Proteiini S:n puutos

Proteiini S:n puutos on harvinainen sairaus, jolle on ominaista proteiini S:n, plasman seriiniproteaasin, aktiivisuuden heikkeneminen. Proteiini S:llä on monimutkaisia rooleja veren hyytymisessä, tulehduksessa ja apoptoosissa.[ 1 ] Proteiini S on antikoagulanttiproteiini, joka löydettiin Seattlessa, Washingtonissa vuonna 1979 ja nimettiin kaupungin mukaan. Proteiini S helpottaa aktivoituneen proteiini C:n (APC) vaikutusta aktivoituneeseen tekijään 5 (F5a) ja aktivoituneeseen tekijään 8 (F8a). Proteiini S:n puutokselle on ominaista kyvyttömyys kontrolloida veren hyytymistä, mikä johtaa liialliseen verihyytymän muodostumiseen (trombofilia) ja laskimotromboemboliaan (VTE).[ 2 ] Proteiini S:n puutos voi olla perinnöllinen tai hankittu. Hankittu puutos johtuu yleensä maksasairaudesta, nefroottisesta oireyhtymästä tai K-vitamiinin puutoksesta. Perinnöllinen proteiini S:n puutos on autosomaalisesti dominoiva ominaisuus. Tromboosia havaitaan sekä heterotsygoottisessa että homotsygoottisessa proteiini S:n geneettisessä puutoksessa.

Epidemiologia

Synnynnäinen proteiini S -puutos periytyy autosomissa dominoivasti ja sen penetranssi vaihtelee. Laskimotromboosin vuosittainen ilmaantuvuus on 1,90 %, ja keski-ikä sairastumisen alkaessa on 29 vuotta. Proteiini S -puutos voi esiintyä homotsygoottisessa tilassa, ja näille henkilöille kehittyy purpura fulminans. Purpura fulminans ilmenee vastasyntyneillä, ja sille on ominaista pienten verisuonten tromboosi sekä ihon ja ihonalainen nekroosi. Lievän synnynnäisen proteiini S -puutoksen esiintyvyydeksi arvioidaan yksi 500:sta. Vaikea proteiini S -puutos on harvinainen, ja sen esiintyvyys väestössä on edelleen tuntematon tämän tilan diagnosoinnin vaikeuden vuoksi.

Proteiini S:n puutos on harvinainen terveillä henkilöillä, joilla ei ole ollut laskimotromboemboliaa. Terveillä verenluovuttajilla tehdyssä tutkimuksessa proteiini S:n puutoksen perinnöllisen muodon esiintyvyyden havaittiin olevan 0,03–0,13 %. [ 3 ] Kun tutkittiin valikoitua potilasryhmää, jolla oli ollut toistuvia trombooseja tai tromboosin kannalta merkittävä suvussa esiintyvyys, proteiini S:n puutoksen esiintyvyys nousi 3–5 %:iin. [ 4 ], [ 5 ]

Tutkimukset, joissa raportoitiin proteiini S -tasojen ja laskimotromboembolian riskin välisen yhteyden kliinisestä merkityksestä, viittaavat diagnoosin edellyttämän proteiini S:n kynnysarvon laskuun. Tämä puolestaan muuttaisi taudin esiintyvyyttä. [ 6 ] Amerikkalaisista ja eurooppalaisista tutkimuksista saadut tiedot eivät paljastaneet eroja proteiini S:n puutoksen esiintyvyydessä. Proteiini S:n puutoksen esiintyvyys on kuitenkin korkeampi japanilaisessa väestössä: se on 12,7 % laskimotukospotilailla ja noin 0,48–0,63 % väestössä yleensä. [ 7 ]

Proteiini S:n puutos on harvinainen terveellä väestöllä. 3 788 henkilön tutkimuksessa perinnöllisen proteiini S:n puutoksen esiintyvyys oli 0,03–0,13 %. Potilailla, joilla on suvussa tromboosia tai toistuvia trombooseja, proteiini S:n puutoksen esiintyvyys nousee 3–5 %:iin.

Syyt proteiini S:n puutos

Proteiini S:n puutos voi olla synnynnäinen tai hankittu. PROS1-geenin mutaatiot aiheuttavat synnynnäisen proteiini S:n puutoksen. [ 8 ] Useimmat PROS-mutaatiot ovat pistemutaatioita, kuten transversiomutaatioita, jotka tuottavat ennenaikaisen lopetuskodonin ja siten lyhentävät proteiini S -molekyyliä. [ 9 ], [ 10 ] Yli 200 PROS-mutaatiota on kuvattu, ja ne voivat johtaa kolmeen eri proteiini S:n puutoksen muotoon:

• Tyyppi 1: Kvantitatiivinen vika, jolle on ominaista alhainen kokonaisproteiini S:n (TPS) ja vapaan proteiini S:n (FPS) pitoisuus sekä proteiini S:n aktiivisuuden alentuminen.
• Tyyppi 2 (tunnetaan myös nimellä tyyppi 2b): vähentynyt S-proteiinin aktiivisuus normaaleilla TPS- ja FPS-antigeenitasoilla.
• Tyyppi 3 (tunnetaan myös nimellä tyyppi 2a): kvantitatiivinen vika, jolle on ominaista normaalit TPS-tasot, mutta alentuneet FPS-tasot ja proteiini S -aktiivisuus.

Proteiini S:n puutos on autosomissa dominantti periytyvä sairaus. Yhden proteiinin kopiossa esiintyvät mutaatiot heterotsygoottisilla yksilöillä aiheuttavat lievän proteiini S:n puutoksen, kun taas homotsygoottisten mutaatioiden omaavilla yksilöillä on vaikea proteiini S:n puutos.

Proteiini S -tasojen hankittujen vaihteluiden syitä voivat olla:

• K-vitamiiniantagonistihoito.
• Krooniset infektiot.
• Vaikea maksasairaus.
• Systeeminen lupus erythematosus.
• Myeloproliferatiiviset sairaudet.
• Nefriittinen oireyhtymä.
• Disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio (DIC). [ 11 ]
• Laskimotromboembolian riski on myös lisääntynyt ehkäisypillerejä käyttävillä potilailla ja raskaana olevilla naisilla.[ 12 ],[ 13 ]

Synnyssä

Proteiini S on proteiini C:n ei-entsymaattinen kofaktori tekijöiden Va ja VIIIa inaktivaatiossa, ja sillä on oma antikoagulanttiaktiivisuutensa proteiini C:stä riippumaton.

Proteiini S, kuten proteiini C, on riippuvainen K-vitamiinista ja syntetisoidaan maksassa. Verenkierrossa se esiintyy kahdessa muodossa: vapaana proteiinina S ja komplementtikomponenttiin C4 sitoutuneena proteiinina S. Normaalisti 60–70 % proteiinista S on sitoutunut komplementtikomponenttiin C4, joka on klassisen komplementtireitin säätelijä. Proteiini S:n sitoutumisaste komplementtikomponenttiin C4 määrää vapaan proteiini S:n pitoisuuden. Vain proteiini S:n vapaa muoto toimii aktivoituneen proteiini C:n (APC) kofaktorina.

Normaalisti proteiini S:n pitoisuus plasmassa on 80–120 %. Raskauden aikana sekä vapaan että sitoutuneen proteiini S:n pitoisuus on laskenut ja on 60–80 % ja leikkauksen jälkeen jopa alhaisempi.

Proteiini S -puutos periytyy autosomaalisesti dominanttisti. Geenimutaation kantajat ovat usein heterotsygoottisia, homotsygoottisia kantajia harvinaisia. Proteiini S -geenin on havaittu sijaitsevan kromosomissa 3. Tällä hetkellä tunnetaan jopa 70 proteiini S -geenin mutaatiota. Perinnöllinen proteiini S -puutos voi olla kahdenlaista:

• Tyyppi I - komplementin C4-komponenttiin liittyvän vapaan proteiinin S tason lasku normaaleissa rajoissa;
• Tyyppi II - vapaan ja sitoutuneen S-proteiinin pitoisuudet ovat alentuneet. Tutkijoiden mukaan keskenmenojen esiintymistiheys on 16,5 %. Kohtukuolemat ovat yleisempiä kuin varhaiset keskenmenot.

Heterotsygoottinen plasman proteiini S:n puutos altistaa laskimotromboembolialle ja on genetiikan, esiintyvyyden, laboratoriokokeiden, hoidon ja ehkäisyn suhteen samankaltainen kuin proteiini C:n puutos. Homotsygoottinen proteiini S:n puutos voi aiheuttaa vastasyntyneen purpura fulminansin, jota ei voida kliinisesti erottaa homotsygoottisesta proteiini C:n puutoksesta. Hankittu proteiini S:n (ja proteiini C:n) puutos ilmenee disseminoitunutta intravaskulaarista koagulaatiota (DIC) sairastavien, varfariinilääkityksen ja L-asparaginaasin annon yhteydessä. Diagnoosi tehdään havaitsemalla proteiini S:n kokonais- ja vapaa antigeeni. (Vapaa proteiini S on muoto, joka ei liity C4b-proteiiniin.)

Oireet proteiini S:n puutos

Heterotsygoottista proteiini S:n puutosta ja lievästi alentunutta proteiini S:n aktiivisuutta sairastavien potilaiden oireet voivat vaihdella vaikeusasteeltaan. Lähes puolella kaikista proteiini S:n puutosta sairastavista kehittyy oireita ennen 55 vuoden ikää.[ 14 ] Laskimotromboottiset tapahtumat (VTE), mukaan lukien parenkyymitrombit, syvä laskimotukos (SLT), keuhkoembolia (KE) ja alttius DIC:lle, ovat yleisiä kliinisiä ilmenemismuotoja, ja joillakin potilailla esiintyy myös aivo-, selkä- tai kainalolaskimotromboosi. Joillakin naisilla sikiön menetys voi olla ainoa proteiini S:n puutoksen ilmenemismuoto. Noin puolet näistä toistuvista VTE-tapauksista ilmenee ilman yleisiä tromboosin riskitekijöitä. Tromboottisten tapahtumien riskin vaihtelu proteiini S -mutaatioiden kantajilla voi johtua PROS1-mutaatioiden erilaisista toiminnallisista seurauksista, geenin epätäydellisestä penetranssista, altistumisesta tromboottisille riskitekijöille sekä ympäristö- tai muista geneettisistä tekijöistä. [ 15 ] Tromboosin esiintyvyys suvussa viittaa perinnölliseen trombofiliaan. Tromboosi ennen 55 vuoden ikää tai toistuva tromboosi viittaa perinnölliseen trombofiiliseen tilaan, kuten proteiini S:n puutokseen.

Vaikea proteiini S:n puutos, joka johtuu synnynnäisistä homotsygoottisista mutaatioista, ilmenee vastasyntyneillä pian syntymän jälkeen ja sillä on tyypillinen purpura fulminans -kuvio. Sairastuneet harvoin selviävät lapsuuteen ilman varhaista diagnoosia ja hoitoa.

Diagnostiikka proteiini S:n puutos

Proteiini S -puutoksen diagnostinen testaus suoritetaan funktionaalisilla määrityksillä, mukaan lukien hyytymistestit ja entsyymi-immunosorbenttimääritys (ELISA), proteiini S:n aktiivisuustasojen määrittämiseksi.[ 16 ]

S-antigeeniproteiini

Proteiini S -antigeeni voidaan havaita kokonaisantigeenina tai vapaana proteiini S -antigeenina. Proteiini S:n vapaa muoto on toiminnallisesti aktiivinen. Sekä vapaa että kokonaisproteiini S voidaan mitata ELISA:lla.

Toiminnallinen proteiini S

Proteiini S:n funktionaaliset määritykset ovat epäsuoria ja perustuvat veren hyytymisen pidentymiseen aktivoituneen proteiini C:n (APC) muodostumisen ja sen toiminnan vuoksi määrityksessä.

Monet sairaudet alentavat proteiini S:n määrää veressä sekä antigeeni- että toiminnallisissa testeissä. Näitä ovat:

• K-vitamiinin puutos.
• Maksasairaus.
• Varfariinin antagonismi vähentää proteiini S:n tasoja.
• Akuutti tromboosi.
• Raskaus.

Plasman proteiini S:n tasot vaihtelevat iän, sukupuolen ja geneettisten tai hankittujen tekijöiden, kuten hormonaalisen tilan tai lipidiaineenvaihdunnan, mukaan.[ 17 ] Kokonais- ja vapaan proteiini S:n tasot ovat naisilla alhaisemmat kuin miehillä, vaikka kokonaisproteiini S:n tasot nousevat iän myötä, ja tämä on selvempää naisilla hormonaalisten poikkeavuuksien vuoksi. Vapaan proteiini S:n tasoihin ikä ei vaikuta. Mikä tärkeintä, potilailla, joilla on tekijä V Leiden, proteiini C:n toimintaa heikentävä sairaus, voidaan havaita virheellisesti alhaisia funktionaalisen proteiini S:n arvoja. Saatavilla on useita uusia kaupallisia määrityksiä proteiini S:n puutteen tarkkaan havaitsemiseksi tekijä V Leidenissä testiplasman laimentamisen jälkeen.[ 18 ],[ 19 ]

Kansainvälinen tromboosi- ja hemostaasiseura (ISTH) luokittelee proteiini S:n puutoksen kolmeen fenotyyppiin vapaan ja kokonaisen proteiini S -antigeenin sekä toiminnallisen S-proteiinin aktiivisuuden perusteella, kuten etiologiaa käsittelevässä osiossa käsitellään.

Tyypin 2 puutos on harvinainen. Tyypit 1 ja 3 ovat yleisimmät.

Kokonaisproteiini S -testeillä on erinomaisia tuloksia, mutta ne eivät pysty havaitsemaan tyypin 2 ja 3 proteiini S -puutosta. Vapaan proteiini S:n määritykset voivat olla hyödyllinen vaihtoehto, vaikka niiden toistettavuus on heikko. APC-kofaktoriaktiivisuuden mittaamista voidaan käyttää epäsuorana indikaattorina proteiini S -puutokselle, vaikka näillä määrityksillä on korkea väärien positiivisten tulosten määrä.

PROS1-geenin mutaatioanalyysi voi olla tärkeä proteiini S -puutoksen diagnosoinnissa, ja ISTH ylläpitää rekisteriä dokumentoiduista mutaatioista.

Hemostaasianalyysi (ISTH:n mukaan): PROS1-mutaatioiden diagnosointi tehdään DNA-sekvensoinnilla tai polymeraasiketjureaktiolla (PCR) monistuksella ja analyysillä, jota seuraa geelielektroforeesi.

Hoito proteiini S:n puutos

Proteiini C- ja S-puutoksesta kärsivät potilaat eivät tehoa natriumhepariiniin ja verihiutaleiden vastaisiin aineisiin. Akuuteissa tromboottisissa komplikaatioissa natriumhepariinin ja sen jälkeen pienimolekyylisten hepariinien käyttö on kuitenkin perusteltua. Tuorepakastettua plasmaa yhdessä natriumhepariinin kanssa käytetään proteiinien C ja S lähteenä. Varfariinia käytetään pitkään raskauden ulkopuolella trombofiliassa.

Proteiini S:n puutosta hoidetaan akuutissa laskimotromboemboliassa. Oireettomilla kantajilla, joilla ei ole tromboottisia tapahtumia, voidaan käyttää estolääkitystä. Akuutin tromboosin hoito on sama kuin kaikkien akuuttien laskimotromboemboliajaksojen, riippuen taudin vakavuudesta ja hemodynaamisesta vakaudesta. Laskimotromboembolian hoito koostuu antikoagulanttihoidosta, kuten hepariinista (pienimolekyylipainoinen hepariini tai fraktioimaton), K-vitamiiniantagonistista tai suorasta oraalisesta antikoagulantista (DOAC). Alkuperäiseen hepariinihoitoon voi kuulua laskimoon annettava fraktioimaton hepariini tai ihonalainen pienimolekyylipainoinen hepariini (LMWH). Hepariinia tulee antaa vähintään viiden päivän ajan, minkä jälkeen annetaan K-vitamiiniantagonistia tai suoraa oraalista antikoagulanttia (DOAC). [ 20 ]

Potilaat, joilla on synnynnäinen proteiini S:n puutos, saavat yleensä antikoagulanttihoitoa pidemmän aikaa, kunnes hyytymisaktiivisuus on vakiintunut vähintään kahden peräkkäisen päivän ajan. Profylaktista antikoagulaatiota varfariinilla jatketaan 3–6 kuukautta tromboottisen tapahtuman jälkeen, ja sitä tulee pidentää potilailla, joilla on samanaikaisia verenvuotohäiriöitä.[ 21 ] Elinikäistä hoitoa suositellaan, jos ensimmäinen tromboottinen tapahtuma on hengenvaarallinen tai esiintyy useissa tai epätavallisissa paikoissa (esim. aivolaskimoissa, suoliliepeen laskimoissa). Elinikäistä antikoagulaatiota ei suositella, jos tromboottisen tapahtuman laukaisee merkittävä tapahtuma (trauma, leikkaus) ja tromboosi ei ole hengenvaarallinen tai se esiintyy useissa tai epätavallisissa paikoissa.

Proteiini S:n puutosta sairastaville potilaille, jotka altistuvat tromboottisten tapahtumien riskitekijöille, kuten lentomatkailu, leikkaus, raskaus tai pitkittynyt immobilisaatio, tulisi myös antaa ennaltaehkäisevää hoitoa. Raskauden aikana potilaita tulisi hoitaa pienimolekyylipainoisella hepariinilla varfariinin sijaan sikiön ja äidin verenvuodon riskin vähentämiseksi.[ 22 ]