Zolinza

Zolinza on syöpälääke.

Viitteitä Zolinza

Sitä käytetään ihon T-solulymfooman (progressiivinen tai uusiutuva muoto) hoitoon. Lääkehoito suoritetaan ilman viittausta rinnakkaiseen yleiseen kemoterapiaan.

[ 1 ], [ 2 ]

Julkaisumuoto

Lääke vapautetaan kapseleissa, 120 kappaletta polyeteenipullossa. Pakkauksessa on yksi tällainen pullo.

Farmakodynamiikka

Vorinostat on aine, joka estää tehokkaasti histonideasetylaaseja (kuten HDAC1:tä sekä HDAC2:ta HDAC3:n (kategoria I) ja HDAC6:n (kategoria II) kanssa) (PC50-arvot ovat <86 nmol). Nämä entsyymit katalysoivat asyylielementtien pilkkoutumista proteiinien, mukaan lukien transkriptiotekijöiden ja histonien, lysiinitähteistä.

Vorinostatin kasvaimia estävä vaikutus kehittyy tukahduttamalla HDAC-komponentin aktiivisuutta ja lisäämällä asetyloitujen proteiinien, mukaan lukien histonien, kertymistä. Histonien asetylointiprosessi provosoi transkriptionaalisen geenien aktivaatiota (tämä sisältää geenit, joilla on kasvaimia suppressoiva vaikutus), kun taas niiden ilmentyminen edistää solujen erilaistumista tai apoptoosia sekä kasvaimen kasvun estymistä. Samalla asetyloitujen histonien kertymiseen tarvittavat vorinostatin indikaattorit auttavat pysäyttämään solusyklin sekä modifioitujen solujen apoptoosin tai erilaistumisen.

Soluviljelmissä aine aiheuttaa monenlaisten modifioitujen kasvainsolujen apoptoosia. Kasvainsoluviljelmissä lääkkeellä on havaittu olevan synergistisiä tai additiivisia vaikutuksia yhdistettynä muuntyyppisiin kasvainten vastaisiin hoitoihin, kuten sädehoitoihin, sekä sytotoksisten lääkkeiden, kinaasiaktiivisuutta hidastavien lääkkeiden ja solujen erilaistumista indusoivien aineiden käyttöön.

Vorinostatilla on in vivo -tutkimuksessa kasvaimia estävää vaikutusta suhteellisen laajassa valikoimassa jyrsijöiden syöpämalleja. Näihin kuuluvat ihmisen rintarauhasten, eturauhasen ja paksusuolen pahanlaatuisten kasvainten ksenograftimallit.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetiikkaa

Imu.

Lääkkeen farmakokineettisiä ominaisuuksia tutkittiin 23 potilaalla, joilla oli laajalle levinnyt, hoitoon reagoimaton tai uusiutuva syöpämuoto.

Lääkkeen kerta-annoksella 0,4 g (yhdessä rasvaisten ruokien kanssa) lääkkeen seerumin Cmax-arvon keskimääräinen arvo (± standardi AUC-arvo) on vastaavasti 5,5 ± 1,8 μmol/tunti ja 1,2 ± 0,62 μmol, ja sen Tmax-taso saavuttaa 4 (2–10) tunnin kuluessa.

Kerta-annoksella 0,4 g tyhjään mahaan keskimääräinen AUC ja Cmax saavuttavat 4,2 ± 1,9 μmol/tunti sekä 1,2 ± 0,35 μmol, ja keskimääräinen Tmax-taso on 1,5 (0,5–10) tuntia.

Tämä antaa meille mahdollisuuden päätellä, että lääkkeen käyttö yhdessä rasvaisten ruokien kanssa johtaa imeytymisajan pidentämiseen 33 % ja sen nopeuden lievään laskuun (Tmax-indikaattori kirjataan 2,5 tuntia myöhemmin) verrattuna Zolinzan käyttöön tyhjään mahaan. Kliinisissä kokeissa iho-T-solulymfoomia sairastavilla ihmisillä vorinostatia otettiin ruoan kanssa.

Lääkkeen toistuva oraalinen anto (0,4 g:n annos) ruoan kanssa johti keskimääräisiin vakaan tilan AUC- ja Cmax-arvoihin 6,0 ± 2,0 μmol/tunti ja 1,2 ± 0,53 μmol, ja tämän lisäksi keskimääräiseen Tmax-tasoon 4 (vaihteluväli 0,5–14) tuntia.

Jakeluprosessit.

Plasman indeksien 0,5–50 mcg/ml spektrissä noin 71 % aineesta syntetisoidaan veriplasman proteiineilla. Vorinostat läpäisee istukan nopeasti (rotilla ja kaneilla – käytettäessä vuorokausiannoksia 15 ja 150 mg/kg). Tässä tapauksessa transplasentaalinen tasapaino saavutetaan noin puolessa tunnissa annon jälkeen.

Vaihtoprosessit.

Lääkeaineen metabolisten muutosten pääreittejä ovat glukuronidaatioprosessit sekä hydrolyysi ja sitä seuraava β-hapetus. Ihmisen veren seerumissa mitattiin kahden hajoamistuotteen indeksejä: vorinostatin O-glukuronidi 4-analino-4-oksobutaanihapon kanssa. Kummallakaan alkuaineella ei ole lääkinnällistä vaikutusta.

Verrattuna vorinostatiinielementtiin, kahden lääkeaineenvaihduntatuotteen tasapainoaltistus on korkeampi kuin vorinostatin vastaava indikaattori 4 (vorinostat O-glukuronidi) ja 13 (4-analino-4-oksobutaanihappo) kertaa.

Ihmisen maksan mikrosomeilla tehdyt in vitro -testit osoittavat, että lääke biotransformoituu huonosti hemoproteiini P450 (CYP) -järjestelmän entsyymien kautta.

Erittyminen.

Vorinostaatti erittyy pääasiassa aineenvaihdunnan kautta, ja vain alle 1 % annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan. Tämä antaa meille mahdollisuuden päätellä, että munuaisten kautta tapahtuvalla erittymisellä ei ole juurikaan merkitystä lääkkeen eliminoitumisessa elimistöstä.

Virtsan tasapainoarvoissa on kaksi terapeuttisesti inaktiivista lääkeaineenvaihdunnan tuotetta - vorinostaattiproglukuronidi (16±5,8% annoksesta) ja 4-analino-4-oksobutaanihappo (36±8,6% annoksesta). Aktiivisen komponentin ja sen kahden hajoamistuotteen kokonaiserittyminen on keskimäärin 52±13,3% Zolinza-annoksesta.

Lääkeaineen vaikuttavan aineen ja O-glukuronidimetaboliitin puoliintumisaika on noin 2 tuntia ja 4-analino-4-oksobutaanihapon puoliintumisaika on noin 11 tuntia.

[ 6 ]

Annostus ja antotapa

Lääke otetaan suun kautta ruoan kanssa. Suositeltu annoskoko on 0,4 g (vastaa 4 kapselia) kerran päivässä. Tarvittaessa annosta voidaan pienentää 3 kapseliin (0,3 g ainetta), jotka myös otetaan kerran päivässä. Annostusohjelmaa voidaan lyhentää 5 peräkkäiseen päivään viikossa.

Hoitoa jatketaan, kunnes kaikki patologian etenemisen oireet häviävät kokonaan tai myrkytyksen merkkejä ilmenee.

[ 8 ]

Käyttö Zolinza raskauden aikana

Zolinzan käytöstä raskauden aikana ei ole tehty riittäviä ja asianmukaisesti kontrolloituja tutkimuksia. Lisääntymisiässä olevien naisten on suositeltavaa pidättäytyä raskauden suunnittelusta hoidon aikana. Jos lääkkeen käyttö raskauden aikana on tarpeen tai jos raskaus tapahtuu hoidon aikana, potilaalle on kerrottava, että hoidolla voi olla negatiivinen vaikutus sikiöön.

Ei ole tietoa siitä, voiko lääke erittyä rintamaitoon. Koska monet lääkkeet erittyvät rintamaitoon ja on olemassa vakavien haittavaikutusten riski lapselle, on suositeltavaa lopettaa imetys hoidon ajaksi.

Vasta

Tärkeimmät vasta-aiheet:

• vakava yliherkkyys jollekin lääkkeen aineosalle;
• maksan toiminnan häiriö, jolla on vaikea ilmentymämuoto.

[ 7 ]

Sivuvaikutukset Zolinza

Aineen kerta-annos 0,4 g päivässä johtaa seuraavien sivuvaikutusten esiintymiseen:

• ruoansulatuskanavan toimintahäiriöt: pahoinvointi, ummetus, painonpudotus, ripuli, ruokahaluttomuus, oksentelu ja ruokahaluttomuus;
• Yleisoireet: vilunväristykset ja heikkouden tunne;
• hematopoieesin häiriöt: anemia tai trombosytopenia;
• makuaistin häiriöt: suun limakalvojen kuivuminen tai dysgeusia.

Edellä kuvattujen rikkomusten lisäksi seuraavat negatiiviset oireet ovat myös melko yleisiä (0,4 g:n lääkkeen kerta-annoksen jälkeen päivässä):

• epidermaaliset vauriot: hiustenlähdön kehittyminen;
• tuki- ja liikuntaelimistöön vaikuttavat häiriöt: lihaskouristukset;
• laboratoriokokeiden tulokset: kohonneet veren kreatiniiniarvot.

Eri annoksina lääkettä käyttäneillä ihmisillä oli yleensä samanlaisia haittavaikutuksia:

• tarttuvat tai invasiiviset merkit: toisinaan kehittyi streptokokkiperäistä bakteremiaa;
• ravitsemus- ja aineenvaihduntaprosessien häiriöt: nestehukka havaittiin usein;
• verisuonten toimintahäiriö: joskus verenpainelukemat laskivat tai kehittyi syvä laskimotukos;
• hengityselinten toimintaan liittyviä ongelmia: keuhkoverisuonten embolia havaittiin usein;
• ruoansulatuskanavaan vaikuttavat oireet: ruoansulatuskanavan sisällä havaittiin joskus verenvuotoa;
• maksan ja sappiteiden häiriöt: maksan alueella havaittiin satunnaisesti iskemiaa;
• hermoston toiminnan ongelmia: joskus on raportoitu pyörtymistä tai iskeemistä aivohalvausta;
• systeemiset ilmenemismuodot: joskus rintalastan sisällä oli kipua tai lämpötilan nousua, ja myös tuntemattomasta syystä kuolema tapahtui.

Yliannos

Zolinza-myrkytyksen hoidosta ei ole erityisiä tietoja.

Kliinisissä tutkimuksissa testattiin seuraavia vuorokausiannoksia: 0,6 g (kerran päivässä), 0,8 g (kaksi kertaa päivässä 0,4 g) ja 0,9 g (kolme kertaa päivässä 0,3 g). Haittavaikutuksia ei havaittu neljällä henkilöllä, jotka ottivat suositeltua annosta suuremman annoksen (mutta eivät suurinta testattua annosta).

Lääkkeen terapeuttinen vaikutus voi kehittyä jopa sen jälkeen, kun lääkeainetta ei enää määritetä veriseerumissa. Ei ole tietoja aineen erittymisasteesta dialyysin aikana.

Yliannostustapauksessa on tarpeen suorittaa tavanomaiset tukitoimenpiteet: poistaa imeytymätön lääke ruoansulatuskanavasta ja seurata sitten tärkeiden elinten ja järjestelmien toimintaa ja määrätä (tarvittaessa) tukitoimenpiteitä.

[ 9 ], [ 10 ]

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Kumariinin johdannaiset yhdessä antikoagulanttien kanssa.

Kumariiniantikoagulanttien yhdistäminen lääkkeen kanssa johtaa protromysiiniajan (PT) nousuun sekä INR-arvon nousuun. Jos Zolinzan ja kumariinijohdannaisten samanaikainen käyttö on tarpeen, INR- ja PT-arvoja on seurattava säännöllisesti koko hoidon ajan.

Muut lääkkeet, jotka estävät histonideasetylaasien aktiivisuutta.

Lääkkeen yhdistäminen muihin saman vaikutuksen omaaviin lääkkeisiin (esimerkiksi valproiinihappoon) on kielletty, koska tämä voi voimistaa tämän lääkeryhmän negatiivisten oireiden vakavuutta.

Zolinzan ja valproiinihapon yhdistetty käyttö johti potilailla vaikean trombosytopenian (luokka 4) kehittymiseen sekä anemiaan ja verenvuotoon ruoansulatuskanavassa.

Muut lääkkeet.

Vorinostat estää CYP-hemoproteiinijärjestelmän mikrosomaalisia isoentsyymejä, jotka osallistuvat muiden lääkkeiden aineenvaihduntaprosesseihin, vain suurina pitoisuuksina (PC50-taso >75 μmol). Ihmisen maksasoluissa tapahtuvan geenien ilmentymisen tutkimuksessa havaittiin vorinostatin potentiaali estää CYP2C9-isoentsyymien sekä CYP3A4:n aktiivisuutta, mutta arvoilla ≥10 μmol - jotka ylittivät terapeuttisesti merkittävät arvot.

Siksi kliinisessä käytännössä lääkkeen vaikutusta muiden lääkkeiden farmakokineettisiin ominaisuuksiin ei odoteta. Koska CYP-hemoproteiinijärjestelmän isoentsyymit eivät osallistu lääkkeiden metabolisiin muutoksiin, yhteisvaikutusten kehittymistä muiden lääkkeiden kanssa ei odoteta, kun Zolinzaa käytetään yhdessä aineiden kanssa, jotka estävät tai indusoivat CYP-hemoproteiinijärjestelmän entsyymejä.

On kuitenkin otettava huomioon, että vastaavia kliinisiä testejä, joissa tutkitaan muiden lääkkeiden ja vorinostatin yhteisvaikutuksia, ei ole tehty.

[ 11 ], [ 12 ]

Varastointiolosuhteet

Zolinza tulee säilyttää poissa pienten lasten ulottuvilta. Lämpötilan ei tulisi ylittää 30 °C:ta.

[ 13 ]

Säilyvyys

Zolinzaa voidaan käyttää 24 kuukauden kuluessa terapeuttisen lääkkeen vapautumispäivästä.

[ 14 ]

Hakemus lapsille

Lääkkeen tehokkuudesta ja turvallisuudesta lapsilla ei ole tietoa, minkä vuoksi sitä ei käytetä pediatriassa.

[ 15 ], [ 16 ]

Analogit

Lääkkeen analogi on Vorinostat.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]