Veren natriureettiset peptidit

Natriureettisilla peptideillä on tärkeä rooli natriumin ja veden tilavuuden säätelyssä. Ensimmäisenä löydettiin eteisten natriureettinen peptidi (ANP) eli A-tyypin eteisten natriureettinen peptidi. Eteisten natriureettinen peptidi on 28 aminohappotähteestä koostuva peptidi, jota syntetisoidaan ja varastoidaan prohormonina (126 aminohappotähtettä) oikean ja vasemman eteisen sydänsoluissa (paljon vähäisemmässä määrin sydämen kammioissa). Se erittyy inaktiivisena dimeerinä, joka muuttuu aktiiviseksi monomeeriksi veriplasmassa. Tärkeimmät eteisten natriureettisen peptidin eritystä säätelevät tekijät ovat lisääntynyt verenkierrossa olevan veren määrä ja kohonnut keskuslaskimopaine. Muiden säätelytekijöiden joukossa on huomattava korkea verenpaine, kohonnut plasman osmolaarisuus, kohonnut syke ja kohonnut katekoliamiinipitoisuus veressä. Myös glukokortikosteroidit lisäävät eteisten natriureettisen peptidin synteesiä vaikuttamalla eteisten natriureettisen peptidin geeniin. Eteisten natriureettisen peptidin ensisijainen kohde on munuaiset, mutta se vaikuttaa myös ääreisvaltimoihin. Munuaisissa eteisten natriureettinen peptidi lisää glomeruluksen sisäistä painetta eli suodatuspainetta. Eteisten natriureettinen peptidi itsessään pystyy tehostamaan suodatusta, vaikka glomeruluksen sisäinen paine ei muuttuisi. Tämä johtaa lisääntyneeseen natriumin erittymiseen (natriureesi) ja suurempaan primaarivirtsan määrään. Natriumin erityksen lisääntymistä aiheuttaa lisäksi se, että eteisten natriureettinen peptidi estää jukstaglomerulaarisen laitteiston reniinin eritystä. Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän esto edistää lisääntynyttä natriumin erittymistä ja perifeeristä vasodilataatiota. Lisäksi natriumin erittymistä tehostaa eteisten natriureettisen peptidin suora vaikutus nefronin proksimaaliseen tubulukseen ja aldosteronisynteesin ja -erityksen epäsuora esto. Lopuksi eteisten natriureettinen peptidi estää eteisten natriureettisen peptidin eritystä aivolisäkkeen takalohkosta . Kaikki nämä mekanismit lopulta palauttavat lisääntyneen natrium- ja nestetilavuuden kehossa normaaliksi ja alentavat verenpainetta. Eteisten natriureettinen peptidi aktivoivat tekijät ovat päinvastaisia kuin ne, jotka stimuloivatangiotensiini II:n muodostumista.

Kohdesolujen solukalvo sisältää eteisvaltimoiden natriureettisen peptidin reseptorin. Sen sitoutumiskohta sijaitsee solunulkoisessa tilassa. ANP-reseptorin solunsisäinen kohta on erittäin fosforyloitunut inaktiivisessa muodossa. Kun eteisvaltimoiden natriureettinen peptidi sitoutuu reseptorin solunulkoiseen kohtaan, guanylaattisyklaasi aktivoituu ja katalysoi cGMP:n muodostumista. Lisämunuaisten glomerulaarisissa soluissa cGMP estää aldosteronisynteesiä ja sen erittymistä vereen. Munuaisten ja verisuonten kohdesoluissa cGMP:n aktivaatio johtaa solunsisäisten proteiinien fosforylaatioon, jotka välittävät eteisvaltimoiden natriureettisen peptidin biologisia vaikutuksia näissä kudoksissa.

Veriplasmassa eteisten natriureettinen peptidi esiintyy useissa prohormonin muodoissa. Olemassa olevat diagnostiset järjestelmät perustuvat kykyyn määrittää 99–126 aminohappotähteen pituisen pro-ANP:n (a-ANP) C-terminaalisen peptidin tai kahden N-terminaalisen peptidin muodon – 31–67 aminohappotähteen pituisen pro-ANP:n ja 78–98 aminohappotähteen pituisen pro-ANP:n – pitoisuus. Veriplasman pitoisuuksien viitearvot ovat a-ANP:lle 8,5 ± 1,1 pmol/l (puoliintumisaika 3 min), 31–67 aminohappotähteen pituiselle N-pro-ANP:lle 143,0 ± 16,0 pmol/l (puoliintumisaika 1–2 h) ja 78–98 aminohappotähteen pituiselle N-pro-ANP:lle 587 ± 83 pmol/l. N-terminaalisen peptidin pituisen pro-ANP:n katsotaan olevan veressä stabiilimpi, joten sen tutkiminen on kliinisiin tarkoituksiin suositeltavaa. Korkea ANP-pitoisuus voi vähentää natriumin kertymistä munuaisiin. Sydämen eteisten natriureettinen peptidi vaikuttaa sympaattiseen ja parasympaattiseen järjestelmään, munuaistiehyisiin ja verisuonten seinämään.

Tällä hetkellä on kuvattu useita rakenteellisesti samankaltaisia, mutta geneettisesti erilaisia natriureettisten peptidien perheen hormoneja, jotka osallistuvat natriumin ja veden homeostaasin ylläpitämiseen. Sydämen eteisten natriureettisen peptidityypin A lisäksi kliinisesti merkittäviä ovat aivojen natriureettinen peptidityyppi B (joka saatiin ensimmäisen kerran naudan aivoista) ja natriureettinen peptidityyppi C (koostuu 22 aminohaposta). Aivojen natriureettinen peptidityyppi B syntetisoidaan oikean kammion sydänlihaksessa prohormonina - aivoja edistävänä natriureettisena peptidinä - ja tyyppi C aivokudoksessa ja verisuonten endoteelissa. Kukin näistä peptideistä on erillisen geenin ilmentymisen tuote. Aivojen natriureettisen peptidityypin B erityksen säätely ja vaikutusmekanismi ovat samankaltaisia kuin sydämen eteisten natriureettisen peptidin. Sydämen eteisten natriureettisella peptidillä ja B-tyypin natriureettisella peptidillä on laaja vaikutuskirjo monissa kudoksissa, kun taas tyypillä C näyttää olevan vain paikallinen vaikutus.

Viime vuosina eteis-natriureettista peptidiä ja aivojen natriureettista peptidityyppiä B on pidetty potentiaalisina markkereina sydänlihaksen supistumiskyvyn toiminnallisen tilan arvioimiseksi (sydämen vajaatoiminnan vaikeusasteen markkeri) ja tärkeimpinä sydänsairauden lopputuloksen ennusteellisina indikaattoreina.

Plasman eteisvaltimoiden natriureettisen peptidin pitoisuudet ovat koholla potilailla, joilla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, turvotus, akuutti munuaisten vajaatoiminta, krooninen munuaisten vajaatoiminta tai maksakirroosi, johon liittyy askites. Sydänlihasinfarktin subakuutissa vaiheessa olevilla potilailla plasman natriureettinen peptidipitoisuus on paras markkeri sydämen vajaatoiminnan diagnosoinnissa ja sillä on ennustearvoa taudin lopputuloksen ja kuoleman kannalta. Kohonneet veren eteisvaltimoiden natriureettisen peptidin pitoisuudet korreloivat useimmissa tapauksissa sydämen vajaatoiminnan vaikeusasteen kanssa. B-tyypin natriureettisen peptidin on osoitettu olevan ejektiofraktiosta riippumaton korkea herkkyys ja spesifisyys sydämen vajaatoiminnan diagnosoinnissa riippumatta etiologiasta.

Lupaavin menetelmä sydämen vajaatoiminnan diagnosoimiseksi on aivojen natriureettisen peptidityypin B sekä N-terminaalisen proaivojen natriureettisen peptidin pitoisuuden tutkiminen veressä. Tämä johtuu siitä, että B-tyypin natriureettisia peptidejä erittävät sydämen kammiot ja ne heijastavat suoraan sydänlihaksen kuormitusta, kun taas eteisten natriureettinen peptidi syntetisoidaan eteisissä, joten se on "epäsuora" markkeri. Eteisvärinässä eteisten natriureettisen peptidin pitoisuus vähenee ajan myötä, mikä heijastaa eteisten eritysaktiivisuuden vähenemistä. Lisäksi eteisten natriureettinen peptidi on plasmassa vähemmän stabiili kuin aivojen natriureettinen peptidityyppi B.

Sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden veriplasmassa olevan natriureettisen peptidityypin B pitoisuus korreloi rasituksen sietokyvyn kanssa ja sillä on suurempi merkitys potilaiden eloonjäämisen määrittämisessä. Tässä suhteessa useat kirjoittajat ehdottavat natriureettisen peptidityypin B pitoisuuden määrittämistä diastolisen sydänlihaksen vajaatoiminnan "kultaisena standardina". Euroopan kardiologiseuran (2001) kroonisen sydämen vajaatoiminnan diagnosointia ja hoitoa koskevissa suosituksissa natriureettisten peptidien pitoisuutta veriseerumissa suositellaan käytettäväksi kriteerinä taudin diagnosoinnissa.

Sydämen vajaatoiminnan esiintyminen voidaan sulkea pois 98 %:ssa tapauksista, joissa eteisvaltimoiden natriureettinen peptidipitoisuus on alle 18,1 pmol/l (62,6 pg/ml) ja B-tyypin natriureettinen peptidipitoisuus alle 22,2 pmol/l (76,8 pg/ml). Yli 80 pmol/l arvoja käytetään sydämen vajaatoiminnan diagnosoinnin raja-arvona N-terminaalisen pro-aivojen natriureettisen peptidin osalta.

Natriureettisten peptidien pitoisuuden dynamiikka veressä on hyvä indikaattori annettavan hoidon arvioimiseksi (ACE-estäjien annosta voidaan titrata aivojen natriureettisen peptidityypin B pitoisuuden perusteella) ja taudin kulun seurannaksi sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]