X-sidonnainen lymfoproliferatiivinen oireyhtymä: oireet, diagnoosi, hoito

X-kromosomiin kytkeytynyt lymfoproliferatiivinen oireyhtymä (XLP) on harvinainen perinnöllinen sairaus, jolle on ominaista Epstein-Barrin viruksen (EBV) immuunivasteen häiriö. David T. Purtilo ym. tunnistivat XLP:n ensimmäisen kerran vuonna 1969 havainnoiden perheen, jossa pojat kuolivat tarttuvaan mononukleoosiin. Tautia kutsuttiin "Duncanin oireyhtymäksi" - perheen sukunimen mukaan. Jonkin ajan kuluttua tätä immuunipuutosta alettiin kirjallisuudessa kutsua X-kromosomiin kytkeytyneeksi lymfoproliferatiiviseksi oireyhtymäksi, ja vuonna 1998 tunnistettiin geeni, jonka vaurio johtaa Duncanin tautiin - SH2D1A (SAP, DSHP).

X-kromosomiin kytkeytyneen lymfoproliferatiivisen oireyhtymän patogeneesi

EBV kuuluu ihmisen herpesvirusten perheeseen ja säilyy isäntäsoluissa koko elämän ajan. EBV:n kulkeutuminen elimistöön johtaa erilaisten sairauksien kehittymiseen oireettomasta kantajuudesta vakaviin EBV-infektioihin, lymfoproliferatiivisiin ja onkologisiin sairauksiin.

Viruspartikkeli koostuu kalvosta - superkapsidista, joka sisältää kapsidigeenejä (viruksen kapsidiantigeeni - VCA ja varhainen antigeeni - EA) ja pinta-glykoproteiineja, jotka helpottavat viruksen kulkeutumista soluun; merkkiaineesta, joka sisältää viruksen replikaatiolle välttämättömiä proteiineja; kalvoon suljetusta virus-DNA:ta sisältävästä ytimestä - nukleokapsidista. Osa näistä proteiineista vastaa viruksen kulkeutumisesta kohdesoluihin ja replikaatiosta. Muiden virusproteiinien vaikutuksen tarkoituksena on vähentää isännän immuunijärjestelmän kykyä havaita EBV:tä piilevän viruksen aikana. Viruksen genomi on kaksijuosteinen DNA, joka koostuu noin 172 000 nukleotidiparista, jotka koodaavat noin 100 proteiinia.

EBV-infektioiden esiintyvyys väestössä on keskimäärin 90 %. 70 %:ssa tapauksista infektio ilmenee ennen 3 vuoden ikää. 50 vuoden ikään mennessä EBV-infektio saavuttaa 100 %:n asteen. Useimmat ihmiset kantavat infektiota subkliinisesti tai lievänä nuhaoireyhtymänä lapsuudessa ja nuoruudessa. Kliinisesti ilmentynyt primaari-infektio esiintyy pääasiassa tarttuvan mononukleoosin muodossa 5–15 vuoden iässä. Primaarisen EBV-infektion jälkeen virus säilyy muisti-B-soluissa koko elämän ajan.

E8V:n lisääminen immuunijärjestelmän soluihin johtaa virusproteiinien ja soluproteiinien välisten monimutkaisten vuorovaikutusten ketjun toteutumiseen, jonka tuloksena viruksen transformoimien lymfosyyttien polyklonaalinen aktivaatio.

Normaalisti immuunivaste tuottavaan (akuuttiin tai piilevän uudelleenaktivoitumiseen) EBV-infektioon tapahtuu eliminoimalla viruksen infektoimat B-solut sytotaktisilla T-lymfosyyteillä (pääasiassa CD8+) ja NK-soluilla sekä neutraloivien vasta-aineiden vaikutuksella, jotka estävät viruksen leviämisen kohdesolujen välillä.

T- ja NK-solujen aktivaatio käynnistyy infektoituneen B-lymfosyytin ligandien vuorovaikutuksella CD2:n kanssa homologiseen immunoglobuliinien superperheeseen kuuluvien pintamolekyylien kanssa: signaloiva lymfosyyttinen aktivaatiomolekyyli - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. SLAM:n ja SLAM-assosioituneen proteiinin (SAP) yhteys T-solun sytoplasmassa välittää lymfosyyttien aktivaatiosignaalin. SAP on välttämätön myös 2B4:n aktivaatiosignaalin välittymiselle NK-soluihin.

Kun SAP-geenin virheitä omaavat henkilöt saavat EBV-infektion, heille kehittyy X-kromosomiin kytkeytyneen lymfoproliferatiivisen oireyhtymän fenotyyppi. Tällaisille potilaille on ominaista CD8+- ja NK-solujen aktivaation heikentyminen ja sytotoksisuuden väheneminen sekä tulehdusta edistävien ja säätelevien sytokiinien synteesin väheneminen.

X-kromosomiin kytkeytyneen lymfoproliferatiivisen oireyhtymän oireet

EBV-transformoitujen B-lymfosyyttien hallitsemattomaan lisääntymiseen ja uusien kohdesolujen infektioon viruksella johtavan immuunivasteen häiriön seurauksena ilmenee XLP:n kliinisiä ja immunologisia ilmentymiä. XLP:stä on kuvattu neljä yleisintä fenotyyppiä: vaikea ja usein kuolemaan johtava tarttuva mononukleoosi, pahanlaatuiset lymfoproliferatiiviset tilat (lymfoomat, leukemiat - pääasiassa B-solut), anemia tai pansytopenia, mukaan lukien viruksen aiheuttaman hemofagosyyttioireyhtymän ja dysgammaglobulinemian aiheuttamat anemiat. Myös systeemisen nekrotisoivan lymfaattisen vaskuliitin kehittymistä ja siihen liittyvää korioretiniitia on kuvattu. Yhden tai toisen XLP-fenotyypin kehittymisen syitä ei ole tutkittu riittävästi. Todennäköisesti geneettisten ja ulkoisten tekijöiden yhdistelmä määrää erilaisia kliinisiä ilmentymiä.

Ulkoisista tekijöistä merkittävin tiettyjen kliinisten oireiden kehittymisen kannalta on XLP-potilaan kontakti EBV:n kanssa. Virusinfektio on laukaisumekanismi vakavimpien, nopeasti etenevien ja kuolemaan johtavien sairauksien, kuten fulminantin tarttuvan mononukleoosin ja hemofagosyyttioireyhtymän, muodostumiselle. 10 %:ssa tapauksista XLP-fenotyyppi ilmenee ennen EBV-infektiota. Yleensä tässä tapauksessa kehittyy dysgammaglobulinemiaa ja lymfoomia.

XLP:n vakavin ilmentymä on fulminantti tarttuva mononukleoosi, joka johtaa kuolemaan 58 %:lla potilaista. Potilailla esiintyy kuumejaksoja, joihin liittyy leukosytoosia, sekä epätyypillisten mononukleaarisolujen, lymfadenopatian ja hepatosplenomegalian ilmaantumista lymfosyyttisen infiltraation seurauksena. Makulopapulaarista ihottumaa, nuhaoireita ja vaikeaa nielutulehdusta voi esiintyä. Taudin vakavuus määräytyy maksasolujen etenevän vaurion ja laajan nekroosin muodostumisen mukaan. Maksasolujen ja verisuonten vauriot tapahtuvat verenkierrosta siirtyvien sytotoksisten T-lymfosyyttien tuottamien sytokiinien vaikutuksesta. Akuutti nopeasti etenevä maksan vajaatoiminta on yleisin kuolinsyy tarttuvaan mononukleoosiin sairastuneilla XLP-potilailla.

Akuutteina tiloina sytopenioita XLP-potilailla esiintyy harvemmin. Kyseessä voi olla erillinen punasoluanemia, aplastinen tai autoimmuunianemia. Vakavimmat sytopenioita havaitaan viruksen aiheuttaman hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin (HLH) kehittymisen vuoksi, joka on seurausta luuytimen B-solujen laajenemisesta, T-solujen sytotoksisuuden ja sytokinemian vaikutuksesta. Viruksen aiheuttaman HLH:n kliininen kuva voi kehittyä sekä vaikean tarttuvan mononukleoosin taustalla että itsenäisesti. Sen pääasiallisia ilmenemismuotoja ovat etenevä sytopenia, johon liittyy yhden tai useamman hematopoieettisen bakteerin vaurioita, lymfohistiosyyttinen hyperplasia ja verisolujen fagosytoosi luuytimessä, harvemmin muissa elimissä. Ilman hoitoa lymfohistiosyyttinen aktivaatio johtaa lähes 100 %:ssa tapauksista kuolemaan komplikaatioiden (vakavat infektiot, verenvuoto, sydän- ja keuhkojen vajaatoiminta) vuoksi.

Kuten edellä mainittiin, dysgammaglobulinemia voi kehittyä sekä EBV-positiivisilla että EBV-negatiivisilla XLP-potilailla. Yleisimmät hypogammaglobulinemian tyypit ovat: kaikkien immunoglobuliinien alentuneet pitoisuudet, selektiivinen IgA-puutos, IgA- ja IgG-puutos normaaleilla tai kohonneilla IgM-tasoilla. Hypergammaglobulinemia on harvinaisempi. XLP-potilailla esiintyy yhdistelmäimmunopuutosta, joka johtaa paitsi vakavien bakteeri-, myös sieni-, virus- ja opportunististen infektioiden kehittymiseen.

Hallitsematon poly- ja oligoklonaalinen lymfoproliferaatio 30 %:lla XLP-potilaista johtaa lymfoomien kehittymiseen. Useimmiten nämä ovat B-solu-non-Hodgkinin tai Hodgkinin lymfoomia, mukaan lukien immunoblastisia sarkoomia, harvinaisempia ovat T- ja NK-solu-lymfoomat, nenänielun ja ruoansulatuskanavan karsinoomat sekä sileän lihaksen kasvaimet. Niiden lokalisaatio on useimmissa tapauksissa ekstranodaalinen, noin 80 % niistä kehittyy ileosekaaliseen kulmaan.

XLP:n diagnosointi on usein vaikeaa kliinisen kuvan polymorfismin ja taudin harvinaisuuden vuoksi. Joskus taudin ennuste riippuu kuitenkin varhaisesta ja oikeasta diagnoosista.

XLP-diagnoosin lopullinen vahvistus on SH2D1A-geenimutaation havaitseminen molekyyligeneettisellä analyysillä. SAP-geenimutaatioita havaitaan kuitenkin vain 60–70 %:lla potilaista, joilla on tyypillisiä XLP:n kliinisiä piirteitä ja positiivinen sukuanamneesi. Mutaation puuttuminen geneettisessä analyysissä ei saisi sulkea pois XLP-diagnoosia. Tutkittaessa SAP-ilmentymistä potilailla, joilla on XLP-fenotyyppi ilman tunnistettua mutaatiota, ja potilailla, joilla oli geneettisesti vahvistettu diagnoosi, se oli vähäistä tai puuttui molemmissa tapauksissa. Siksi SH2D1A-geneettisen analyysin ja SAP-ilmentymisen arvioinnin yhdistelmää suositellaan taudin diagnosoimiseksi potilailla, joilla on tyypillisiä ja epätyypillisiä XLP-fenotyyppejä.

XLP:n diagnoosia vaikeuttaa taudin epätyypillinen kulku, joka voi piiloutua muiden primaaristen immuunipuutosten, primaarisen HLH:n, hemoblastoosien ja muiden pahanlaatuisten kasvainten varjoon. Useimmiten yleinen vaihteleva immuunipuutos (CVID) diagnosoidaan, kun yhden tai useamman immunoglobuliinifraktion tasot laskevat infektiokomplikaatioiden, autoimmuunisairauksien (immuunisytopeniat, hemofagosyyttioireyhtymä, ruoansulatuskanavan autoimmuuni-inflammatoriset sairaudet), pahanlaatuisten prosessien yhteydessä ja kun muut vasta-ainetuotannon häiriöitä aiheuttavat immuunipuutokset on suljettu pois. Geenitestaus on diagnosoinut XLP:n useilla CVID-potilailla, joilla on sukuanamneesi. Siksi 5H2D1A-geenianalyysi tulisi suorittaa kaikille miespotilaille, joilla on CVID-kuva, erityisesti jos perheessä on useampi kuin yksi CVID-tapaus miehillä.

X-kromosomiin kytkeytyneen lymfoproliferatiivisen oireyhtymän hoito

XLP-potilaiden hoitoon ei ole olemassa yhtenäisiä lähestymistapoja. Jos vika havaitaan XLP:n prekliinisissä vaiheissa, voidaan käyttää erilaisia profylaktisia hoitoja. Ensinnäkin sairauden voidaan olettaa esiintyvän pojilla, joilla on tyypillinen sukuanamneesi ja jotka ovat sero- tai PCR-negatiivisia EBV:n suhteen. Asykloviiria voidaan käyttää profylaktisena aineena. Sen varhaisen antamisen on osoitettu estävän viruksen replikaatiota suunielussa. Profylaktisiin tarkoituksiin jotkut kirjoittajat suosittelevat IVIG-hoitoa. Asykloviiri tai laskimonsisäinen immunoglobuliini eivät kuitenkaan estä EBV-infektiota.

Jos potilaalle kehittyy jokin XLP-fenotyypeistä, tarvitaan spesifistä hoitoa. Hypogammaglobulinemian yhteydessä suositellaan suonensisäistä immunoglobuliinia kuukausittain ylläpitoannoksena sekä antibakteerista hoitoa.

Fulminantin tarttuvan mononukleoosin hoitoon käytettiin yhdistelmää suuria asykloviiriannoksia - 500 mg/m2 ^ja metyyliprednisolonia (enintään 5-6 mg/kg/vrk), suuria IVIG-annoksia, joissa oli korkea anti-EBV-vasta-ainepitoisuus, sekä suuria IVIG-annoksia ja interferoni-alfaa. Molempia hoito-ohjelmia käytettäessä saavutettiin kuitenkin vain lyhytaikainen positiivinen vaikutus.

Hemofagosyyttisen oireyhtymän kehittyessä suositellaan hoitoa HLH-94-protokollan mukaisesti – yhdistelmänä suuria deksametasoniannoksia etoposidin (VP-16) kanssa 15 kuukauden ajan – tai N. Jabadon ehdottaman immunosuppressioprotokollan mukaisesti. Molemmat protokollat mahdollistavat lymfosyytti-makrofagiaktivaation seurannan XLP:n puitteissa ja myöhemmin HSCT:n suorittamisen.

XLP:n yhteydessä syntyvien pahanlaatuisten kasvainten hoidossa käytetään asianmukaisia standardihoitoprotokollia.

Ennuste

Taudin huonon ennusteen vuoksi XLP:n radikaali hoitomuoto on kantasolusiirto ennen EBV-infektiota, mutta kokemusta elinsiirroista on hyvin vähän.