Lymfo-styosytoosin patogeneesi

Perinnöllisyysuskomuksensa ensisijaisen hemophagocytic lymfohistiosytoosin oletettiin jo varhain tutkimuksissa. Korkean taajuuden sukusiitos perheissä hemophagocytic lymfohistiosytoosin, useita Puig tauti vesipitoisella sukupolven normaalissa vanhemmat, asetuksia akseli ja peittyvästi periytyvä periytymistapa, mutta vain nykyaikaisten geneettisillä analyysi osittain purkaa genesis perhe hemophagocytic lymfohistiosytoosin (SGLG).

Ensimmäiset yritykset paikallistaa geenivirhe tehtiin 90-luvun alussa, joka perustuu kytkentä- analyysin polymorfisia markkereita, jotka liittyvät osallistuvien geenien aktivoinnin säätelyssä T-lymfosyyttien ja makrofagien. Data Tämän työn saa sulkea pois ehdokasluettelon kuten geenien STLA-4, interleukiini (IL) -10: n, CD80 / 86. Vuonna 1999 seurauksena analyysin satojen monimuotoisuus merkitsijä on kytkimen yli kaksikymmentä perheet familiaalinen hemophagocytic lymfohistiosytoosin, ovat tunnistaneet kaksi merkittävää locus: 9q21.3-22 ja 10qHl-22. 9q21.3-22 lokus on kartoitettu analyysissä neljän Pakistanin perheitä, mutta tutkimuksessa potilaiden muiden etnisten ryhmien, osallistumista tässä lokuksessa ei ole rekisteröity, viittaa mahdolliseen "perustaja vaikutus"; tällä alueella sijaitsevia ehdokasgeenejä ei ole tähän mennessä tunnistettu. Epäsuorasti arvioitu taajuus 9q21.3-22 liittyvä hemophagocytic lymfohistiosytoosin on enintään 10% kaikista potilaista Locus 10q21-22 on todettu analysoitaessa 17 perheitä eri etnistä alkuperää. Kun alustava analyysi, mikään geenit sijaitsevat tällä alueella, ei tunnu ilmeinen ehdokas johtava rooli kehittämisessä hemophagocytic lymfohistiosytoosin kuitenkin suora sekvenssianalyysi Perforiinin geenin sijaitsevat 10q21, potilailla, joilla on 10q21-22 liittyvän hemophagocytic lymfohistiosytoosin perhe paljastui ja nonsensemutaatiota missenc vo toisen ja kolmannen eksonin geeni. Patogeeninen rooli Perforiinin mutaatio vahvistettiin proteiinin puuttuessa ilmentyminen sytotoksisia soluja potilailla, joilla PRF1-HLH ja jyrkkä lasku niiden sytotoksinen aktiivisuus. Tunnistetut 20 erilaista mutaatiota Perforiinin, joista suurin osa liittyy klassisen fenotyyppi hemophagocytic lymfohistiosytoosin, mutta PRFl-HLH kehityksestä viestinnän aikakaudella 22 ja 25 vuotta, mikä osoittaa laaja kirjo kliinisiä oireita tämän geenivirhe. Tärkeyttä valinta Tämän mutaation liittyy kyky sulkea pois mahdollinen liittyvän sairauden luovuttajien allogeenisen luuytimensiirron (samanlaiset traagisia tapauksia on kuvattu), ja mahdollisuus sikiödiagnostiikkaa. Eri arvioiden mukaan, perforiinia mutaatioaste potilailla, joilla hemophagocytic lymfohistiosytoosin on noin 30%. Vuonna 2003, lisäksi mutaatioita geeneissä 1 perforiini (PRF1), jotka määrittävät version hemophagocytic lymfohistiosytoosin kutsutaan FHL2. Feldmann J. Et ai. Mutaatioita on kuvattu Munc13-4 geenin (UNC13D), 10 potilasta, joiden perforiini-lozitivnym FHL. Todettiin, että 17q25-lokuksen käsittää Muncl3-4 proteiini, jäsen proteiinien perhe Munc13 ja sen puute aiheuttaa lisää häiriötä eksosytoosia sytolyyttisen rakeita. Hemophagocytic lymfohistiosytoosin, joka sledstaiem tämä mutaatio nimettiin FHL3. Lopuksi, aivan äskettäin, lisäksi nämä mutaatiot, on yhdistetty kahteen eri perheeseen hemophagocytic lymfohistiosytoosin - FHL2 ja FHL3, zur Stadt et ai. Kuvataan toinen, joka on vastuussa taudin seuraavasta variantista - FHL4. Tosiasia on, että analyysin aikana homozygoottien suuri perhe läheistä sukua kurdien tunnistettu viisi lasta hemophagocytic lymfohistiosytoosin. Mukana lokus osoittautui 6q24, joka on määritelty "uusi FHL-lokuksessa." Seulomalla kandidaattigeenien, tutkijat ovat tunnistaneet homotsygoottinen deleetio geenissä 5br syntaksiinia 11 (syntaksiinia 11) (STX11), jossa he pystyivät osoittamaan, että proteiini syntaksiinia 11 ei ollut läsnä soluissa mononuklernoy osa potilaista, joilla on homotsygoottinen deleetio 5br. Tämän lisäksi perheeseen, STH11 homotsygoottinen mutaatioita havaittiin viidessä muussa läheistä sukua Turkin kurdien perheille. Perustuu siihen, että viime vuosina joillakin potilailla hemophagocytic lymfohistiosytoosin tunnistettu mutaatioita geeneissä Munc13-4 ja STH11, kirjoittajat uskovat, että loukkaus endo- ja zhzotsitoza, johon vastaavat proteiinit ovat keskeisiä synnyssä ja FHL3 FHU.

Näin ollen, kun otetaan huomioon erilaisia mutaatioita ja geenejä, jotka osallistuvat patogeneesiin ensisijainen hemophagocytic lymfohistiosytoosin, sitä olisi pidettävä geneettisesti heterogeeninen sairaus, jossa vika eri geenien, joista tunnistetaan, voi johtaa muodostumista samanlaisen kliinisen fenotyypin. FHL2: n kliiniset ilmentymät ovat heterogeenisimmät, koska ne riippuvat perforiinigeenin mutaatioiden luonteesta. Ovat homogeeninen FHL3, hMunc13-4 johtuvat geenimutaatioita ja FHL4, joka on seurausta syntaksiini-11 puutos. Ehkä selvittämisessä molekyylitason mekanismeja ensisijainen hemophagocytic lymfohistiosytoosin auttaa ymmärtämään rooli geneettisten tekijöiden sekundaaristen hemophagocytic oireyhtymä. Tässä yhteydessä mielestämme ensisijainen, erityisesti familiaalinen hemophagocytic lymfohistiosytoosin tulisi tarkastella prototyyppi lymphohistiocytic sairauksia.

Keskeinen osa patogeneesiä hemophagocytic lymfohistiosytoosin on häiriöiden hallinta aktivointia ja T-solujen proliferaatiota ja kudoksen makrofagit. Fysiologinen kehittäminen immuunivasteen infektio, joka useimmissa tapauksissa "käynnistää" kehittämistä kliinisesti ilmeinen hemophagocytic lymfohistiosytoosin rajoittaa immuunisolujen aktivaatiossa kuin tehokas hävittämiseksi tarttuvan aineen. Molekyylitason mekanismeja negatiivisen säätelyn immuunivasteen on vain osittain ymmärretty ja sisältävät prosesseja, kuten aktivaation aiheuttama kuolema efektorisoluja, klonaalinen anergia, tuotteita immunosuppressiivinen välittäjiä. Tutkimukset potilailla, joiden ensisijainen hemophagocytic lymfohistiosytoosin osoittavat merkittävää roolia solusytotoksisuutta negatiiviseen säätelyyn immuunivasteen. Kontrolloimaton aktivaatio T-lymfosyyttien johtaa ylituotantoon sytokiinien, erityisesti Th1-sytokiinit: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alfa, ja epäsuorasti - aktivoitumiseen monosyyttien, makrofagien ja proinflammatoristen sytokiinien IL1a, IL-b , TNF-alfa. Lymphohistiocytic soluttautuminen elinten ja systeemisen vaikutuksen hypersytokinemian johtavat elinvaurioita ja ominaisuus kliiniset oireet hemophagocytic lymfohistiosytoosin. Hypersytokinemian selitetään hemophagocytic lymfohistiosytoosin oireet, kuten kuume, gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (inhibitio lipoproteiinilipaasi) giperferritinemiya, turvotus oireyhtymä, gemofagatsitoz. Luuytimen hypocellulariteetti tietyssä määrin luultavasti liittyy myös sytokiinien toimintaan.

NK-solujen kyvyttömyys. Ampiainen schestvd ive zffe ktorkye sytotoksinen toiminta on yleinen ilmiö ensisijainen hemophagocytic lymfohistiosytoosin ja on yhdistetty joillakin potilailla, joilla on mutaatioita geenissä, perforiini - pääkomponenttina sytotoksisten rakeiden T- ja NK-soluissa. Kun toissijainen hemophagocytic oireyhtymä voi myös osoittaa lasku toiminta NK-soluissa, mutta tämä vika on paljastettu ei kaikilla potilailla, ja melkein koskaan täydellisesti.

T-lymfosyyttien hyperaktivaatio on pakollinen löydöksessä ensisijaisessa hemofagosyyttisessä lymfo-stystosytoosissa. Aktivaatiomarkkereiden ovat kasvu aktivoitujen (CD25 + HLA-DR + CD69 +) T-lymfosyytit perifeerisen veren korkeita liukoisen reseptorin ja IL-2 ja joukko sytokiinejä seerumissa.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],