Kromosomien rikkoutumisoireyhtymät

Immuunikato ja kromosomien epävakaus ovat ataksia-telangiektasian (AT) ja Nijmegenin särkymisoireyhtymän (NBS) markkereita. Nämä yhdessä Bloomin oireyhtymän ja xeroderma pigmentosumin kanssa kuuluvat kromosomien epävakautta aiheuttavien oireyhtymien ryhmään. Geenit, joiden mutaatiot aiheuttavat AT:n ja NBS:n kehittymisen, ovat ATM (Ataxia-Teleangiectasia Mutated) ja NBSl. ATM koodaa samannimisen kinaasin synteesiä ja NBSl nibriiniä. Molemmat proteiinit osallistuvat kaksijuosteisen DNA:n katkeamisten korjaamiseen ja solusyklin säätelyyn. AT- ja NBS-potilaiden soluilla on samanlainen fenotyyppi ja niille on ominaista lisääntynyt herkkyys säteilylle ja solusyklin häiriöt, mutta kliinisissä ilmentymissä ja immunologisissa häiriöissä on merkittäviä eroja, vaikka molemmille sairauksille on ominaista pahanlaatuisten kasvainten ja spontaanin kromosomien epävakauden ja kromosomien katkeamisten lisääntynyt esiintyvyys, jotka liittyvät pääasiassa kromosomeihin 7 ja 14.

Tiedetään, että solusykli jaetaan neljään vaiheeseen: mitoosiin (M) ja DNA-synteesiin (S), joita erottaa kaksi katkosta, G1 ja G2. Solusyklin järjestys on seuraava: G1-S-G2-M. Ionisoivalle säteilylle altistumisen jälkeen tapahtuu kaksijuosteisen DNA:n katkoksia. Jos DNA korjataan, solusykli palautuu. Jos ei, solu kuolee apoptoosin kautta tai kehittyy mutanttiklooni. Normaalisti solusykli voi estyä kahdessa kriittisessä pisteessä säteilyaltistuksen aikana – siirtymässä G1:stä S-vaiheeseen ja/tai G2:sta M-vaiheeseen. AT:n ja NBS:n myötä solusyklin säätely kriittisissä pisteissä häiriintyy. ATM-proteiinilla on ratkaiseva rooli solusyklin säätelyreittien aktivoinnissa, joita esiintyy sekä G1- että G2-vaiheissa. NBS1-geeni koodaa nibriiniproteiinia, joka ATM:n tavoin osallistuu solusyklin säätelyyn.

Normaalisti kaksijuosteisen DNA:n katkeamisia tapahtuu immunoglobuliinigeenien ja T-solureseptorin V(D)J-rekombinaation aikana, crossing overin aikana ja meioosin aikana. Immunoglobuliinigeenien rekombinaatiota muistuttavia prosesseja tapahtuu aivojen hermosolujen kypsymisen aikana. On ilmeistä, että monet NBS- ja AT-potilailla ilmenevät kliiniset ja immunologiset ilmentymät, kuten immunoglobuliinien synteesin häiriöt, sukupuolielinten toiminta ja hermosto, liittyvät näissä tapauksissa DNA:n korjaushäiriöihin.

Hyvin harvinaisessa yhdistelmässä klassista AT-fenotyyppiä, mikrokefaliaa ja ATM-mutaatioita on havaittu oireyhtymä, jota kutsutaan nimellä "AT-Fresno". Pohjimmiltaan AT-Fresno on fenotyyppi, joka heijastaa AT:n yhteyttä Nijmegenin oireyhtymään.