Uudet mahdollisuudet lapsuusiän hemangioomien hoidossa propranololilla

Infantiili hemangiooma (IH) on yleinen hyvänlaatuinen verisuonikasvain, jota esiintyy pääasiassa keskosilla ja tyttövauvoilla ja joka lokalisoituu pääasiassa pään ja kaulan alueella. Esiintyvyys täysiaikaisilla vastasyntyneillä vaihtelee eri kirjoittajien mukaan 1,1–2,6 prosentista 10–12 prosenttiin. Infantiili hemangiooma diagnosoidaan syntymän yhteydessä tai pian sen jälkeen. Infantiilin hemangiooman ominaispiirre on nopean kasvun mahdollisuus ensimmäisten elinviikkojen ja -kuukausien aikana, jolloin voi muodostua karkea kosmeettinen vika ja elintärkeiden toimintojen häiriintyminen.

Hemangioomat ovat osa suurta joukkoa verisuonipoikkeavuuksia. Tämän patologian tutkimuksen aikana on kehitetty useita erilaisia luokituksia. Tämä työ perustuu maailmanlaajuisesti hyväksyttyyn luokitukseen, jonka on ehdottanut International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA), jonka mukaan kaikki verisuonipoikkeavuudet tulisi jakaa verisuonikasvaimiin ja verisuoniepämuodostumiin (kehityspoikkeavuuksiin).

Infantiili hemangiooma on yleisin verisuonikasvain. Synnynnäiset hemangioomat (CH) ovat samankaltaisia kuin infantiilit hemangioomat. Niiden erityispiirre on maksimaalinen kohdunsisäinen kasvaimen kasvu, joka usein saavuttaa suuria kokoja syntymässä ja jolla voi olla nekroosipesäkkeitä jo alkaneen spontaanin regression ilmentymänä.

Harvinaisia verisuonikasvaimia ovat tuftatut angioomat ja Kaposiformiset hemangioendotelioomat; ne voivat yhdistyä konsumaatiotrombosytopeniaan (Kazakh-Merrittin oireyhtymä).

Verisuoniepämuodostumat eivät yleensä ole näkyvissä syntymähetkellä tai ne naamioituvat hemangioomiksi. Niille ei ole ominaista spontaani regressio tai nopea kasvu. Leesion tilavuuden kasvu on mahdollista fysiologisen venytyksen aikana.

Infantiili hemangiooma käy läpi kehityksessään neljä vaihetta. Ensimmäisessä vaiheessa (nopea proliferaatio) kasvu on nopeaa, minkä jälkeen kasvaimen kasvu hidastuu ja seuraa hidas proliferaatiovaihe. Stabiloitumisvaiheessa kasvain ei kasva, ja involuutiovaiheessa se kehittyy käänteisesti.

Useimmilla potilailla nopea proliferaatiovaihe kestää 1–4 kuukautta, hidas proliferaatiovaihe jopa 6 kuukautta, stabiloitumisvaihe jopa vuoden ja vuoden kuluttua involuutiovaihe.

Endoteelisolujen patologinen kasvu on avainasemassa infantiilin hemangiooman patogeneesissä. Alkiokehityksen aikana mesodermista muodostuu verisuonia ja verisoluja. Spesifisten angiogeneesin aktivaattoreiden vaikutuksesta mesodermi erilaistuu hemangioblasteiksi ja epätasaisesti tiivistyen muodostaa angiogeenisia ryhmiä: endoteelisolut muodostuvat angiogeenisen ryhmän ulkoisista soluista ja verisolut sisäisistä soluista.

Infantiili hemangiooma on peräisin hemangioblasteista. Hemangioomasolut ilmentävät hematopoieettisten ja endoteelisolujen markkereita. Myöhemmin erilaistunut angiogeeninen ryhmä muuttuu primaariseksi verisuoniputkeksi (vaskulogeneesi), ja sitten tapahtuu jo muodostuneiden verisuoniputkien kasvu ja niiden yhdistyminen suljetuksi verisuoniverkostoksi (angiogeneesi). Normaali angiogeneesi päättyy kokonaan syntymässä ja jatkuu vain nopean kasvun aikana, joissakin sairauksissa ja tiloissa (iskemia, trauma) kompensoivana reaktiona, sekä erilaisissa patologisissa tiloissa (esimerkiksi kasvaimet).

Angiogeneesin säätely on monimutkainen, monitekijäinen prosessi, mutta kaksi tekijää voidaan tunnistaa tärkeimmiksi säätelijöiksi: VEGF - verisuonten endoteelikasvutekijä, riippuen vaiheesta, ja FRF - fibroblastikasvutekijä, joka lisääntyy nopean proliferaation vaiheessa ja vähenee, ja sitten häviää kokonaan stabiloitumis- ja involuutiovaiheissa.

85–90 %:ssa tapauksista infantiilit hemangioomat taantuvat spontaanisti ennen kouluikää, ja involuutiovaiheessa kasvainsoluissa määritetään apoptoosimarkkereita. Infantiilien hemangioomien vähenemisen alkamismekanismi on epäselvä. Tiedetään, että niiden vähenemiseen liittyy mastosolujen määrän kasvu ja apoptoottisten solujen määrän viisinkertaistuminen, joista kolmasosa on endoteelisoluja.

10–15 prosentissa tapauksista infantiiliset hemangioomat vaativat interventiota proliferatiivisessa vaiheessa hengenvaarallisen lokalisaation (hengitystiet), paikallisten komplikaatioiden (haavaumat ja verenvuoto), karkean kosmeettisen vian ja psykologisen trauman vuoksi.

Tähän asti infantiilin hemangiooman hoito on ollut melko standardoitua - glukokortikoideja (prednisolonia tai metyyliprednisolonia) on käytetty melko pitkään ja suurina annoksina. Jos hormonihoito ei tehoa, määrätään toissijainen lääke interferoni ja jos se ei tehoa, vinkristiini.

Glukokortikoidit ovat erityisen tehokkaita varhaisessa proliferaatiovaiheessa, kun VEGF:n pitoisuudet ovat korkeat, mikä on steroidien pääasiallinen kohde. Ne estävät kasvaimen kasvua ja pienentävät sen kokoa. Vakautumisen ja epätäydellisen remission esiintymistiheys on 30–60 %, ja ensimmäiset paranemisen merkit näkyvät vasta 2.–3. viikolla. Prednisolonia suun kautta määrätään yleensä annoksella 5 mg/kg 6–9 viikon ajan, sitten annoksella 2–3 mg/kg vielä 4 viikon ajan, vuorotellen annostuksella seuraavat 6 viikkoa. Tällä annostusohjelmalla käytettävät steroidit tulee lopettaa vähitellen lisämunuaiskriisin ja hemangiooman kasvun jatkumisen välttämiseksi.

Interferoni alfa-2a tai -2b (1x106 ^- 3x106 ^U /m2) indusoi suurten hemangioomien varhaisen involuution estämällä endoteeli- ja sileiden lihassolujen sekä fibroblastien migraation vähentämällä kollageenin ja emäksisen fibroblastikasvutekijän tuotantoa. Ensimmäiset regressio-merkit ilmenevät 2–12 viikon hoidon jälkeen.

Vinkristiinin teho on lähes 100 % 0,05–1 mg/m²:n annostuksella kerran viikossa ^infuusiona, ja alustavat käänteisoireet ilmenevät kolmen viikon hoidon jälkeen.

Tavanomaisia lääkkeitä käytettäessä esiintyy kuitenkin usein vakavia sivuvaikutuksia. Prednisolonilla hoidettaessa - kaihi, obstruktiivinen hypertrofinen kardiomyopatia, diabetes, maksan steatoosi; interferonilla hoidettaessa - kuume, lihaskipu, leukopenia, hemolyyttinen anemia, pulmoniitti, interstitiaalinen nefriitti; vinkristiinillä hoidettaessa - ummetus, alaleuan kipu, perifeerinen neuropatia, myelotoksisuus.

Vaihtoehtoisia hoitomenetelmiä infantiileille hemangioomille ovat laserleikkaus, sklerosantit ja emboliset aineet, kryodestruktio, leikkaus tai näiden erilaiset yhdistelmät. Näissäkään tapauksissa ei kuitenkaan aina ole mahdollista saavuttaa haluttua tulosta.

Siksi herätti suurta kiinnostusta uusi tieto lupaavasta verisuonten hyperplasian lääkehoidossa käytettävästä lääkkeestä - propranololista, joka on pitkään tunnettu verenpainelääkkeenä.

Propranololi on epäselektiivinen beetasalpaaja, jolla on angina pectoriksen oireyhtymää lievittäviä, verenpainetta alentavia ja rytmihäiriöitä estäviä vaikutuksia. Se salpaa epäselektiivisesti beeta-adrenergisiä reseptoreita ja sillä on negatiivinen krono-, dromo-, batmo- ja inotrooppinen vaikutus (hidastaa sydämen sykettä, estää johtumista ja herkkyyttä, vähentää sydänlihaksen supistuvuutta).

Propranololia on käytetty vuosien ajan paitsi aikuisilla verenpainetaudin hoitoon, myös lapsilla, joilla on sydänsairaus, synnynnäisten sydänvikojen ja rytmihäiriöiden korjaamiseen. Lasten sydänsairauksien hoidossa Bordeaux'n sairaalan (Ranska) työntekijät, joita johti Dr. S. Leaute-Labreze, havaitsivat, että propranololi voi estää hemangioomien kasvua ja aiheuttaa niiden regressiota. Lapsella, jolla oli yhdistelmäsairaus - obstruktiivinen hypertrofinen kardiomyopatia ja pysyvä nenän hemangiooma, havaittiin propanolihoidon aloittamista seuraavana päivänä, että kasvain pehmeni ja tummeni.

Hemangiooman hoitoon aiemmin laihoin tuloksin käytettyjen kortikosteroidien annosta pienennettiin, mutta kasvain kutistui edelleen. Kortikosteroidihoidon lopettamisen jälkeen hemangiooma ei kasvanut uudelleen, ja sen pinta oli täysin tasainen lapsen 14. elinkuukauteen mennessä.

Toinen havainto samassa sairaalassa tehtiin lapsella, jolla oli pinnallinen infantiili kapillaarihemangiooma pään oikealla puolella ja joka esti oikean silmän avaamisen. Kortikosteroidihoidosta huolimatta kasvain jatkoi kasvuaan. Lisäksi magneettikuvauksessa havaittiin kohdunkaulan sisäisiä leesioita, jotka aiheuttivat henkitorven ja ruokatorven puristusta. Potilaalle tehty ultraäänitutkimus osoitti sydämen minuuttitilavuuden lisääntymistä, minkä yhteydessä aloitettiin propranololihoito annoksella 2 mg/kg/vrk. Seitsemän päivää myöhemmin lapsi pystyi avaamaan oikean silmänsä, ja korusylkirauhasen lähellä oleva massa oli pienentynyt merkittävästi. Prednisolonihoito lopetettiin lapsen neljännen elinkuukauden kohdalla, eikä kasvun uusiutumista havaittu. Yhdeksännen elinkuukauden kohdalla oikea silmä avautui tyydyttävästi eikä vakavaa näkövammaa havaittu.

Kun vanhemmilta oli saatu kirjallinen suostumus, propranololihoito aloitettiin yhdeksälle muulle lapselle, joilla oli vakavia tai epämuodostumia aiheuttavia infantiileja kapillaarihemangioomia. Kaikilla potilailla hemangioomien väri muuttui voimakkaan punaisesta violetiksi ja leesio pehmeni huomattavasti 24 tunnin kuluessa hoidon aloittamisesta. Hemangioomien taantuminen jatkui, kunnes ne olivat lähes tasaisia ja ihossa oli jäljellä telangiektasiaa. Systeemisiä haittavaikutuksia ei raportoitu.

Zürichin lastensairaalan (Sveitsi) henkilökunta suoritti retrospektiivisen analyysin joulukuun 2008 ja joulukuun 2009 välisestä datasta. Tutkimus käsitteli propranololin tehoa ensilinjan lääkkeenä verisuonten liikakasvun hoidossa sekä sen vaikutusta hemodynamiikkaan. Arviointi tehtiin homogeenisessa ryhmässä lapsia, joilla oli proliferatiivisia ongelmallisia hemangioomeja ja joita hoidettiin propranololilla (2 mg/kg/vrk). Ongelmalliset hemangioomat määriteltiin hemangioomeiksi, jotka väistämättä johtavat toiminnallisiin tai kosmeettisiin vaurioihin ilman hoitoa. Tutkimukseen osallistui 9 kuukauden ikäisiä tai sitä nuorempia potilaita, joille oli tehty täydellinen kahden päivän sairaalatutkimus ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet kortikosteroidihoitoa. Potilaiden vanhempien oli annettava suostumuksensa lääkkeen käyttöön muuhun kuin käyttöaiheeseen. Propranololihoidon lisäksi ei annettu vaihtoehtoista tai adjuvanttia hoitoa (kahdelle imeväiselle oli aiemmin annettu laserhoitoa tuloksetta - heidän kasvaimensa jatkoivat kasvuaan).

Tulosta arvioitiin valokuvien avulla käyttäen visuaalista analogia-asteikkoa (VAS), ultraäänitietojen ja tarvittaessa oftalmologisen tutkimuksen avulla. Hoitovastetta ja hemodynaamisia parametreja tallennettiin hoidon alusta lähtien pitkän ajanjakson ajan tiettyinä ajankohtina. Tutkimukseen osallistui 25 lasta (keski-ikä 3,6 (1,5–9,1) kuukautta). Keskimääräinen seuranta-aika oli 14 (9–20) kuukautta ja 14 potilasta suoritti hoitojakson keskimäärin 14,3 (11,4–22,1) kuukauden iässä, ja hoidon keskimääräinen kesto oli 10,5 (7,5–16) kuukautta. Kaikilla potilailla 7 kuukauden kuluttua hemangiooman värjäytymisen intensiteetti väheni merkittävästi (-9:ään VAS-asteikolla) ja hyperplasian koko pieneni merkittävästi (-10:een VAS-asteikolla). Ultraäänellä havaittu leesion keskimääräinen paksuus hoidon alussa ja 1 kuukauden kuluttua oli vastaavasti 14 (7–28) mm ja 10 (5–23) mm. Lapsilla, joilla oli silmänympärysihon alueen vaurioita, hajataittoisuus ja amblyopia hävisivät 8 viikon kuluessa. Lääkkeen yleinen siedettävyys oli hyvä, eikä hemodynaamisia muutoksia havaittu. Yleisesti ottaen propranololihoidon aikana ilmenneet haittavaikutukset ovat hyvin vähäisiä verrattuna kortikosteroidien ja interferoni-a:n vakaviin haittavaikutuksiin (spastisen diplegian kehittyminen jopa 25 %:n todennäköisyydellä). Syvien ja pinnallisten hemangioomien välillä ei havaittu merkittäviä eroja alttiudessa, mutta vaikutti siltä, että pinnalliset hemangioomit jättävät jälkeensä telangiektaattisia muutoksia ihoon, kun taas syvät hemangioomit häviävät todennäköisemmin kokonaan.

Kahdella neljästätoista potilaasta, jotka suorittivat hoitojakson loppuun, havaittiin hyperplasian lievää uudelleenkasvua ja tummumista 8 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen. Näitä potilaita hoidettiin uudelleen propranololilla 11 ja 8,5 kuukauden ajan onnistunein tuloksin. Uusiutumista esiintyi ilmeisesti noin 20–40 %:ssa tapauksista. On huomionarvoista, että hemangioomien uudelleenkasvua hoidon lopettamisen jälkeen havaittiin myös yli 12–14 kuukauden ikäisillä lapsilla, eli aikana, jolloin hyperplasian proliferatiivisen vaiheen uskotaan jo päättyneen. Tämä odottamaton ilmiö voi viitata siihen, että propranololi hidastaa hemangioomien luonnollista kasvua. Merkkejä uudelleenkasvun mahdollisuudesta hoidon lopettamisen jälkeen ei vielä tunneta. Hemangioomien uusiutuminen on kuitenkin yleensä lievää, ja potilaat reagoivat hyvin uusintahoitoon.

Sveitsiläisten lääkäreiden tutkimukset erottuivat tiukoilla valintakriteereillä, ja niissä kuvattiin eri-ikäisiä potilasryhmiä, joilla oli eriasteisia ja -kulkuisia hemangioomia ja jotka saivat vaihtoehtoista hoitoa propranololin ohella. Propranololin erinomainen teho ja hyvä siedettävyys vahvistettiin, ja sitä ehdotettiin käytettäväksi ensilinjan lääkkeenä lapsuusiän hemangioomien hoitoon.

J. Goswamy ym. raportoivat propranololin (2 mg/kg/vrk, jaettuna 3 annokseen) käytöstä 12 lapsella (9 tyttöä), joiden keski-ikä oli 4,5 kuukautta ja joita oli aiemmin hoidettu kortikosteroideilla ensilinjan hoitona, 1–9 viikon ajan (keskiarvo 4 viikkoa). Propranololihoidolla ei ollut sivuvaikutuksia, lukuun ottamatta yhden potilaan ohimenevää bradykardiaa, joka hävisi itsestään. Kirjoittajat ehdottavat, että propranololi saattaa olla ensisijainen vaihtoehto infantiilin hemangiooman hoidossa ensilinjan lääkkeenä.

YBJin ym. saivat samankaltaisia tuloksia prospektiivisessa tutkimuksessa, jossa propranololia käytettiin ensilinjan lääkkeenä infantiilin hemangiooman hoidossa 78 lapsella, joiden keski-ikä oli 3,7 kuukautta (1,1–9,2 kuukautta). Hoito kesti keskimäärin 7,6 kuukautta (2,1–18,3 kuukautta). Viikon hoidon jälkeen hemangiooman regressiota havaittiin 88,5 %:lla tapauksista ja kuukauden kuluttua 98,7 %:lla. Ennen hoitoa hemangiooman haavaumaa esiintyi 14 potilaalla, ja se hävisi kahden kuukauden propranololihoidon jälkeen. Lieviä propranololin sivuvaikutuksia havaittiin 15,4 %:lla tapauksista ja uusiutunutta hemangiooman kasvua hoidon lopettamisen jälkeen 35,9 %:lla tapauksista.

A. Zvulunov ym. raportoivat propranololihoidon (2,1 mg/kg/vrk, vaihteluväli 1,5–3 mg/kg/vrk, 1–8 kuukauden ajan, keskimäärin 3,6 kuukautta) tuloksia 42 lapsipotilaalla (ikä 7–12 kuukautta), joilla oli postproliferatiivisessa vaiheessa olevia hemangioomeja. Visuaalisen hemangiooman asteikkoindeksi laski hoidon seurauksena 6,8:sta 2,6:een (p < 0,001). Ennen hoitoa tämän indeksin arvo laski 0,4 % kuukaudessa ja propranololihoidon aikana 0,9 % (p < 0,001). Haittavaikutukset olivat lieviä ja niitä havaittiin neljällä potilaalla: kahdella oli ohimeneviä unihäiriöitä, yhdellä ohimenevää hengenahdistusta ja yhdellä uneliaisuutta. Yhdessäkään tapauksessa propranololihoitoa ei tarvinnut keskeyttää. Näiden tulosten perusteella kirjoittajat tekevät perustellun johtopäätöksen, että propranololilla on ainutlaatuinen teho hemangioomien hoidossa ja sitä voidaan suositella ensilinjan lääkkeeksi infantiilin hemangiooman hoitoon paitsi proliferatiivisessa myös postproliferatiivisessa vaiheessa.

Kirjallisuuden mukaan propranololin käytön tulokset infantiilissa hemangioomassa 3 vuoden ajan osoittavat tämän lääkkeen ilmeisiä etuja aiemmin käytettyyn prednisoloniin, interferoniin ja vinkristiiniin verrattuna:

• pysäyttää paitsi kasvun, myös pienentää kasvaimen kokoa 100%:n tuloksella;
• ensimmäiset paranemisen merkit (kasvaimen värin ja tiheyden muutos) jo ensimmäisenä hoitopäivänä;
• infantiilin hemangiooman luonnollisen kulun merkittävä väheneminen;
• glukokortikoidien lopettamisen mahdollisuus;
• lyhyempi hoidon kesto;
• harvinaiset ja hoidettavissa olevat relapsit;
• vähemmän ja lievempiä sivuvaikutuksia;
• lääkkeen halpa hinta;
• monisuuntainen vaikutusmekanismi.

Tarkastellaanpa propranololin vaikutusmekanismia tarkemmin. Propranololi aiheuttaa hemangiooman vasokonstriktiota. Kuten tiedetään, sitä säätelevät useat endogeeniset tekijät, joista keskeinen rooli on autonomisen hermoston välittäjäaineella, adrenaliinilla, joka kykenee aiheuttamaan vasokonstriktiota aktivoimalla beeta1-adrenoreseptoreita tai vasodilataatiota aktivoimalla beeta2-adrenoreseptoreita. Hapen ja hiilidioksidin osapaineesta riippuen verisuonten sävy joko lisääntyy tai vähenee vastaavasti. Lisäksi tätä sävyä säätelevät muut välittäjäaineet, jotka joko supistavat verisuonia (endoteliini-1, angiotensiini II, vasopressiini) tai laajentavat niitä (prostasykliini, typpioksidi, dopamiini).

Adrenaliinin vasodilatoiva vaikutus, joka johtuu beeta2-adrenoreseptorien aktivoitumisesta, välittyy biokemiallisen signaalinsiirron kaskadin kautta. Adrenaliinin aktivoimat beeta2-reseptorit ovat vuorovaikutuksessa Gs-proteiinin kanssa endoteelisoluissa. Tämä trimeerinen GTP:tä sitova proteiini hajoaa vuorovaikutuksessa reseptorin kanssa α-alayksiköksi, joka aktivoituu GDP:n vaihtuessa GTP:hen, ja β-γ-alayksiköksi (sillä voi olla oma aktiivisuutensa). α-alayksikkö on vuorovaikutuksessa kalvoentsyymi adenylaattisyklaasin kanssa. Adenylaattisyklaasi katalysoi ATP:n muuntumista sykliseksi adenosiinimonofosfaatiksi (cAMP), joka toimii toisiolähettinä ja aktivoi proteiinikinaasi A:n (cAMP-riippuvainen A-kinaasi). Sitten A-kinaasin aktivoituneet katalyyttiset alayksiköt fosforyloivat useita proteiineja, jotka ovat sen substraatteja. Tässä tapauksessa fosfaattiryhmä siirtyy ATP:stä tiettyyn aminohappotähteeseen (seri tai treoniini). Endoteelisoluissa aktivoitunut A-kinaasi stimuloi NO-syntaasia, mikä johtaa NO:n muodostumisen ja vapautumisen lisääntymiseen. NO puolestaan diffundoituu sileisiin lihassoluihin, missä se aktivoi liukoisen guanylaattisyklaasin, joka katalysoi syklisen guanosiinimonofosfaatin (cGMP) muodostumista. Jälkimmäinen aktivoi proteiinikinaasi G:n, joka indusoi verisuonten rentoutumista fosforyloimalla myosiinia.

Propranololi estää adrenaliinin vasodilatoivaa vaikutusta estämällä beeta2-adrenoreseptoreita. Vasokonstriktion seurauksena veren virtaus kasvaimeen vähenee, kasvaimen väri ja sen jännitys muuttuvat (pehmenevät) 1-3 päivää hoidon aloittamisen jälkeen.

1. Vasodilataatio. Verisuonten sävyä säätelevä beeta-adrenerginen agonisti aiheuttaa vasodilataatiota typpioksidin vapautumisen kautta. Sitä vastoin beeta-adrenergiset antagonistit, kuten propranololi, aiheuttavat vasokonstriktiota (estämällä typpioksidin synteesiä ja vapautumista).
2. Angiogeneesi. Beeta-adrenergiset agonistit stimuloivat angiogeneesiä edistävien tekijöiden (kasvutekijät (VEGF ja bFGF) ja matriksin metalloproteinaasit (MMP-2 ja MMP-9)) synteesiä ja aktivoivat angiogeneesiä edistäviä proteiinikaskadeja (ERK/MAPK), joihin liittyy angiogeneesin lisääntyminen. Propranololi vähentää angiogeneesiä edistävien proteiinien määrää ja estää ERK/MAPK-kaskadin toimintaa, johon liittyy angiogeneesin väheneminen.
3. Apoptoosi. Beeta-adrenergiset agonistit estävät apoptoosia src:n kautta. Sitä vastoin beetasalpaajat indusoivat apoptoosia.

Propranololi vähentää myös VEGF:n ilmentymistä. Hemangiooman proliferatiivisessa vaiheessa kollagenaasi IV:n ja proangiogeenisten tekijöiden, kuten verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) ja vähäisemmässä määrin fibroblastikasvutekijän, muodostuminen lisääntyy. Hemangiooman involuution aikana niiden muodostuminen vähenee. Kudosin metalloproteinaasin inhibiittoria (TIMP) ilmentyy vain hemangiooman involuutiovaiheessa. Hypoksiassa VEGF:n ilmentyminen lisääntyy hypoksian indusoiman tekijän HIF-1a:n lisääntyneen transkription vuoksi: hapenpuute johtaa HIF-1a:n solunsisäisen pitoisuuden kasvuun sen aktiivisessa muodossa. HIF-1a indusoi VEGF-geenin transkriptiota, mikä johtaa läheisten endoteelisolujen lisääntymiseen ja proteaasien (metalloproteinaasien) erittymiseen, jotka ovat välttämättömiä solunulkoisen matriisin uudelleenorganisoinnille, verisuonten solujen erilaistumisen (endoteelisolut, sileät lihassolut, perisyytit) koordinoinnille ja angiogeneesille. Uudet verisuonet lisäävät hapen kulkeutumista, mikä johtaa HIF-1a:n aktiivisen muodon tason laskuun ja sitä seuraavaan VEGF:n ilmentymiseen. Siksi on olemassa fysiologisia mekanismeja, jotka säätelevät angiogeneesiä hapen osapaineen muutoksilla.

Merkittävää on, että VEGF:n ilmentymistä säätelee paitsi hapen osapaine (HIF-1a:n kautta) myös adrenerginen stimulaatio. On osoitettu, että adrenaliini ja noradrenaliini voivat indusoida VEGF:n ilmentymistä. Src on proteiinikinaasi A:n välittäjäaine, joka kuuluu sytoplasmisten tyrosiinikinaasien perheeseen, jotka osallistuvat solunulkoisen signaaliriippuvaisen kinaasin (ERK) / mitogeenin stimuloiman proteiinikinaasin (MAPK) signaalitransduktioketjuun. ERK ja MAPK ovat seriini/treoniinikinaaseja, jotka fosforyloivat ydintranskriptiotekijöitä, jotka säätelevät monien proliferaation säätelyyn osallistuvien geenien ilmentymistä. VEGF:llä itsellään on proangiogeenisiä vaikutuksia, ainakin osittain ERK/MAPK-ketjun aktivaation ansiosta. Siten beeta2-adrenergisten reseptorien stimulaatio voi aktivoida endoteelisolujen proliferaatiota kahdella eri mekanismilla: ERK/MAPK-signalointireitin ylössäätelyllä (todennäköisesti src:n kautta, joka ei liity solureseptoriin) ja VEGF:n vapautumisen indusoinnilla, joka itse voi aktivoida ERK/MAPK-ketjun. Siksi beetasalpaajat, kuten propranololi, estävät angiogeneesiä vähentämällä VEGF:n ilmentymistä. Koska heikentynyt endoteelisolujen lisääntyminen on avainasemassa hemangiooman patogeneesissä, beetasalpaajien kyky estää VEGF:n toimintaa voi selittää niiden voimakkaan vaikutuksen hemangiooman lisääntymiseen. Mielenkiintoista on, että samanlainen vaikutus on havaittu kortikosteroideilla, joita käytetään edelleen hemangioomien hoitoon.

Beetasalpaajien toinen ominaisuus on niiden vaikutus matriksin metalloproteinaasien (MMP) aktiivisuuteen. MMP:t ovat liukoisia ja kalvoon sitoutuneita proteinaaseja, jotka katalysoivat solunulkoisten matriisiproteiinien hajoamista ja transformaatiota. Niillä on keskeinen rooli fysiologisissa ja patofysiologisissa prosesseissa, kuten solujen lisääntymisessä, migraatiossa ja adheesiossa, alkionkehityksessä, haavan paranemisessa ja angiogeneesiprosesseissa, jotka liittyvät kasvainten kasvuun ja metastaasiin. Fysiologisissa olosuhteissa MMP:n aktiivisuutta säädellään useilla tasoilla: transkriptiolla, inaktiivisten esiasteiden (symogeenien) aktivaatiolla, vuorovaikutuksella solunulkoisten matriisikomponenttien kanssa ja endogeenisten inhibiittorien, kuten TIMP:n, vaikutuksella estovaikutuksella.

Lapsilla, joilla on proliferatiivisessa vaiheessa olevia hemangioomeja, on kohonneet MMP-2- ja MMP-9-isoentsyymien pitoisuudet veri- ja kudosnäytteissä. MMP-9 osallistuu endoteelisolujen migraatioon ja tubulogeneesiin (angiogeneesin alkuvaihe). MMP-9:n eston on osoitettu hidastavan angiogeneesiä ihmisen mikrovaskulaarisissa endoteelisoluissa.

On näyttöä siitä, että beeta-adrenergiset reseptorit säätelevät MMP-9:n ja MMP-2:n ilmentymistä. Propranololi estää agonistien (adrenaliinin ja noradrenaliinin) aiheuttamaa MMP-2:n ja MMP-9:n ilmentymisen lisääntymistä. Propranololin aiheuttama MMP-9:n ilmentymisen väheneminen johtaa endoteelisolujen tubulogeneesin estymiseen, mikä on propranololin antiangiogeenisen vaikutuksen mekanismi.

Apoptoottisia prosesseja säätelevät useat B-solulymfooma 2:n (bcl-2) perheen kapsaasit, prokapsaasit ja proteiinit. Proliferaatiovaiheessa hemangioomissa havaitaan alhainen apoptoositaso. Involuutiovaiheessa apoptoosin esiintymistiheys kuitenkin kasvaa viisinkertaiseksi ja apoptoosia estävän bcl-2-proteiinin ilmentyminen vähenee rinnakkain. Beeta-adrenergisten reseptorien salpaus propranololilla voi indusoida apoptoosia useissa soluissa: endoteeli- tai haimasyöpäsoluissa. Mielenkiintoista on, että beeta1-selektiivisellä salpaajalla metoprololilla on merkittävästi vähemmän voimakas apoptoosivaikutus, ja beeta2-selektiivinen salpaaja butoksamiini indusoi apoptoosia voimakkaammin kuin propranololi. Siksi apoptoosin induktio voi olla toinen mahdollinen mekanismi propranololin terapeuttiselle vaikutukselle infantiileissa hemangioomissa.

Kaikista propranololin eduista huolimatta sillä, kuten millä tahansa lääkkeellä, on myös haittojaan – sivuvaikutuksia. Näitä ovat tunnetut bradykardia, hypotensio, AV-katkos, bronkospasmi (yleensä atopiaa sairastavilla lapsilla), Raynaudin oireyhtymä ja harvoin ihoallergiat.

Jos tällaisia poikkeavuuksia esiintyy aluksi, se on vasta-aihe propranololin käytölle. Siksi potilaat on valittava huolellisesti ennen tämän lääkkeen käytön aloittamista. Beetasalpaajien käyttöä tulisi välttää ensimmäisen elinviikon aikana, jolloin vastasyntyneet saavuttavat vähitellen optimaalisen maidonsaannin ja spontaanin hypoglykemian kehittymisen riski on suuri. Useimmat hemangioomia sairastavat imeväiset, jotka saavat hoitoa, ovat vanhempia ja heillä on riittävä ravitsemus.

Propranololia käytetään pienillä lapsilla erilaisiin käyttöaiheisiin (kohonnut verenpaine, synnynnäiset sydänviat, supraventrikulaarinen takykardia, pitkä QT-oireyhtymä, tyreotoksikoosi) annoksella, joka on enintään 8 mg/kg/vrk. Hemangioomien propranololihoidon aikana on havaittu komplikaatioita, kuten hypotensiota, sinusbradykardiaa ja hypoglykemiaa, eivätkä ne olleet kliinisesti vakavaa merkitystä, mutta ne osoittivat, että kaikkia propranololilla hoidettavia hemangioomia sairastavia imeväisiä on tarkkailtava ja seurattava huolellisesti. Propranololin mahdolliset haittavaikutukset ovat kliinisesti paljon merkityksettömämpiä verrattuna aiemmin käytettyjen angiogeneesiä estävien lääkkeiden, kuten interferoni-a:n, vakavaan haittavaikutukseen (spastinen diplegia). Myös kortikosteroidihoitoon liittyvät haittavaikutukset ovat hyvin tunnettuja.

Ehdotettu propranololin annostusohjelma - 2-3 mg/kg 2-3 annoksena - ei ota huomioon potilaiden yksilöllisiä ominaisuuksia. Propranololin biotransformaation aste vaihtelee merkittävästi potilaiden välillä, ja siksi samaa lääkeannosta määrättäessä pitoisuudet voivat poiketa toisistaan 10-20 kertaa. Tämä johtuu siitä, että propranololi metaboloituu sytokromi B-450 CYP2D6 -isoentsyymin osallistumisella, jolla on geneettinen polymorfismi. Koko väestö jaetaan hitaisiin, nopeisiin ja normaaleihin metaboloijiin. CYP2D6-geenin mutaatio voi johtaa tämän entsyymin synteesin puuttumiseen, aktiivisuuden puuttuvan viallisen proteiinin synteesiin tai aktiivisuuden vähenemiseen. Hitaiden metaboloijien esiintyvyys eri etnisten ryhmien välillä vaihtelee suuresti. Tiedetään, että Euroopan väestössä, mukaan lukien venäläiset, heitä on 5-10 %.

Hitaan aineenvaihdunnan kliininen merkitys on normaaleilla terapeuttisilla annoksilla määrätyn propranololin vaikutuksen tehostumisessa ja paljon useammin ja aikaisemmin (vähentyneen puhdistuman vuoksi) ilmaantuvissa sivuvaikutuksissa, kuten hypotensiossa, bradykardiassa, eteis-kammiokatkokksessa ja bronkospasmissa.

Nopeasti CYP2D6-metaboloivilla on mutanttialleeli, joka on CYP2D6-geenin duplikaatti.

Tällaisilla potilailla terapeuttisen vaikutuksen odotetaan heikkenevän lääkkeen kiihtyneen biotransformaation ja eliminaation vuoksi, joten propranololia tulee määrätä heille suuremmalla annoksella 3 mg/kg tai useammin - 4 kertaa päivässä.

Kuitenkin, vaikka propranololin metabolia olisi normaali, sen pitkäaikainen käyttö johtaa lääkkeen biotransformaation vähenemiseen, johon liittyy sen puoliintumisajan pidentyminen. Näin ollen lääkkeen antotiheyttä tulisi vähentää tai annosta tulisi pienentää 1/4-1/2 alkuperäisestä. Siksi olisi suositeltavaa määrittää CYP2D6:n alkuperäinen aktiivisuus infantiilia hemangioomaa sairastavilla potilailla ennen propranololin määräämistä, mikä mahdollistaisi hitaiden, nopean ja normaalin propranololin metabolian omaavien ihmisryhmien tunnistamisen ja sopivan annostusohjelman valitsemisen tietylle potilaalle propranololin annoksen ja sen terapeuttisen vaikutuksen optimoimiseksi. Samanaikaisesti, jos sytokromi P450 -isoentsyymien määrittäminen on mahdotonta, propranololihoito voidaan aloittaa aloitusannoksella 1 mg/kg, jonka antotiheys on 2 kertaa päivässä, ja jos sykkeessä, verenpaineessa tai muissa sivuvaikutuksissa ei ole merkittävää muutosta, sitä voidaan nostaa suositeltuun tasoon 2 mg/kg 3 kertaa päivässä.

Ottaen huomioon edellä mainitun, kirjoittajat ehdottavat seuraavia taktiikoita propranololia määrättyjen potilaiden seurantaan.

Propranololin annon jälkeisten kuuden ensimmäisen tunnin aikana verenpainetta ja pulssia seurataan tunnin välein. Jos sivuvaikutuksia ei ole, lapsi kotiutetaan ja tutkitaan 10 päivän kuluttua, sen jälkeen kerran kuukaudessa, lääkkeen siedettävyyden arvioimiseksi. Samanaikaisesti mitataan verenpaine ja pulssi sekä paino (annoksen säätämiseksi). Jos mahdollista, kasvaimen ultraäänitutkimus tehdään 60. hoitopäivänä. Jokaisella käynnillä kasvain valokuvataan. Kasvaimen mittaamiseen voidaan käyttää myös tavallista mittanauhaa.

Propranololin käyttöä infantiilin hemangiooman hoidossa tutkittiin kliinisissä tutkimuksissa Venäjän lasten kliinisessä sairaalassa (Moskova).

Tutkimuksen tavoitteena on määrittää käyttöaiheet, kehittää hoito-ohjelmia, seurata lääkehoitoa ja tehokkuuskriteerit infantiilin hemangiooman hoidossa angiogeneesin estäjillä.

Tutkimukseen valittiin proliferatiivisessa vaiheessa olevia infantiilia hemangioomaa sairastavia potilaita (45 potilasta, iältään 2 kuukautta - 1,5 vuotta). Tutkimukseen ei osallistunut potilaita, joilla oli beetasalpaajien käytön vasta-aiheita.

Kaikille tutkimukseen osallistuneille potilaille määrättiin propranololia kuuden kuukauden ajaksi. Aloitusannos oli 1 mg/kg/vrk. Lievän kasvaimen regression sattuessa annosta nostettiin 3 mg:aan/kg/vrk tai määrättiin lisäksi prednisolonia, ja yli 1-vuotiaille potilaille tehtiin endovaskulaarinen tukos.

Ennen hoitoa tehtiin yksityiskohtainen paikallisen tilan kuvaus ja valokuvaus. Hoidon määräämisen jälkeen paikallista tilaa arvioitiin päivittäin seitsemän päivän ajan ja sen jälkeen kerran kuukaudessa.

Hoidon turvallisuuden määrittämiseksi potilaille tehtiin EKG, johon liittyi sykkeen ja eteis-kammiojohtuvuuden arviointi ennen hoidon määräämistä. Ensimmäisten 7 päivän aikana sykettä mitattiin päivittäin, ja seitsemäntenä päivänä EKG tehtiin (sen jälkeen kuukausittain). Yli 10-vuotiailla potilailla seurattiin myös verenpainetta ja arvioitiin ulkoista hengitystoimintaa.

Bradykardian, asteen II–III eteis-kammiokatkoksen, valtimon hypotension ja keuhkoputkien ahtauman yhteydessä hoito lopetettiin.

Tulokset arvioitiin hemangiooman kasvun pysähtymisen ja koon pienenemisen, sen tiheyden ja värin kirkkauden vähenemisen sekä kasvaimen pinnalla olevien troofisten häiriöiden paranemisen ja negatiivisen kliinisen dynamiikan puuttumisen perusteella.

Kuuden kuukauden hoito suoritettiin 10 potilaalla, hoito lopetettiin 6 potilaalla sivuvaikutusten vuoksi ja hoitoa jatketaan 29 potilaalla. Kaikilla hoidon loppuun suorittaneilla hemangiooma taantui kokonaan, mutta kolmella potilaalla propranololi-annosta jouduttiin suurentamaan ja yhdelle potilaalle tehtiin endovaskulaarinen tukos. Hoitoa jatkavilla hemangioomat ovat regressiossa eri vaiheissa, mutta regressionopeus vaihtelee. Yhdellätoista potilaalla se on riittämätöntä, mikä edellytti hoidon muuttamista: propranololi-annoksen suurentamista (10 potilasta), muiden hoitomenetelmien lisäämistä, mukaan lukien kortikosteroidien anto (3 potilasta) ja endovaskulaarista tukosta (5 potilasta).

Tutkimuksemme osoittavat, että propranololi on riittävän tehokas ja turvallinen infantiilin hemangiooman hoidossa, ja sitä voidaan käyttää ensilinjan lääkkeenä. Propranololin voimakas terapeuttinen vaikutus hemangiooman kasvuun voi johtua kolmesta molekyylimekanismista: vasokonstriktiosta, angiogeneesin estosta ja apoptoosin induktiosta. Kaikki nämä voivat olla mukana kaikissa hoidon vaiheissa: varhaisessa (hemangiooman pinnan värin muutos), keskivaiheessa (hemangiooman kasvun loppuminen) ja myöhäisessä (kasvaimen regressio). Apoptoosi ei aina johda hemangiooman täydelliseen regressioon, ja sen kasvu voi jatkua propranololihoidon lopettamisen jälkeen. Hoitoa tulee jatkaa, kunnes hemangiooman proliferatiivisen vaiheen päättyminen on päättynyt. Lisätutkimuksia tarvitaan optimaalisen annostusprotokollan kehittämiseksi kullekin potilaalle.

Prof. Yu. A. Polyaev, professori SS Postnikov, filosofian tohtori Mylnikov, filosofian tohtori Garbuzov, AG Narbutov. Uusia mahdollisuuksia infantiilien hemangioomien hoidossa propranololilla // Käytännön lääketiede. 8 (64) Joulukuu 2012 / Nide 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]