Menetelmä endometriumin valmistamiseksi implantointia varten naisilla, joilla on hormonaalinen lapsettomuus.

Yksi kohdun limakalvon päätehtävistä on varmistaa alkion kiinnittyminen ja nidaation käynnistyminen. Tässä prosessissa tärkeä rooli on kohdun limakalvon kypsyydellä, sen synkronoinnilla hormonaalisen taustan kanssa koko kuukautiskierron ajan. Tärkein diagnostinen kriteeri kohdun limakalvon tilan arvioimiseksi kiinnittymistä varten on sen paksuus, jonka optimaaliset parametrit raskauden alkamiselle ovat 9-12 mm. Kohdun limakalvon kypsymisen häiriöt liittyvät pääasiassa dyshormonaalisiin tiloihin, kohdun verenkierron muutoksiin ja sen hypoplasiaan, kohdun limakalvon traumaan liiallisen aktiivisen kaavinnan seurauksena jne. Apoptoosilla, joka vastaa homeostaasin ylläpitämisestä kehon kudoksissa, on tärkeä rooli kohdun limakalvon kasvu- ja erilaistumisprosessissa.

Kohdun limakalvon kuntoutuksella tarkoitetaan hoitoa, jonka tarkoituksena on palauttaa sen toiminnot. Kaikkien kohdun limakalvon rakenteiden proliferaation tehostamiseksi käytetään tällä hetkellä syklistä hormonihoitoa luonnollisilla estrogeeneilla yhdessä gestageenien kanssa suurennetuilla annoksilla. Kirjallisuudessa on tietoa eksogeenisen typpioksidin (NO) käytön korkeasta tehokkuudesta endokriinisen hedelmättömyyden monimutkaisessa hoidossa. NO:n terapeuttinen vaikutus hormonaalisten häiriöiden hoidossa perustuu siihen, että aivolisäke saa hypotalamuksesta laajasti haaroittunutta NO-ergistä hermotusta ja moduloi tärkeimpien aivolisäkehormonien eritystä, jotka vaikuttavat munasarjoihin ja varmistavat follikkelien ja kohdun limakalvon kasvun ja kehityksen.

Ottaen huomioon typpioksidin tärkeän roolin hormonaalisen synteesin säätelyssä, endoteelin relaksaatiohäiriöiden korjaamisessa sekä typpioksidin positiivisen vaikutuksen keskushermoston hemodynamiikan tilaan, sitä voidaan käyttää endometriumin kypsymisen ja trofismin parantamiseen.

Tutkimukseen osallistui 75 lisääntymisikäistä naista, jotka jaettiin kahteen ryhmään. Kontrolliryhmään (ryhmä 1) kuului 15 tervettä, potentiaalisesti hedelmällistä naista. Pääryhmään (ryhmä 2) kuului 60 naista, joilla oli 2–5 vuotta kestänyt endokriininen lapsettomuus. Tutkittujen potilaiden lapsettomuuden syynä oli heikentynyt kohdun limakalvon kypsyminen anovulatorisen kuukautiskierron (MC) ja luteaalivaiheen puutteen taustalla, mikä vahvistettiin ultraäänitutkimuksilla, seerumin hormonipitoisuuksien muutosten dynamiikalla kuukautiskierron eri vaiheissa ja toiminnallisilla diagnostisilla testeillä (FDT). Diagnoosi tehtiin sulkemalla pois immunologiset ja miespuoliset lapsettomuuden tekijät (miehen yksityiskohtainen spermogrammi), anatomisten muutosten puuttuminen kohdussa ja munanjohtimissa sekä munanjohtimien ja vatsaontelon välisen lapsettomuuden tekijä (hysterosalpingografian mukaan). "Riittämättömän" kohdun limakalvon kliinisiä oireita olivat erilaiset kuukautiskierron häiriöt (amenorrea, hypomenorrea, menometrorragia), keskenmeno, epäonnistuneet IVF-yritykset, raskauden puuttuminen munasarjojen monirakkulaoireyhtymän (PCOS) laparoskopian jälkeen, kohdun leiomyooma jne.

Naisten tutkimus suoritettiin suunnitelman mukaisesti 3–5 kuukauden ajan Ukrainan terveysministeriön 28.12.2002 antamalla määräyksellä nro 503 ”Synnytys- ja naistentautien hoidon parantamisesta Ukrainassa” hyväksytyn yhtenäisen protokollan mukaisesti.

Endometriumin tilaa kuukautiskierron eri vaiheissa endokriinistä hedelmättömyyttä sairastavilla potilailla määritettiin transabdominaalisella ultraäänikuvauksella Medison 128 BW -laitteella standardimenetelmällä. Käytetyn hoitomenetelmän mukaan ryhmän 2 potilaat jaettiin kolmeen alaryhmään: alaryhmä 2-a - 20 endokriinistä hedelmättömyyttä sairastavaa naista, joille endometriumin kypsymisen korjaus (EMC) tehtiin duphastonilla (dydrogesteronilla); alaryhmä 2-6 - 20 endokriinistä hedelmättömyyttä sairastavaa naista, joille EMC tehtiin typpioksidilla (NO); alaryhmä 2-b - 20 endokriinistä hedelmättömyyttä sairastavaa naista, joille EMC tehtiin duphastonin ja typpioksidin yhdistelmällä.

Lääke duphaston on ainutlaatuinen gestageeni, jonka molekyylirakenne on lähes identtinen luonnollisen progesteronin kanssa. Duphastonia määrättiin kuukautiskierron 12. päivästä 25. päivään 60 mg:n vuorokausiannoksella.

NO-altistus tehtiin Plazon-laitteella (rekisteröintitodistus Ukrainassa nro 5392/2006, päivätty 04.08.2006), joka tuottaa ulkoista kaasumaista NO:ta ilmakehästä. Emätinhuuhtelu kaasumaisella NO:lla suoritettiin kuukautiskierron 5., 7., 9. ja 11. päivänä käyttämällä laitteeseen liitettyä erityistä emättimen kärkeä, joka asetettiin emättimeen kohtisuoraan takakehän pintaan nähden 10 minuutiksi.
Hormonitasot määritettiin radioimmunomäärityksellä käyttäen reagenssitestejä (Unkari). Follikkeleita stimuloivan hormonin (FSH), luteinisoivan hormonin (LH) ja estradiolin pitoisuudet määritettiin kierron 8.–10. päivänä ja progesteronin 20.–21. päivänä.

Kontrolliryhmän terveillä naisilla proliferatiivisen kohdun limakalvon paksuus kasvaa syklin 14.–15. päivänä halkaisijaltaan 2–3 mm säilyttäen samalla kolmikerroksisen rakenteensa ja saavuttaen 9–10 mm ennen ovulaatiota. Samanaikaisesti epiteelin toiminnallisen kerroksen tiheys kasvaa, erityisesti tyvikerroksen rajalla, limakalvon yleinen rakenne pysyy kolmikerroksisena. Syklin 15.–17. päivänä kohdun limakalvon paksuus saavutti 10,5 ± 0,85 mm säilyttäen kolmikerroksisen rakenteen. Ovulaation jälkeen terveillä naisilla kohdun limakalvon paksuus saavuttaa 11–13 mm. Kohdun limakalvon kaikutiheys kasvaa tasaisesti, ja erityksen keskivaiheen alussa kohdun limakalvo on homogeeninen kudos, jonka kaikutiheys on keskimääräinen. Erityksen keskivaiheessa (syklin 20.–26. päivä) kohdun limakalvon halkaisija saavuttaa 12–15 mm. Erityksen loppuvaiheessa (syklin 27.–30. päivänä) kohdun limakalvon kokonaiskaikutiheys pienenee hieman. Rakenteessa tulee havaittavaksi yksittäisiä pieniä alueita, joilla kaikutiheys on vähentynyt. Limakalvon ympärille ilmestyy kaikunegatiivinen hylkimisreunus.

Toisen ryhmän naisilla havaittiin follikkelien kasvun hidastumista, lyhytaikaista polymikrofollikulaarista reaktiota, dominantin follikkelin (DF) viivästynyttä ilmestymistä ja kuukautiskierron luteaalivaiheen lyhenemistä 49 naisella (54,4 %), mikä on tyypillistä luteaalivaiheen puutteelle (LPD). 34 naisella (37,8 %) ovulaatiota ei tapahtunut, mikä epäsuorasti vahvistaa tämän potilasryhmän PCOS:n esiintymisen tai alttiuden sille.

Limakalvon kaikutiheys kasvoi tasaisesti kolmikerroksisen rakenteen häviämisen myötä, ja keskimääräisen erityksen vaiheen alkuun mennessä endometrium 39:llä (43,3 %) potilaalla oli homogeeninen keskimääräisen kaikutiheyden omaava kudos - sekretorinen endometrium. Duphaston-hoidon (alaryhmä 2-a) jälkeen endometriumin paksuus kasvoi merkitsevästi (p < 0,05): ennen hoitoa periovulaatiovaiheessa se oli 5,5 ± 0,42 mm, hoidon jälkeen - 6,4 ± 0,54 mm. Keskimääräisen erityksen vaiheessa - 7,0 ± 0,5 mm ja 7,2 ± 0,62 mm (vastaavasti), ja 3-lineaarinen M-kaiku säilyi 93,3 %:ssa havainnoista. Alaryhmässä 2-a endometriumin paksuuden kasvu eritysvaiheen puoliväliin mennessä voi viitata duphastonin positiiviseen vaikutukseen endometriumin tilaan.

Alaryhmissä 2-6 ja 2-b, typpioksidin käytön taustalla, endometriumin paksuus periovulaatiovaiheessa oli 9,0±0,4 mm ja 9,25±0,72 mm (vastaavasti), ja se oli merkitsevästi suurempi (p < 0,05) verrattuna ryhmään 2 (potilaat ennen hoitoa) - 5,5±0,42 mm ja alaryhmään 2-a - 6,4±0,54 mm, eikä myöskään ollut merkitseviä eroja verrattuna kontrolliryhmään (10,5±0,85 mm).

Sekreetiovaiheen puoliväliin mennessä endometriumin paksuus alaryhmissä 2-6 ja 2-c oli vastaavasti 10,0 ± 0,16 mm ja 10,5 ± 0,32 mm (taulukko 1). Endometriumin paksuusarvot näissä alaryhmissä eivät eronneet merkitsevästi, mutta olivat merkitsevästi pienemmät (p < 0,05) verrattuna kontrolliryhmään (12,0 ± 0,23 mm). NO:n käyttö edisti keskisekreetiovaiheessa olevan M-kaiun 3-lineaarisen endometriumin muuttumista homogeeniseksi, kaikupositiiviseksi M-kaiuksi 13,4 ± 3,2 %:ssa tapauksista alaryhmässä 2-6 ja 26,7 ± 1,7 %:ssa tapauksista alaryhmässä 2-c.

Näin ollen ehdotettu duphastonin ja typpioksidin (NO) kompleksinen hoitomenetelmä edistää ultraäänitietojen mukaan suuremmassa osassa tapauksista (p < 0,05) kohdun limakalvon sekretorisia muutoksia (26,7±1,7 %) kuin NO:n (13,4±3,2 %) ja duphastonin (6,6±2,2 %) erillinen käyttö.

Tutkittujen potilaiden hormoniprofiilitiedot on esitetty taulukossa 2, jonka mukaan FSH-taso ei eronnut merkittävästi. Luonnollisessa syklissä olevilla endokriinistä lapsettomuutta sairastavilla potilailla (ryhmä 2) LH-pitoisuus (5,8±0,3 IU/ml) oli merkitsevästi (p < 0,05) alhaisempi kuin ensimmäisen (kontrolli) ryhmän potilailla (11,6+0,5 IU/ml). Endometriumin kasvun stimulointi duphastonilla edisti merkittävää (p < 0,05) LH-pitoisuuden nousua alaryhmän 2-a potilailla (6,9±0,3 IU/ml) verrattuna ryhmään 2 (5,8±0,3 IU/ml), mutta ryhmän 1 potilaisiin (11,6+0,5 IU/ml) verrattuna tämä indikaattori oli merkitsevästi (p < 0,05) alhaisempi.

Alaryhmien 2–6 potilaiden NO:n käytöstä johtuva LH-pitoisuus (10,9±0,6 IU/ml) lähestyi ryhmän 1 indikaattoreita, minkä seurauksena se nousi luotettavasti (p < 0,05) korkeammaksi verrattuna ryhmään 2 ennen hoitoa (5,8±0,3 IU/ml) ja alaryhmän 2-a potilaisiin (6,9±0,3 IU/ml). Alaryhmän 2-b potilaiden LH-pitoisuus (14,4±0,4 IU/ml) oli luotettavasti (p < 0,05) korkeampi verrattuna ryhmien 1 ja 2 sekä alaryhmien 2-a ja 2-6 potilaisiin.

Estradiolin pitoisuus erosi tilastollisesti merkitsevästi (p < 0,05) kaikissa tutkituissa ryhmissä ja alaryhmissä ja sillä oli monisuuntainen luonne: toisessa ryhmässä (76±5,4 nmol/l) ja alaryhmissä 2-6 (98,0±2,3 nmol/l) estradiolin pitoisuus oli alhaisempi, alaryhmissä 2-a (149±14 nmol/l) ja 2-b (172,0±2,3 nmol/l) se oli korkeampi verrattuna ensimmäiseen ryhmään (116+7,2 nmol/l).

Analysoimalla estradiolipitoisuuden muutoksia käytetyn ovulaatiostimulaation mukaan voidaan päätellä, että NO:n taustalla (alaryhmä 2-6) estradiolitaso (98,0±2,3 nmol/l) oli merkitsevästi (p < 0,05) alhaisempi kuin alaryhmissä 2-a ja 2-b, ja duphaston-stimulaation yhteydessä yhdessä NO:n kanssa (alaryhmä 2-b) se oli 172,0±2,3 nmol/l, mikä on merkitsevästi (p < 0,05) korkeampi kuin yksittäisessä duphaston-stimulaatiossa alaryhmän 2-a potilailla - 149±14 nmol/l.

Toisen ryhmän naisilla, joilla oli endokriininen lapsettomuus ennen hoitoa (6,7 ± 1,1 ng/ml), sekä alaryhmän 2-a naisilla (8,3 ± 0,6 ng/ml), joilla endometriumin kasvua stimuloitiin duphastonilla, progesteronipitoisuus oli merkitsevästi (p < 0,05) pienempi kuin ensimmäisellä ryhmällä (17,3 ± 1,2 ng/ml).

NO:n käyttö alaryhmien 2–6 (16,2 ± 0,7 ng/ml) ja 2-b (26,3 ± 4,8 ng/ml) naisilla edisti luotettavaa (p < 0,05) progesteronipitoisuuden nousua verrattuna toiseen ryhmään ennen hoitoa (6,7 ± 1,1 ng/ml) ja alaryhmään 2-a (8,3 ± 0,6 ng/ml). Alaryhmien 2–6 (16,2 ± 0,7 ng/ml) ja ryhmän 1 (7,3 ± 1,2 ng/ml) potilailla nämä indikaattorit eivät eronneet merkitsevästi. Ehdotettu monimutkainen endometriumin kasvun stimulaatiomenetelmä edisti enemmän progesteronin tuotantoa, mikä ilmeni luotettavana progesteronipitoisuuden nousuna alaryhmässä 2-b verrattuna alaryhmään 2–6, jossa NO:ta käytettiin yksinään.

Siten NO:n käyttö duphastonilla tapahtuvan endometriumin kasvun stimulaation taustalla (alaryhmä 2-c) edisti hormonaalisen tilan korjaantumista endokriinistä hedelmättömyyttä sairastavilla potilailla, ja se ilmeni FSH-tason normalisoitumisena, LH:n, progesteronin ja estradiolin pitoisuuksien luotettavana (p < 0,05) nousuna verrattuna kontrolliryhmän indikaattoreihin. Ehdotettu kompleksinen endometriumin kasvun stimulaatiomenetelmä duphastonilla yhdessä NO:n kanssa edisti merkittävämpää hormonaalisen taustan korjaantumista verrattuna erilliseen stimulaatioon duphastonilla ja NO:lla, mikä ilmeni LH:n, estradiolin ja progesteronin pitoisuuksien merkitsevästi suurempana (p < 0,05) nousuna.

Prof. I. Yu. Kuzmina, PhD OV Tkacheva, professori NA Shcherbina, DSc IN Shcherbina, professori OP Lipko, PhD OA Kuzmina. Menetelmä kohdun limakalvon valmisteluun implantaatiota varten naisilla, joilla on hormonaalinen hedelmättömyys // International Medical Journal nro 4 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]