkittävää verisuonten läpäisevyyden häiriintymistä tulehduspesäkkeessä. Sille on ominaista erittäin korkea fibrinogeenin pitoisuus, joka muuttuu helposti fibriiniksi joutuessaan kosketuksiin vaurioituneiden kudosten kanssa. Fibriinilangat antavat eritteelle ainutlaatuisen ulkonäön, joka muistuttaa hengitysteiden limakalvolla tai alveolien seinämillä pinnallisesti sijaitsevaa villuskalvoa. Fibriinikalvo irtoaa helposti häiritsemättä alveolosyyttien limakalvoa. Fibriininen erite on tyypillinen merkki ns. kruppoottisesta tulehduksesta (mukaan lukien kruppoottinen keuhkokuume).

Märkivälle eritteelle on ominaista erittäin korkea proteiini- ja polymorfonukleaaristen leukosyyttien pitoisuus. Se on tyypillistä märkiville keuhkosairauksille (paise, bronkiektasia jne.) ja liittyy usein streptokokkien aiheuttamaan tulehdukseen. Jos patogeeniset anaerobit liittyvät tähän bakteeriflooraan, erite saa mädäntymisoireita - sillä on likaisen vihreä väri ja erittäin epämiellyttävä, pistävä haju.

Verenvuotoiselle eritteelle on ominaista korkea punasolujen pitoisuus, joka antaa eritteelle vaaleanpunaisen tai punaisen värin. Punasolujen esiintyminen eritteessä osoittaa merkittäviä vaurioita verisuonten seinämässä ja heikentynyttä läpäisevyyttä.

Jos akuutin tulehduksen aiheuttavat märkäiset mikrobit, eritteessä on vallitsevana neutrofiilejä. Kroonisessa tulehduksessa erite sisältää pääasiassa monosyyttejä ja lymfosyyttejä, ja neutrofiilejä on tässä pieniä määriä.

Tulehduksen patogeneesin keskeinen tapahtuma on leukosyyttien vapautuminen tulehduskohtaan. Tämän prosessin käynnistävät erilaiset kemotaktiset aineet, joita vapauttavat mikro-organismit, fagosyytit ja itse keuhkokudoksen vaurioituneet solut: bakteeripeptidit, jotkut komplementtifragmentit, arakidonihapon metaboliitit, sytokiinit, granulosyyttien hajoamistuotteet jne.

Kemotaktisten aineiden ja fagosyyttireseptorien vuorovaikutuksen seurauksena jälkimmäiset aktivoituvat ja kaikki fagosyyttien aineenvaihduntaprosessit tehostuvat. Tapahtuu niin sanottu "hengitysräjähdys", jolle on ominaista harvinainen hapenkulutuksen kasvu ja sen aktiivisten metaboliittien muodostuminen.

Tämä edistää leukosyyttien tarttuvuuden lisääntymistä ja niiden tarttumista endoteeliin – kehittyy leukosyyttien reunaseisontailmiö. Leukosyytit vapauttavat pseudopodioita, jotka tunkeutuvat endoteelien välisiin rakoihin. Päästyään endoteelin ja tyvikalvon väliseen tilaan leukosyytit erittävät lysosomaalisia proteinaaseja, jotka liuottavat tyvikalvoa. Seurauksena leukosyytit pääsevät tulehduskohtaan ja siirtyvät "ameebamaisesti" sen keskelle.

Ensimmäisten 4-6 tunnin aikana tulehduksen alkamisesta neutrofiilit tunkeutuvat tulehduskohtaan verisuonistosta, 16-24 tunnin kuluttua - monosyytit, jotka tässä muuttuvat makrofageiksi, ja vasta sitten lymfosyyteiksi.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Leviäminen

Tulehduksellisella proliferaatiolla tarkoitetaan tulehduksen seurauksena menetettyjen kudossolujen tiettyjen soluosien lisääntymistä. Proliferatiiviset prosessit alkavat vallita tulehduksen myöhemmissä vaiheissa, kun kudos on "puhdistunut" riittävästi keuhkokuumeen aiheuttavista mikro-organismeista sekä kuolleista leukosyyteistä ja itse keuhkokudoksen muutostuotteista. Tulehduspesäkkeen "puhdistamisen" suorittavat neutrofiilit, monosyytit ja alveolaariset makrofagit vapautuneiden lysosomaalisten entsyymien (proteinaasien) ja sytokiinien avulla.

Keuhkokudoksen lisääntyminen tapahtuu strooman mesenkymaalisten osien ja keuhkoparenkyymin osien vuoksi. Tärkeä rooli tässä prosessissa on fibroblasteilla, jotka syntetisoivat kollageenia ja elastiinia sekä erittävät tärkeintä solujen välistä ainetta - glykosaminoglykaaneja. Lisäksi makrofagien vaikutuksesta tulehduspesäkkeessä esiintyy endoteeli- ja sileiden lihassolujen lisääntymistä sekä mikroverisuonten kasvaimia.

Merkittävien kudosvaurioiden yhteydessä sen viat korvautuvat lisääntyvällä sidekudoksella. Tämä prosessi on pneumoskleroosin muodostumisen taustalla, joka on yksi keuhkokuumeen mahdollisista seurauksista.