Restenoosi

Restenoosi on toistuva, vähintään 50 %:n ahtauma sepelvaltimoiden perkutaanisen interventiotoimenpiteen kohdassa. Restenoosiin liittyy yleensä toistuva angina pectoris, joka usein vaatii toistuvia toimenpiteitä. PCI-toimenpiteen kehittyessä restenoosin esiintyvyys on vähentynyt ja myös sen luonne on muuttunut.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Restenoosi transluminaalisen pallolaajennuksen (TBCA) jälkeen

TBCA:n jälkeen restenoosin esiintyvyys ensimmäisten 6 kuukauden aikana on 30–40 %. Sen pääasiallinen kehitysmekanismi on suonen paikallinen negatiivinen uudelleenmuodostuminen, joka pohjimmiltaan on valtimon lumenin elastinen kokoonpuristuminen, jota pallo laajentaa toimenpiteen aikana. Paikallisella trombin muodostumisella ja neointimaalisen kasvun kehittymisellä on myös suhteellinen rooli. TBCA:n jälkeiselle restenoosille on kliinisiä (tyypin 2 diabetes mellitus, akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä (ACS), restenoosin historia), angiografisia (LAD-leesio, pieni suonen halkaisija, krooninen täydellinen tukkeuma (CTO), pitkä leesio, rappeutuneet laskimoiden ohitusleikkaukset) ja toimenpideisiin liittyviä (suuri jäännösstenoosi, pieni suonen halkaisijan kasvu pallotäytön seurauksena) riskitekijöitä. Restenoosin sattuessa suoritetaan yleensä toistuva toimenpide. Toistetun TBCA:n onnistuminen restenoosikohdassa on verrattavissa ensimmäiseen toimenpiteeseen. Jokaisen seuraavan restenoosin TBCA:n yhteydessä uusiutuvan restenoosin riski kasvaa kuitenkin merkittävästi. Kolmannen yrityksen jälkeen se saavuttaa 50–53 %. Lisäksi jokaisen toistetun TBCA:n yhteydessä kehittyvä restenoosi on voimakkaampi kuin ensimmäinen. Toisen TBCA:n jälkeisen restenoosin riskitekijöitä ovat ensimmäisen restenoosin varhainen ilmaantuminen (60–90 päivää toimenpiteen jälkeen), LAD-vaurio, monisuonten vaurio, tyypin 2 diabetes mellitus, valtimoverenpainetauti, epästabiili angina pectoris ja useat ilmapallotäytöt ensimmäisen toimenpiteen aikana. Restenoosin suuren esiintymistiheyden ja sen kehittymismekanismin vuoksi kliiniseen käytäntöön otettiin käyttöön sepelvaltimostentit, joiden teoriassa olisi pitänyt poistaa negatiivinen suonten remodelointi TBCA:n jälkeen.

Ensimmäiset stentin tehokkuutta osoittavat tutkimukset olivat vuonna 1993 julkaistut STRESS- ja BENESTENT-tutkimukset. BENESTENT-tutkimukseen osallistui 516 potilasta, joilla oli äskettäin diagnosoitu yli 3 mm:n läpimittaisten sepelvaltimoiden ahtauma. Potilaat jaettiin satunnaisesti kahteen ryhmään: perinteinen sepelvaltimoiden anteropotilas (n = 257) ja stenttiryhmään yhdistetty sepelvaltimoiden anteropotilas (n = 259). Kolmen vuoden kuluttua restenoosin määrä angiografian aikana oli 32 % tavanomaista sepelvaltimoiden anteropotilasryhmässä ja 22 % stenttiryhmässä. Restenoosin määrän suhteellinen väheneminen oli 31 % (p < 0,01). Stenttiryhmällä oli myös pienempi tarve toistuvalle sydänlihaksen revaskularisaatiolle (10 vs. 20,6 % perinteisen sepelvaltimoiden anteropotilasryhmässä; p < 0,01), mikä liittyi angina pectoriksen uusiutumisen pienempään määrään stenttiryhmässä.

STRESS-tutkimuksen (n = 407) mukaan restenoosin määrä oli myös stenttiryhmässä (n ~ 205) alhaisempi kuin perinteisessä PTCA-ryhmässä (n = 202) - 31,6 vs. 42,1 % (p < 0,01). Stenttien käytön etu perinteiseen pallolaajennukseen verrattuna PTCA-kohdan restenoosin tapauksessa osoitettiin REST-tutkimuksessa, jossa 383 restenoosia sairastavaa potilasta satunnaistettiin stenttiryhmään tai toistuvaan perkutaaniseen transluminaaliseen sepelvaltimoiden pallolaajennukseen. Angiografisesti havaittu toistuva restenoosi oli 18 % alhaisempi stenttiryhmässä (18 vs. 5,32 %; p < 0,03). Myös toistuvaa sydänlihaksen revaskularisaatiota, joka on kliinisesti merkittävän restenoosin indikaattori, tarvittiin merkittävästi harvemmin stenttiryhmään kuuluvien potilaiden ryhmässä (10 vs. 27 %; p < 0,001). Siten stentin käytöllä saatiin parempia tuloksia paitsi natiiveissa valtimoissa, myös TBCA:n jälkeen kehittyneen restenoosin hoidossa.

Restenoosi paljaan stentin implantaation jälkeen (BSI)

Vaikka paljastamattomat sepelvaltimostentit ovat vähentäneet restenoosin ilmaantuvuutta 30–40 % verrattuna TBCA:han, 17–32 %:lle potilaista kehittyy stentin sisäinen restenoosi jopa stentin asentamisen jälkeen, mikä vaatii toistuvaa revaskularisaatiota. Stentillisen stenoosin (ISS) kehittymismekanismi eroaa TBCA:ssa esiintyvästä mekanismista. Stentin asentamisen jälkeen restenoosin pääasiallinen tekijä on neointiman muodostuminen, ei niinkään negatiivinen remodelointi, kuten TBCA:ssa, jota käytännössä ei esiinny stentin asennuskohdassa. Neointima muodostuu sileiden lihassolujen migraation ja lisääntymisen seurauksena, jotka tuottavat solunulkoista matriisia, joka yhdessä solujen kanssa muodostaa neointiman. Lisäksi trombin pysyvyys stenttikohdassa on tärkeää myös diabeetikoilla.

Stentin sisäisen ahtauman (ISS) pääasiallinen luokittelu on Mehranin ehdottama luokittelu, joka sisältää neljä tyyppiä leesion laajuuden ja vakavuuden mukaan: I-tyypin ISS - paikallinen (< 10 mm pitkä), II-tyypin - diffuusi (> 10 mm pitkä), III-tyypin - proliferatiivinen (> 10 mm ja ulottuu stentin ulkopuolelle) ja IV-tyypin - ISS, joka johtaa tukkeutumiseen. Ensimmäinen tyyppi jaetaan alatyyppeihin stentin sijainnin mukaan: 1a - mutkassa tai stenttien välissä, 1b - marginaalinen, 1c - stentin sisällä, 1d - multifokaalinen.

VRS:n kehittymisen riskitekijöitä ovat laskimoiden ohitusleikkaukset, krooniset tukokset, suuaukkovauriot, pieni suonen halkaisija, jäännösstenoosi, VRS:n aiheuttama stenttaus, pieni toimenpiteen jälkeinen suonen halkaisija, LAD-vaurio, pitkä stentin pituus, diabetes ja useiden stenttien implantointi samaan leesioon. On viitteitä geneettisten tekijöiden vaikutuksesta, erityisesti glykoproteiini IIIa -geenin polymorfismin ja metyleenitetrahydrofolaattireduktaasigeenin - interleukiini-1:tä koodaavan geenin - mutaatioiden. Marginaalisen stentin restenoosin kehittyessä tärkein riskitekijä on stentatun segmentin huomattava ateroskleroottinen leesio.

Restenoosia esiintyy pääasiassa ensimmäisten 6–8 kuukauden aikana perkutaanisen sepelvaltimointervention jälkeen. Useimmilla potilailla ilmenee kliinisiä oireita suunnilleen samaan aikaan. VRS ilmenee yleensä toistuvana angina pectoriksena. Epästabiilia angina pectorista esiintyy harvemmin (11–41 %:lla tapauksista). AMI kehittyy 1–6 %:lla potilaista. Näin ollen yleisin angina pectoriksen syy 1–6 kuukauden aikana stentin asentamisen jälkeen on VRS:n kehittyminen, joka yleensä vaatii toistuvaa revaskularisaatiota. VRS:n hoitoon on useita menetelmiä. Perinteinen TBCA voidaan suorittaa, mikä johtaa stentin lisälaajenemiseen (56 %:n osuus suonen lopullisesta halkaisijan kasvusta) ja työntää neointimaa stenttisolujen läpi (44 %:n osuus lopullisesta halkaisijan kasvusta). Jäännösrestenoosia havaitaan kuitenkin useimmissa tapauksissa interventiokohdassa (keskimäärin 18 %). Lisäksi TBCA:n jälkeen toistuva revaskularisaatio tarvitaan 11 %:lla tapauksista, useammin potilailla, joilla on monisuonistosairaus, alhainen LVEF, laskimoiden ohitusleikkauksiin liittyvien toimenpiteiden yhteydessä tai ensimmäisen VRS:n varhaisessa vaiheessa. Toistuvan VRS:n kehittymisen riski TBCA:n jälkeen riippuu myös leesion tyypistä ja vaihtelee 10 prosentista paikallisen restenoosin tapauksessa 80 prosenttiin stentin sisäisen tukkeuman tapauksessa. LES:n implantointi VRS:n kohtaan ei vähennä sen uusiutumisen riskiä verrattuna pelkkään TBCA:han.

Toinen VRS:n hoitomenetelmä on brachyterapia, jossa radioaktiivinen lähde viedään sepelvaltimon luumeniin, mikä estää sileiden lihassolujen lisääntymisen ja siten vähentää restenoosin riskiä. Laitteiden korkea hinta, toimenpiteen tekninen monimutkaisuus ja myöhäisen stenttitromboosin (LT) lisääntynyt esiintyvyys ovat kuitenkin lähes kokonaan sulkeneet brachyterapian pois kliinisestä käytöstä.

Vallankumouksellinen hetki VRS:n hoidossa oli lääkeaineita eluoivien stenttien käyttöönotto. Verrattuna LES-stenttien asettamiseen natiiveissa valtimoissa, ne vähentävät VRS:n riskiä 70–80 %. Ensimmäiset tiedot DES:n tehokkuudesta potilailla, joilla oli jo kehittynyt VRS, saatiin TAXUS III -potilasrekisteristä, jossa SPG1:tä käytettäessä tällaisilla potilailla VRS:n uusiutumisen esiintymistiheys oli vain 16 % 6 kuukauden kuluttua, mikä on pienempi kuin aiemmin mainituissa TBCA-tutkimuksissa. TRUE-rekisterissä, johon osallistui potilaita SES-implantaation jälkeen LES-restenoosin vuoksi, 9 kuukauden kuluttua toistuva revaskularisaatio tarvittiin alle 5 %:lla potilaista, pääasiassa diabetesta ja ACS:ää sairastavilla. TROPICAL-tutkimuksessa verrattiin toistuvan restenoosin esiintymistiheyttä potilailla DES-implantaation jälkeen restenoosikohdassa GAMMA I- ja GAMMA II -tutkimusten tietoihin, joissa brachyterapiaa käytettiin hoitomenetelmänä. Kuuden kuukauden kuluttua toistuvan restenoosin ilmaantuvuus oli merkitsevästi pienempi SPS-ryhmässä (9,7 vs. 40,3 %; p < 0,0001). On tärkeää huomata, että myös stenttitromboosin ja sydäninfarktin ilmaantuvuus oli pienempi SPS-ryhmässä (TS 0,6 vs. 3,9 %; p = 0,08; MI - 1,8 vs. 9,4 %; p = 0,004). SPS:n etu brachyterapiaan verrattuna vahvistettiin satunnaistetussa SISR-tutkimuksessa, jossa 384 potilasta, joilla oli kehittynyt VRS NSC:ssä, satunnaistettiin brachyterapia- tai SPS-implantaatioryhmiin. 9 kuukauden kuluttua toistuvan revaskularisaation tarve oli suurempi brachyterapian jälkeen (19,2 %) kuin SPS-implantaatioryhmässä (8,5 %), mikä heijasti restenoosin useampaa uusiutumista. Kolmen vuoden kuluttua SPS:n etu toistuvan stenttirestenoosin aiheuttaman toistuvan revaskularisaation tarpeen vähentämisessä säilyi (19 vs. 28,4 %). Tromboosien esiintyvyydessä ei ollut merkittävää eroa ryhmien välillä.

Tärkeimmät toistuvan VRS:n kehittymiseen vaikuttavat tekijät LES-potilailla SPS-implantaation tapauksessa ovat pieni suonen halkaisija (< 2,5 mm), diffuusi restenoosi ja krooninen munuaisten vajaatoiminta, joka vaatii hemodialyysihoitoa. Satunnaistetussa TAXUS V ISR -tutkimuksessa SPS osoitti myös korkeaa tehokkuutta VRS:n hoidossa, vähentäen toistuvan restenoosin määrää 54 % brachyterapiaan verrattuna.

Myös satunnaistetuissa tutkimuksissa verrattiin TBCA:n tehokkuutta VRS- ja DES-implantaatioissa. Satunnaistetussa RIBS-II-tutkimuksessa toistuva restenoosi oli 9 kuukauden kuluttua 72 % harvinaisempi DES-implantaation jälkeen kuin TBCA:n jälkeen, mikä vähensi toistuvan revaskularisaation tarvetta 30 prosentista 11 prosenttiin. ISAR DESIRE -tutkimuksessa verrattiin TBCA:n tehokkuutta VRS:ssä SPP- tai SPS-implantaatioon. Kuuden kuukauden kuluttua kävi ilmi, että molemmat DES-menetelmät ehkäisivät toistuvaa restenoosia tehokkaammin kuin TBCA (sen ilmaantuvuus oli 44,6 % TBCA:lla, 14,3 % SPS-ryhmässä ja 21,7 % SPS-ryhmässä), mikä vähensi toistuvan revaskularisaation tarvetta. SPP:n ja SPS:n suorassa vertailussa havaittiin, että SPS vähensi toistuvan revaskularisaation tarvetta merkittävästi tehokkaammin kuin SPP (8 vs. 19 %). Siten DES-implantaatio vähentää uusiutuvien LES VRS:n ilmaantuvuutta verrattuna sekä TBCA:han että brachyterapiaan, mikä vähentää toistuvien PCI-toimenpiteiden määrää ja tekee siksi niiden implantaatiosta ensisijaisen toimenpiteen tällaisille potilaille.

Restenoosi lääkeainetta eluoivan stentin (DES) implantaation jälkeen

Vaikka stentin sisäisen stenoosin ilmaantuvuus on 70–80 % pienempi DES-stentillä verrattuna LES-stenttiin, ei voida täysin sulkea pois tämän iatrogeenisen stentin aiheuttaman seurauksen kehittymistä. Sen kokonaisesiintyvyys on keskimäärin alle 10 %. Restenoosin ilmaantuvuuden määrällisen vähenemisen lisäksi myös restenoosin tyyppi muuttui merkittävästi. DES-implantaation jälkeen restenoosi on siis yleensä fokaalinen. Kliinisesti, kuten LES-implantaation tapauksessa, se ilmenee useimmiten stabiilin angina pectoriksen uusiutumisena (77 %), harvemmin (8 %) se on oireeton. 5 %:ssa tapauksista se ilmenee epästabiilina angina pectoriksena, ja 10 %:ssa sen ensimmäinen oire on non-Q-aaltoinfarkti. DES-restenoosin kehittymisen pääasialliset tekijät ovat tyypin 2 diabetes mellitus, pieni suonen läpimitta ja leesion laajuus. Tällaisten potilaiden hoitoon ei ole selkeitä suosituksia. Vaihtoehtoisia vaihtoehtoja ovat DES-implantaation (samanlaisen tai eri tyyppisen) uudelleenasennus, TBCA tai brachyterapia. Keskimääräinen uudelleenahtautumisen määrä toisen DES-implantin jälkeen on 24 %, ja se on sama riippumatta siitä, istutetaanko samantyyppinen vai erityyppinen DES.