Tromboembolian ehkäisy eteisvärinäpotilailla: oraalisen antikoagulantin valintaan liittyvä ongelma.

Eteisvärinä (AF) on johtava aivohalvauksen syy ikääntyneillä aikuisilla. Se vaikuttaa 4,5 miljoonaan ihmiseen Euroopan unionissa ja yli 3 miljoonaan ihmiseen Yhdysvalloissa, ja eteisvärinää sairastavien amerikkalaisten määrän ennustetaan kasvavan 7,5 miljoonaan vuoteen 2050 mennessä. Eteisvärinän ilmaantuvuus kasvaa iän myötä, joten kardioembolisen aivohalvauksen ongelma on yleistymässä väestön ikääntyessä.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Aivohalvauksen ehkäisy potilailla, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja krooninen munuaissairaus

Krooninen munuaissairaus (CKD) on yleinen eteisvärinäpotilailla ja voi vaikuttaa lääkeaineiden metaboliaan, verenvuotoon ja aivohalvausten määrään. Siksi turvallisen ja tehokkaan eteisvärinähoidon valinta edellyttää munuaisten toiminnan tarkkaa arviointia.

Satunnaistettujen aivohalvauksen/systeemisen tromboembolian ehkäisytutkimusten tulokset tukevat suun kautta otettavien antikoagulanttien käyttöä potilailla, joiden glomerulussuodatusnopeus on vähintään 30 ml/min/1,73 m2. Verihiutaleiden vastaisten aineiden ja suun kautta otettavien antikoagulanttien kliinisistä tutkimuksista eteisvärinäpotilailla on suljettu pois potilaat, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulussuodatusnopeus <30 ml/min/1,73 m2), joten näiden potilaiden hoitotietoja ei ole saatavilla.

46 kohorttitutkimuksen (n = 41 425) retrospektiivisessa analyysissä, johon osallistui hemodialyysihoitoa saavia potilaita, joilla ei välttämättä ollut eteisvärinää, havaittiin kuolleisuuden lisääntymistä varfariinilla (suhteellinen riski 1,27), klopidogreelilla (suhteellinen riski 1,24) ja aspiriinilla (suhteellinen riski 1,06).

Eteisvärinäpotilailla, jotka saavat suun kautta otettavaa antikoagulanttia, kreatiniinipitoisuudet tulee mitata vähintään kerran vuodessa ja glomerulusten suodatusnopeus laskea. Kroonisessa munuaissairaudessa ja glomerulusten suodatusnopeuden ollessa yli 30 ml/min/1,73 m2 antitromboottinen hoito suoritetaan CHADS2-aivohalvausriskin arvioinnin mukaisesti eteisvärinäpotilaille, joilla on normaali munuaisten toiminta, annettujen suositusten mukaisesti. Jos glomerulusten suodatusnopeus on 15–30 ml/min/1,73 m2 ilman dialyysihoitoa, antitromboottinen hoito suoritetaan samojen periaatteiden mukaisesti, mutta varfariini on ensisijainen lääke, koska uusista antikoagulanteista kroonista munuaissairautta sairastavilla potilailla ei ole riittävästi tietoa. On suositeltavaa harkita valitun lääkkeen annoksen pienentämistä. Eteisvärinäpotilaille, joiden glomerulusten suodatusnopeus on alle 15 ml/min/1,73 m2 ja jotka saavat hemodialyysihoitoa, suun kautta otettavia antikoagulantteja ja asetyylisalisyylihappoa ei suositella aivohalvauksen ehkäisyyn.

Aivohalvauksen riskin ennustaminen

Tiedetään, että aivohalvauksen ja systeemisen tromboembolian riski paroksysmaalisessa, pitkittyneessä ja pysyvässä eteisvärinässä ei eroa merkittävästi, ja siihen vaikuttavat enemmän muut kliiniset tekijät. CHADS2-aivohalvausriskin laskentajärjestelmän mukaan eteisvärinäpotilaille annetaan 1 piste kroonisesta sydämen vajaatoiminnasta, valtimoverenpainetaudista, yli 75-vuotiaasta ja diabeteksesta sekä 2 pistettä aivohalvauksesta tai ohimenevästä aivoverenkiertohäiriöstä. Jokainen CHADS2-asteikon lisäpiste lisää aivohalvaustiheyttä vuosittain noin 2,0 % (1,9 %:sta 0 pisteellä 18,2 %:iin 6 pisteellä). Muutokset, jotka liittyvät riskinarvioinnin yksityiskohtiin potilailla, joilla on alhainen pistemäärä, sisällytettiin vuonna 2010 Euroopan kardiologiseuran suosituksiin eteisvärinästä CHA2DS2-Vasc-järjestelmän muodossa. Samoin kuin CHADS2, uusi järjestelmä antaa kaksi pistettä yli 75-vuotiaan eteisvärinäpotilaan iälle ja lisäksi yhden pisteen 65–74-vuotiaille, verisuonisairauksille (aiempi sydäninfarkti, ääreisvaltimoiden ateroskleroosi, suuret plakit aortassa) ja naissukupuolelle. Euroopan kardiologiseuran suositukset suosittelevat ensisijaisesti CHADS2:n käyttöä ja CHA2DS2-Vasc:n käyttöä aivohalvauksen todennäköisyyden selvittämiseksi matalan riskin tilanteissa (0–1 pistettä CHADS2:n mukaan).

Verenvuodon riski

Antitromboottisen hoidon tehokkuutta iskeemisen aivohalvauksen ehkäisyssä on punnittava vakavan verenvuodon riskiin nähden, erityisesti aivojen sisäisen verenvuodon riskiin nähden, joka voi usein olla kohtalokas. Verenvuotoriski riippuu tiettyjen antitromboottisten lääkkeiden ominaisuuksista ja potilaan erilaisista ominaisuuksista. Verenvuotoriski kasvaa antitromboottisen hoidon tehon kasvaessa ja kasvaa asteittain:

1. asetyylisalisyylihappoa (75–325 mg/vrk) tai klopidogreelia (75 mg/vrk) monoterapiana, sitten
2. asetyylisalisyylihapon ja klopidogreelin yhdistelmät, sitten
3. dabigatraania 110 mg kaksi kertaa päivässä
4. dabigatraani 150 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, rivaroksabaani ja K-vitamiiniantagonistit.

Apiksabaanihoitoon liittyy pienempi verenvuotoriski verrattuna K-vitamiiniantagonisteihin. Jälkimmäisillä verenvuotoriski riippuu hoidon aikaisesta INR-arvosta (International Normalized Ratio), seurannan laadusta, hoidon kestosta (suuri riski ensimmäisten viikkojen aikana) sekä ruokailutottumusten vakaudesta ja sellaisten lääkkeiden käytöstä, jotka saattavat muuttaa hoidon vaikutusta. Verenvuotoriski on todennäköisesti suurempi yleisessä kliinisessä käytännössä kuin tiukasti kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa.

Euroopan kardiologiseuran vuoden 2010 eteisvärinän hoitosuosituksiin sisältyy HAS-BLED-verenvuotoriskin pisteytysjärjestelmä. Potilaille annetaan 1 piste verenpainetaudista, aivohalvauksesta tai verenvuodosta, labiilista INR-arvosta, korkeasta iästä (yli 65 vuotta), maksan tai munuaisten toimintahäiriöstä, verenvuotoa edistävien lääkkeiden käytöstä tai alkoholin väärinkäytöstä. Verenvuotoriski voi vaihdella 1 prosentista (0–1 pistettä) 12,5 prosenttiin (5 pistettä).

Monet eteisvärinäpotilaiden aivohalvausriskiä määrittävät tekijät ennustavat myös verenvuotoriskiä, mutta ensin mainittu komplikaatio on yleensä vakavampi kuin jälkimmäinen. Noin 70 % eteisvärinään liittyvistä aivohalvauksista on kuolemaan johtavia tai johtaa pysyvään vakavaan neurologiseen puutokseen, kun taas verenvuoto on epätodennäköisemmin kuolemaan johtava ja jättää epätodennäköisemmin pysyviä jälkiseurauksia eloonjääneille. Vain silloin, kun aivohalvauksen riski on pieni ja verenvuotoriski suuri (esim. nuoret eteisvärinäpotilaat, joilla ei ole muita aivohalvauksen riskitekijöitä, mutta joilla on suuri merkittävän verenvuodon riski pahanlaatuisen kasvaimen, aiemman verenvuotohistorian tai suuren trauman vuoksi), hyöty-riski-suhde ei suosi antitromboottista hoitoa. Lisäksi eteisvärinäpotilaan mieltymykset ovat tärkeitä tromboembolian ehkäisyhoidon valintaa koskevissa päätöksissä.

Varfariini oraaliset antikoagulantit

Aspiriinin hyödyllisyys tromboembolian ehkäisyssä eteisvärinäpotilailla on kyseenalainen. Sitä vastoin varfariinin tiedetään olevan erittäin tehokas lääke aivohalvauksen ehkäisyssä eteisvärinäpotilailla, sillä se vähentää tämän komplikaation riskiä 68 % ja kokonaiskuolleisuutta 26 %. Yli puolet varfariinia saaneista potilaista ei kuitenkaan ole koskaan käyttänyt sitä, noin puolet tätä antikoagulanttia saaneista potilaista on kieltäytynyt siitä, ja niillä, jotka jatkavat hoitoa, INR on terapeuttisella alueella vain noin puolessa tapauksista. Näin ollen vain pieni vähemmistö eteisvärinäpotilaista saa riittävää hoitoa varfariinilla. INR-arvon nousun aste valitulla varfariiniannoksella on arvaamaton lukuisten lääkkeen farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan vaikuttavien tekijöiden vuoksi. INR-seurantaa, usein varfariiniannosta muuttaen, tarvitaan vähintään kuukausittain sen varmistamiseksi, että INR pysyy tavoitealueella 2,0–3,0. Huolellisesta seurannasta huolimatta hyvin suunnitelluissa tutkimuksissa terapeuttinen INR-alue löytyy noin 65 %:lla tapauksista, ja verenvuotoriski eteisvärinäpotilailla on noin 3,0 % vuodessa. Useita uusia oraalisia antikoagulantteja on kehitetty välttämään joitakin varfariiniin liittyviä ongelmia. Dabigatraania (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), rivaroksabaania (Xarelto, Bayer) ja apiksabaania (Eliquis, Pfizer/Bristol-Myers Squibb) on arvioitu laajoissa kliinisissä tutkimuksissa, ja niiden on todettu olevan turvallisia ja tehokkaita.

Ne vaikuttavat antikoagulanttisti estämällä palautuvasti trombiinia (dabigatraani) tai tekijä Xa:ta (rivaroksabaani ja apiksabaani). Näiden lääkkeiden huippupitoisuudet veressä ja antikoagulanttivaikutus havaitaan pian suun kautta annon jälkeen. Näiden antikoagulanttien lopettamisen jälkeen niiden vaikutus heikkenee nopeasti. Suositellut annokset vaihtelevat vain vähän yksittäisten potilaiden välillä; antikoagulanttivaikutuksen seurantaa ei tarvita. Annoksen pienentäminen on aiheellista potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta, iäkkyys tai alhainen painoindeksi. Kaikilla uusilla suun kautta otettavilla antikoagulanteilla on kaksi haittapuolta: niiden antikoagulanttivaikutuksen laboratorioseuranta on vaikeaa, eikä niiden vaikutuksen nopeaa kumoamista ole vielä saatavilla.

Dabigatraanin teho ja turvallisuus aivohalvauksen ja systeemisen tromboembolian ehkäisyssä eteisvärähtelyä ja eteislepatusta sairastavilla potilailla on varmistettu Yhdysvalloissa, Kanadassa ja Euroopassa. RE-LY 18 -tutkimuksessa 113 eteisvärähtelyä sairastavaa potilasta (keskimääräinen CHADS2-pistemäärä 2,1) satunnaistettiin saamaan dabigatraania (110 mg tai 150 mg kaksi kertaa vuorokaudessa kaksoissokkoutetusti) tai varfariinia (tavoite-INR 2,0–3,0) avoimessa tutkimuksessa keskimäärin 2,0 vuoden ajan. Ensisijainen päätetapahtuma (aivohalvaus tai systeeminen tromboembolia) ilmeni 1,69 % vuodessa varfariinilla, 1,53 % vuodessa dabigatraanilla 110 mg (suhteellinen riski vs. varfariini 0,91; p = 0,34) ja 1,11 % vuodessa dabigatraanilla 150 mg (suhteellinen riski vs. varfariini 0,66; p < 0,001). Merkittävän verenvuodon ilmaantuvuus oli varfariiniryhmässä 3,36 % vuodessa, dabigatraani 110 mg:n ryhmässä 2,71 % (suhteellinen riski varfariiniin verrattuna 0,8; p = 0,003) ja dabigatraani 150 mg:n ryhmässä 3,11 % (suhteellinen riski varfariiniin verrattuna 0,93; p = 0,31). Aivohalvauksen, systeemisen tromboembolian, keuhkoembolian, sydäninfarktin, kuoleman tai merkittävän verenvuodon kokonaisesiintyvyys oli varfariiniryhmässä 7,64 % vuodessa, dabigatraani 110 mg:n ryhmässä 7,09 % vuodessa (suhteellinen riski varfariiniin verrattuna 0,92; p = 0,10) ja dabigatraani 150 mg:n ryhmässä 6,91 % vuodessa (suhteellinen riski varfariiniin verrattuna 0,91; p = 0,04). Dabigatraania saaneilla potilailla oli enemmän ruoansulatuskanavan verenvuotoa ja kaksinkertainen dyspepsian todennäköisyys.

Rivaroksabaani on hyväksytty Yhdysvalloissa, Kanadassa ja Euroopassa aivohalvauksen ja systeemisen tromboembolian ehkäisyyn eteisvärähtelyä/eteislepatusta sairastavilla potilailla. Kaksoissokkoutetussa ROCKET-AF-tutkimuksessa 14 264 eteisvärähtelyä sairastavaa potilasta (keskimääräinen CHADS2-pistemäärä 3,5) satunnaistettiin saamaan rivaroksabaania 20 mg kerran vuorokaudessa (15 mg kerran vuorokaudessa, kreatiniinipuhdistuma 30–49 ml/min) tai varfariinia (INR 2,0–3,0), ja hoidon tuloksia seurattiin keskimäärin 1,9 vuoden ajan. Ensisijainen tehon päätetapahtuma (aivohalvaus ja systeeminen tromboembolia) oli 2,2 % vuodessa varfariinilla hoidetuilla ja 1,7 % vuodessa rivaroksabaanilla (suhteellinen riski vs. varfariini 0,79; p = 0,015). Vakavan verenvuodon ilmaantuvuus oli 3,4 % vuodessa varfariiniryhmässä ja 3,6 % rivaroksabaaniryhmässä (suhteellinen riski 1,04; p = 0,58). Rivaroksabaanihoitoa saaneilla oli merkittävästi vähemmän kallonsisäisiä, mutta enemmän ruoansulatuskanavan verenvuotoja. Sydäninfarktin ilmaantuvuus oli varfariinilla 1,12 % vuodessa verrattuna rivaroksabaanilla saatuun 0,91 %:iin vuodessa (suhteellinen riski 0,81; p = 0,121). Uusi antikoagulantti ei osoittanut kliinistä yleistä paremmuutta varfariiniin verrattuna kaikkien haittavaikutusten summan suhteen, kuten ei myöskään dabigatraani 110 mg:n annoksella RE-LY-tutkimuksessa. Nenäverenvuoto ja hematuria olivat merkittävästi yleisempiä rivaroksabaanilla hoidetuilla potilailla.

Apiksabaania ei vielä suositella aivohalvauksen ehkäisyyn eteisvärinässä. Kaksoissokkoutetussa ARISTOTLE 18 -tutkimuksessa 201 eteisvärinäpotilasta (keskimääräinen CHADS2-pistemäärä 2,1) satunnaistettiin saamaan apiksabaania 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (2,5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 80-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla, jotka painavat 60 kg tai vähemmän ja joiden plasman kreatiniinipitoisuus on 133 μmol/l tai enemmän) tai varfariinia (INR 2,0–3,0) keskimäärin 1,8 vuoden ajan. Ensisijaisen tulosmuuttujan (aivohalvaus tai systeeminen tromboembolia) ilmaantuvuus oli varfariiniryhmässä 1,60 % vuodessa verrattuna apiksabaaniryhmässä 1,27 %:iin vuodessa (suhteellinen riski 0,79; p = 0,01). Vakavan verenvuodon ilmaantuvuus oli varfariiniryhmässä 3,09 % vuodessa verrattuna apiksabaaniryhmään 2,13 % (suhteellinen riski 0,69; p < 0,001), ja kallonsisäiset ja ruoansulatuskanavan verenvuodot vähenivät tilastollisesti merkitsevästi. Aivohalvauksen, systeemisen tromboembolian, merkittävän verenvuodon ja kokonaiskuolleisuuden yhdistetty ilmaantuvuus oli varfariinilla 4,11 % vuodessa verrattuna apiksabaanilla 3,17 %:iin vuodessa (suhteellinen riski 0,85; p < 0,001), ja kokonaiskuolleisuus oli 3,94 % verrattuna 3,52 %:iin (suhteellinen riski 0,89; p = 0,047). Sydäninfarktin esiintyvyys oli 0,61 % vuodessa varfariinia saaneilla ja 0,53 % vuodessa apiksabaania saaneilla (suhteellinen riski 0,88; p = 0,37). Mikään sivuvaikutus ei ollut yleisempi apiksabaania käyttäneillä potilailla.

Kaksoissokkoutetussa AVERROES-tutkimuksessa 5 599 eteisvärähtelypotilasta (keskimääräinen CHADS2-pistemäärä 2,0), joita ei useista syistä voitu hoitaa varfariinilla, satunnaistettiin saamaan apiksabaania 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (joillakin potilailla 2,5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) tai aspiriinia (81–325 mg/vrk) keskimäärin 1,1 vuoden ajan. Tutkimus lopetettiin ennenaikaisesti hoitotulosten selkeiden erojen vuoksi. Ensisijaisen tulosmuuttujan (aivohalvaus tai systeeminen tromboembolia) ilmaantuvuus oli 3,7 % vuodessa aspiriinia saaneilla ja 1,6 % vuodessa apiksabaania saaneilla (suhteellinen riski 0,45; p < 0,001). Vakavan verenvuodon ilmaantuvuus oli 1,2 % vuodessa asetyylisalisyylihapolla ja 1,4 % apiksabaanilla (suhteellinen riski 1,13; p = 0,57), eikä kallonsisäisen tai ruoansulatuskanavan verenvuodon ilmaantuvuudessa ollut merkittäviä eroja.

Toista tekijä Xa:n estäjää, edoksabaania, verrataan parhaillaan varfariiniin satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa, ENGAGE AF-TIMI 48:ssa, johon osallistuu yli 20 000 eteisvärinäpotilasta.

Näin ollen apiksabaani, dabigatraani 150 mg ja rivaroksabaani ovat varfariinia tehokkaampia aivohalvauksen ja systeemisen tromboembolian ehkäisyssä eteisvärinäpotilailla. Apiksabaani ja dabigatraani 110 mg aiheuttavat vähemmän verenvuotoa kuin varfariini, ja dabigatraani 150 mg tai rivaroksabaani eivät enempää kuin varfariini. Mikä tahansa uusista antikoagulanteista aiheuttaa kallonsisäistä verenvuotoa merkittävästi harvemmin kuin varfariini.

Iäkkäät potilaat

Yli 75 vuoden ikä on iskeemisen aivohalvauksen ja merkittävän verenvuodon riskitekijä. RE-LY-tutkimuksessa dabigatraanin 150 mg:n teho ei eronnut merkitsevästi 75-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla ja alle 75-vuotiailla potilailla, mutta uusi antikoagulantti aiheutti enemmän verenvuotoa vanhemmalla ikäryhmällä. Siksi on järkevää määrätä dabigatraani 110 mg 75-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille. Rivaroksabaanilla ja apiksabaanilla osoitettiin samanlainen kyky ehkäistä tromboembolioita ja merkittäviä verenvuotoja 75-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla sekä alle 75-vuotiailla. Uusien antikoagulanttien, erityisesti dabigatraanin, annoksen pienentäminen 75-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla ja erityisesti 80-vuotiailla ja sitä vanhemmilla vaikuttaa kohtuulliselta.

Iskeeminen sydänsairaus

On tunnettua, että varfariinihoito (INH 1,5 tai enemmän) sepelvaltimokomplikaatioiden primaaripreventiossa on yhtä tehokasta kuin asetyylisalisyylihapon käyttö. Sydäninfarktin jälkeisessä toissijaisessa preventiossa varfariinimonoterapia (INH 2,8–4,8) ehkäisee sepelvaltimotapahtumia, samoin kuin asetyylisalisyylihappo. Asetyylisalisyylihapon ja klopidogreelin yhdistelmähoidon etu ensimmäisenä vuonna akuutin sepelvaltimooireyhtymän jälkeen (perkutaanisen sepelvaltimointervention kanssa tai ilman) on osoitettu verrattuna varfariiniin yksinään tai sen ja asetyylisalisyylihapon yhdistelmään.

Ei ole olemassa erillisiä satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia antitromboottisesta hoidosta eteisvärinäpotilailla, joilla on myös sepelvaltimotauti. Potilailla, joille on samanaikaisesti määrätty suun kautta otettavia antikoagulantteja aivohalvauksen ehkäisyyn ja verihiutaleiden aggregaatiota estävää hoitoa sepelvaltimotapahtumien ehkäisyyn, niin kutsuttua "kolmoishoitoa" (suun kautta otettava antikoagulantti, aspiriini ja tienopyridiinijohdannainen), uudempia suun kautta otettavia antikoagulantteja ei ole verrattu lumelääkkeeseen tai aspiriiniin stabiilissa sepelvaltimotaudissa, akuuteissa sepelvaltimo-oireyhtymissä tai perkutaanisessa sepelvaltimointerventiossa. Tutkimuksissa, joissa uudempia suun kautta otettavia antikoagulantteja verrattiin varfariiniin eteisvärinäpotilailla, sepelvaltimotapahtumien ilmaantuvuus ei kuitenkaan eronnut merkitsevästi sepelvaltimotautipotilaiden alaryhmien välillä.

RE-LY-tutkimuksessa dabigatraanin käyttöön liittyi trendi sydäninfarktin ilmaantuvuuden lisääntymiseen varfariiniin verrattuna (suhteellinen riski 1,27; p = 0,12), mutta kokonaiskuolleisuus pieneni uuden antikoagulantin käytön myötä. Potilailla, joilla oli ollut sepelvaltimotauti/sydäninfarkti, dabigatraani ei lisännyt sydäninfarktin, epästabiilin angina pectoriksen, sydänpysähdyksen ja sydänkuoleman yhdistettyä ilmaantuvuutta varfariiniin verrattuna (suhteellinen riski 0,98; p = 0,77), ja se vähensi aivohalvauksen tai systeemisen embolian ilmaantuvuutta (suhteellinen riski 0,88; p = 0,03). ROCKET-AF-tutkimuksessa havaittiin trendi sydäninfarktin ilmaantuvuuden vähenemiseen rivaroksabaanin käytön yhteydessä ja ARISTOTLE-projektissa apiksabaanin käytön yhteydessä. Saatavilla olevat tiedot eivät viittaa aivohalvauksen ehkäisytoimenpiteiden vähenemiseen sepelvaltimotaudin hoitoon eteisvärinäpotilailla, eivätkä ne tue huolta siitä, että uudempien oraalisten antikoagulanttien käyttö lisää sepelvaltimotapahtumien riskiä varfariiniin verrattuna.

Kolmessa satunnaistetussa faasi II -tutkimuksessa, joissa etsittiin uuden antikoagulantin optimaalista annosta kolmoishoidossa verrattuna aspiriini/klopidogreeli-yhdistelmään, havaittiin merkittävä verenvuodon ilmaantuvuuden lisääntyminen kolmoishoidolla. Samanaikaisesti ei havaittu merkittäviä eroja merkittävien iskeemisten sepelvaltimotapahtumien riskissä. Näissä tutkimuksissa sepelvaltimotautia sairastavat potilaat olivat nuorempia kuin nykyaikaisiin eteisvärinähoitoa koskeviin tutkimuksiin osallistuneet potilaat, joissa verrattiin uusia oraalisia antikoagulantteja varfariiniin, eikä heillä ollut selkeitä käyttöaiheita antikoagulanttihoidolle. Faasin III ATLAS ACS 2 - TIMI 51 -tutkimuksessa, jossa käytettiin rivaroksabaania kolmoishoidossa verrattuna aspiriinin ja klopidogreelin yhdistelmään, havaittiin tilastollisesti merkitsevä väheneminen ensisijaisessa päätetapahtumassa (sydän- ja verisuonitautikuolemien, sydäninfarktien ja aivohalvausten kokonaismäärä), mutta myös merkittävä verenvuodon ilmaantuvuuden lisääntyminen uudessa antikoagulanttiryhmässä.

Samankaltainen apiksabaania käyttänyt faasi III -tutkimus, APPRAISE-2, keskeytettiin ennenaikaisesti suuren verenvuodon esiintyvyyden vuoksi. Verenvuotoriski kasvaa luonnollisesti, kun minkä tahansa uuden oraalisen antikoagulantin lisääminen kaksoishoitoon verihiutaleiden aggregaatiota estävässä lääkkeessä on samanlaista kuin varfariinin käytön yhteydessä "kolmoishoidossa".

Potilaille, joilla on eteisvärähtelyä/lepatusta stabiilissa sepelvaltimotaudissa, antitromboottinen hoito tulee valita aivohalvausriskin perusteella (aspiriini useimmille potilaille, joiden CHADS2-pistemäärä on 0, ja oraalinen antikoagulantti useimmille potilaille, joiden CHADS2-pistemäärä on 1 tai enemmän). Potilaiden, joilla on eteisvärähtelyä/lepatusta ja joilla on ollut akuutti sepelvaltimooireyhtymä ja/tai joille on tehty perkutaaninen sepelvaltimointerventio, antitromboottinen hoito valitaan yhdistelmähoitoon liittyvän aivohalvauksen, toistuvien sepelvaltimotapahtumien ja verenvuodon riskin tasapainotetun arvioinnin perusteella. Suuririskisillä potilailla antitromboottinen hoito voi sisältää aspiriinia, klopidogreelia ja oraalista antikoagulanttia.

[ 6 ]

Uusien suun kautta otettavien antikoagulanttien vaikutuksen rajoittaminen

Tällä hetkellä ei ole olemassa erityisiä lääkkeitä, jotka estäisivät uusien suun kautta otettavien antikoagulanttien vaikutuksen. Yliannostustapauksessa on suositeltavaa ottaa nopeasti sorbenttia, joka sitoo lääkkeen mahalaukussa. Hemodialyysiä suositellaan dabigatraanin poistamiseksi verestä, mutta ei muita suun kautta otettavia antikoagulantteja, jotka sitoutuvat aktiivisemmin plasman proteiineihin. Veren hyytymistekijöitä, kuten protrombiinikompleksikonsentraatteja tai aktivoitua tekijää VII, suositellaan hallitsemattoman verenvuodon sattuessa kaikkien uusien suun kautta otettavien antikoagulanttien käytön aikana.

Suun kautta otettavan antikoagulantin valinnat

Kilpailu suun kautta otettavien antikoagulanttien välillä kehittyy dynaamisesti asiantuntijoiden tiiviin seurannan alla. Uusien lääkkeiden epäsuoriin vertailuihin perustuvat johtopäätökset voivat olla virheellisiä, koska tutkimusten välillä on merkittäviä eroja. Samaan aikaan uusien suun kautta otettavien antikoagulanttien suoria vertailuja laajoissa satunnaistetuissa tutkimuksissa ei ole suunniteltu. Siksi on otettava huomioon johtopäätös, että jokainen kolmesta uudesta antikoagulantista on merkittävästi tehokkaampi kuin varfariini tromboembolian riskin suhteen eteisvärinäpotilailla, mutta niiden paremmuus on erityisen havaittavissa suuremmalla määrällä CHA2DS2-Vasc-pisteitä. Kaikki uudet suun kautta otettavat antikoagulantit aiheuttavat vähemmän kallonsisäistä verenvuotoa verrattuna varfariiniin.

Todennäköisiä ehdokkaita dabigatraanilla, rivaroksabaanilla tai apiksabaanilla hoidettavaksi ovat potilaat, jotka eivät halua käyttää varfariinia, uudet potilaat, jotka eivät käytä suun kautta otettavia antikoagulantteja, ja potilaat, joilla on labiili INR varfariinihoidon aikana. Potilaat, joilla on vakaa INR varfariinilla, voidaan vaihtaa johonkin uudemmista lääkeaineista, mutta tämä ei voi olla ensisijainen tavoite tällä hetkellä. Potilaiden INR-arvon itseseuranta kotona, joka on nopeasti kasvattanut suosiotaan Euroopassa ja Yhdysvalloissa, on tehokas tapa pitää hypokoagulaatioaste terapeuttisella alueella ja sen pitäisi johtaa parempiin varfariinihoitotuloksiin.

Kun valitaan tällä hetkellä saatavilla olevan dabigatraanin ja rivaroksabaanin välillä, on otettava huomioon dabigatraanin joitakin rajoituksia (vaikeat krooniset munuaissairaudet, annoksen pienentämisen tarve vanhuudessa) ja jälkimmäisen tietty kätevyys (kerran päivässä ottaminen).

Prof. SG Kanorsky. Tromboembolian ehkäisy eteisvärinäpotilailla: suun kautta otettavan antikoagulantin valinnan ongelma // International Medical Journal - nro 3 - 2012