Kolestaasi - patogeneesi

Kolestaasin patogeneesi kiven tai tiehyen ahtauman aiheuttamassa mekaanisessa tukkeutumisessa on ilmeinen. Lääkkeet, hormonit ja sepsis vahingoittavat maksasolun sytoskelettia ja kalvoa.

Kuten tiedetään, sappinesteen muodostumisprosessi sisältää seuraavat energiasta riippuvat kuljetusprosessit:

• sappikomponenttien (sappihappojen, orgaanisten ja epäorgaanisten ionien) talteenotto maksasoluilla;
• niiden siirtyminen sinusoidaalisen kalvon läpi maksasoluihin;
• erittyminen sappitiehyiden kalvon läpi sappinesteen kapillaariin.

Sappinesteiden kuljetus riippuu sinusoidaalisten ja tubulaaristen kalvojen erityisten kantajaproteiinien normaalista toiminnasta.

Intrahepaattisen kolestaasin kehittyminen perustuu kuljetusmekanismien häiriöihin:

• kuljetusproteiinien synteesin tai niiden toiminnan häiriintyminen etiologisten tekijöiden vaikutuksesta;
• maksasolujen kalvojen ja sappitiehyiden läpäisevyyden heikkeneminen;
• tubulusten eheyden rikkominen.

Ekstrahepaattisessa kolestaasissa johtava rooli kuuluu sappinesteen ulosvirtauksen häiriöille ja lisääntyneelle paineelle sappitiehyissä.

Näiden prosessien seurauksena esiintyy kolestaasia ja sappinesteitä pääsee vereen liikaa.

Kalvon fluidisuuden ja Na ⁺,K ⁺ -ATPaasiaktiivisuuden muutokset voivat johtaa kolestaasin kehittymiseen. Etinyyliestradioli vähentää sinusomaalisten plasmakalvojen fluidisuutta. Rottikokeessa etinyyliestradiolin vaikutusta voitiin estää lisäämällä S-adenosyylimetioniinia, metyyliryhmän luovuttajaa, joka vaikuttaa kalvon fluidisuuteen. Escherichia coli -endotoksiini estää Na⁺,K ⁺ -ATPaasiaktiivisuutta ja näyttää toimivan samalla tavalla kuin etinyyliestradioli.

Sappitiehyiden kalvon eheys voi vaarantua mikrofilamenttien (jotka vastaavat sappitiehyiden sävystä ja supistumisesta) tai tiiviiden liitosten vaurioitumisen seurauksena. Falloidiinin vaikutuksesta syntyvä kolestaasi johtuu aktinimikrofilamenttien depolymeroitumisesta. Klooripromatsiini vaikuttaa myös aktiinin polymeroitumiseen. Sytokalasiini B:llä ja androgeenien vaikutus mikrofilamentteihin vähenee, mikä vähentää sappitiehyiden supistuvuuskykyä. Tiiviiden liitosten repeäminen (estrogeenien ja falloidiinin vaikutuksesta) johtaa maksasolujen välisen jakoesteen häviämiseen ja suurten molekyylien suoraan pääsyyn verenkierrosta sappitiehyisiin sekä liuenneiden sappiaineiden takaisinvirtaukseen vereen. On huomattava, että sama aine voi vaikuttaa useisiin sappinesteen muodostumisen mekanismeihin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Mahdollisia kolestaasin solumekanismeja

Lipidikoostumus/kalvon juoksevuus	Ne muuttuvat
Na +, K + -ATPaasi/muut kuljetusproteiinit	Estetty
Sytoskeleton	Se romahtaa
Tubulusten (kalvojen, tiiviiden liitosten) eheys	Sitä rikotaan

Vesikulaarinen kuljetus on riippuvainen mikrotubuluksista, joiden eheyttä kolkisiini ja klooripromatsiini voivat häiritä. Sappihappojen riittämätön erittyminen tubuluksiin tai vuoto tubuluksista häiritsee sappihapoista riippuvaa sappinesteen virtausta. Tätä helpottaa myös sappihappojen enterohepaattisen kierron häiriintyminen. Syklosporiini A estää ATP-riippuvaista sappihappojen kuljetusproteiinia tubuluksellisessa kalvossa.

Sappitiehyiden vaurioissa, jotka johtuvat tulehduksesta ja epiteelin tuhoutumisesta, havaitaan muutoksia sappinestevirtauksessa, mutta nämä muutokset ovat pikemminkin toissijaisia kuin ensisijaisia. Tiehyiden epiteelisolujen transmembraanisen johtavuuden säätelijän häiriöiden rooli kystisessä fibroosissa vaatii lisätutkimuksia. Primaarisessa sklerosoivassa kolangiitissa geenimutaatioita ei havaita useammin kuin kontrolliryhmässä.

Jotkut kolestaasiin kertyvät sappihapot voivat vahingoittaa soluja ja lisätä kolestaasia. Vähemmän myrkyllisten sappihappojen (tauroursodeoksikoolihappo) antaminen on suojaavaa. Kun rotan maksasolut altistetaan hydrofobisille sappihapoille (taurokenodeoksikoolihappo), mitokondrioissa havaitaan hapettomien radikaalien muodostumista. Maksasolujen vaurioita vähennetään, kun sappihappojen tiehyiden kuljetusproteiinit siirtyvät basolateraaliseen kalvoon, minkä seurauksena maksasolun polariteetti ja sappihappojen kuljetussuunta muuttuvat ja sappihappojen kertyminen sytoplasmaan estyy.

Kolestaasin patomorfologia

Jotkut muutokset johtuvat suoraan kolestaasista ja riippuvat sen kestosta. Tietyille kolestaasiin liittyville sairauksille ominaisia morfologisia muutoksia on esitetty vastaavissa luvuissa.

Makroskooppisesti kolestaasissa oleva maksa on suurentunut, vihreä ja pyöristetty. Myöhemmissä vaiheissa pinnalla näkyy solmuja.

Valomikroskopia paljastaa merkittävää bilirubiinistaasia maksasoluissa, Kupfferin soluissa ja vyöhykkeen 3 tubuluksissa. Maksasolujen "höyhenmäistä" dystrofiaa (ilmeisesti sappihappojen kertymisen aiheuttamaa) ja vaahtomaisia soluja, joita ympäröivät mononukleaaristen solujen klusterit, voidaan havaita. Maksasolujen nekroosi, regeneraatio ja nodulaarinen hyperplasia ovat minimaalisesti ilmentyneitä.

Vyöhykkeen 1 porttilaskimoissa havaitaan sappihappojen mitogeenisen vaikutuksen aiheuttamaa duktuloiden lisääntymistä. Maksasyytit muuttuvat sappitiehyiden soluiksi ja muodostavat tyvikalvon. Sappinesteen komponenttien takaisinimeytyminen tiehyiden soluihin voi johtaa mikrokivien muodostumiseen.

Sappitiehyiden tukkeutuessa maksasoluissa tapahtuu muutoksia hyvin nopeasti. Kolestaasin merkkejä havaitaan 36 tunnin kuluttua. Aluksi havaitaan sappitiehyiden proliferaatiota, myöhemmin kehittyy porttilaskimoiden fibroosia. Noin kahden viikon kuluttua maksan muutosten aste ei enää riipu kolestaasin kestosta. Sappijärvet vastaavat interlobulaaristen sappitiehyiden repeämiä.

Nousevassa bakteeriperäisessä sappitiehyiden tulehduksessa polymorfonukleaaristen leukosyyttien klustereita esiintyy sappitiehyissä ja sinusoideissa.

Fibroosi kehittyy vyöhykkeellä 1. Kun kolestaasi häviää, fibroosi kehittyy käänteisesti. Kun vyöhykkeen 1 fibroosi laajenee ja vierekkäisten vyöhykkeiden fibroosialueet yhtyvät, vyöhyke 3 löytyy sidekudosrenkaasta. Maksan ja porttilaskimoiden välinen suhde ei muutu taudin alkuvaiheessa, mutta se häiriintyy sappikirroosissa. Jatkuva periduktaalinen fibroosi voi johtaa sappitiehyiden peruuttamattomaan katoamiseen.

Vyöhykkeen 1 turvotus ja tulehdus liittyvät sappitiehyiden ja imusolmukkeiden refluksiin ja leukotrieenien muodostumiseen. Myös Mallory-kappaleita voi muodostua tänne. Kuparia sitovaa proteiinia havaitaan periportaalisissa maksasoluissa, kun niitä värjätään orseiinilla.

HLA-luokan I antigeenejä ilmentyy normaalisti maksasoluissa. Raportit HLA-luokan II antigeenien ilmentymisestä maksasoluissa ovat ristiriitaisia. Näitä antigeenejä ei esiinny maksasolujen pinnalla terveillä lapsilla, mutta niitä havaitaan joillakin potilailla, joilla on primaarinen sklerosoiva sappitietulehdus ja autoimmuunimaksasairaus.

Pitkittyneen kolestaasin myötä kehittyy sappikirroosi. Portaalivyöhykkeiden sidekudoskentät yhdistyvät, mikä johtaa lohkojen koon pienenemiseen. Siltafibroosi yhdistää porttikanavat ja keskiosat, ja maksasoluissa kehittyy nodulaarinen uudistuminen. Sappitiehyiden tukkeuman yhteydessä todellinen kirroosi kehittyy harvoin. Jos haiman pään syöpäkasvain puristaa yhteisen sappitiehyen kokonaan, potilaat kuolevat ennen nodulaarisen uudistumisen kehittymistä. Osittaiseen sappitiehyiden tukkeumaan liittyvä sappikirroosi kehittyy sappitiehyiden ahtaumien ja primaarisen sklerosoivan kolangiitin yhteydessä.

Sappikirroosissa maksa on suurempi ja voimakkaamman vihreä kuin muuntyyppisessä kirroosissa. Maksan pinnalla olevat kyhmyt ovat selvästi rajattuja (eivät koinsyömiä). Kun kolestaasi häviää, porttilaskimon fibroosi ja sappinesteen kertymät häviävät hitaasti.

Sappitiehyiden elektronimikroskooppiset muutokset ovat epäspesifisiä ja niihin kuuluvat laajentuminen, turvotus, paksuuntuminen ja mutkikkuus sekä mikrovillusten menetys. Havaitaan Golgin laitteen vakuolisaatiota, endoplasmisen retikulumin hypertrofiaa ja kuparia ja proteiinia sisältävien lysosomien lisääntymistä. Sappitiehyiden ympärillä olevat vesikkelit antavat maksasoluille "höyhenmäisen" ulkonäön valomikroskopiassa.

Kaikki edellä mainitut muutokset ovat epäspesifisiä eivätkä riipu kolestaasin etiologiasta.

Muutokset muissa elimissä kolestaasissa

Perna on suurentunut ja kovettunut retikuloendoteliaalijärjestelmän hyperplasian ja mononukleaaristen solujen määrän lisääntymisen vuoksi. Portaalihypertensio kehittyy maksakirroosin myöhäisvaiheessa.

Suolen sisältö on runsasta ja rasvaista. Sappitiehyiden täydellisen tukkeutumisen yhteydessä ulosteessa havaitaan värjäytymistä.

Munuaiset ovat turvonneet ja värjäytyneet sappinesteellä. Distaalisissa tiehyissä ja keräyskanavissa löytyy bilirubiinia sisältäviä valekappaleita. Valekappaleisiin voi olla tunkeutunut runsaasti soluja, ja tiehyepiteeli on tuhoutunut. Sidekudoksen turvotus ja tulehduksellinen kertyminen ovat voimakkaita. Arpikudosta ei havaita.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]