"Paastoaminen ei ole sama kaikille": miten 48 tunnin paasto muuttaa immuunijärjestelmää eri tavalla laihoilla ja lihavilla ihmisillä

Voiko lyhyt paasto "kytkeä" immuunijärjestelmän vähemmän tulehdusta aiheuttavaan tilaan? UBC Okanaganin, UCSF:n ja Stanfordin tutkijat suorittivat kontrolloidun kokeen: 32 aikuista (16 lihavaa ja 16 ei-lihavaa, tasaisesti miesten ja naisten kesken) osallistui 48 tunnin paastoon, jonka aikana mitattiin toistuvasti aineenvaihduntaa, ketoaineita ja T-solujen toimintaa. Tulos: lihavilla ihmisillä on heikompi ketoosin laukaiseva tekijä, heikompi T-solujen muuntuminen rasvaksi polttoaineeksi ja pienempi muutos tulehdusta estävien ja tulehdusta edistävien signaalien tasapainossa – eli immunometabolinen "nollaus" on heikentynyt.

Tutkimuksen tausta

Paastoaminen ja ajoittainen paastoaminen ovat viime vuosina tulleet suosituiksi strategioiksi aineenvaihdunnan "nollaamiseksi" ja tulehduksen vähentämiseksi. Tällä lähestymistavalla on biologiaa: kun energiaa on vähän, keho siirtyy glukoosista rasvahappoihin ja ketoneihin (pääasiassa β-hydroksibutyraattiin, BHB). Ketonit eivät ole ainoastaan aivojen ja lihasten polttoainetta, vaan myös signaalimolekyylejä: ne voivat tukahduttaa tulehdusreaktioita (esim. NLRP3:n kautta) ja muuttaa epigeneettisiä merkkejä immuunisoluissa (lysiinien β-hydroksibutylaatio, Kbhb). Kliinisellä tasolla tämä liittyy matalan tulehduksen "rauhoittamiseen" ja insuliiniherkkyyden parantamiseen.

Paastoon reagointi vaihtelee kuitenkin henkilöstä toiseen. Lihavuudelle on ominaista aineenvaihdunnan joustamattomuus: vaikea siirtyminen hiilihydraateista rasvaan kalorivajeen olosuhteissa. Tällainen "jäykkä" aineenvaihdunta vaikuttaa paitsi maksaan ja lihaksiin, myös immuunisoluihin. T-lymfosyyttien on muutettava toimintaansa (tulehdusta edistävästä sääteleväksi) tai kestettävä stressaavia olosuhteita vaihtamalla energiareittejä - lisäämällä rasvahappojen hapettumista ja sopeuttamalla mitokondrioita. Jos tämä kytkin on "tiukka", paastoamisen tulehdusta estävä vaste voi olla heikompi.

Myös immunologinen konteksti on olemassa. Lihavuuteen liittyy usein siirtyminen kohti tulehdusta edistäviä fenotyyppejä (esim. Th17/Tc17 ja sytokiinit, kuten IL-17), ja kemokiinien (MCP-1) lisääntyminen, jotka houkuttelevat monosyyttejä kudoksiin. Teoriassa ketoosin ja siihen liittyvien signaalien pitäisi "kaataa" tämä tausta. Mutta jos BHB-taso paaston aikana nousee kohtalaisesti ja sen johdannaisia (mukaan lukien Kbhb) muodostuu enemmän, niin immuniteetin "jarrutus"-signaali on hiljaisempi – tästä syystä hypoteesi, että lyhytaikainen paasto lihavilla ihmisillä tarjoaa maltillisemman immunometabolisen hyödyn.

Lopuksi, metodologinen haaste: suurin osa datasta on sekapopulaatioita, lyhyitä havaintoja ja sijaismarkkereita, mikä vaikeuttaa tarkalleen ottaen sen ymmärtämistä, mikä muuttuu – systeeminen aineenvaihdunta, T-solujen mitokondriot, sytokiiniprofiilit – ja miten tämä vaihtelee fenotyypin (normaalipaino vs. lihava, sukupuoli, ikä) mukaan. Tarvitaan kontrolloituja mekanistisia protokollia, joissa on kiinteät paastoajat, toistuvat ketoainemittaukset, immuunisolujen respirometria ja sytokiinipaneelit, jotta voidaan erottaa paaston yleiset vaikutukset fenotyyppikohtaisista eroista ja kartoittaa, kuka ja miten tämä lähestymistapa todellisuudessa hyödyttää.

Mitä tarkalleen ottaen tarkistettiin?

• Suunnitelma: 48 tuntia ilman kaloreita; vastaanottokäynnit ja verinäytteet alussa, 24 ja 48 tunnissa.
• Systeemiset markkerit: hengitysosamäärä (RER), vapaat rasvahapot, β-hydroksibutyraatti (BHB), BHB-aminohappokonjugaatit, glukoosi, insuliini, leptiini.
• Solutaso:
  • T-solujen mitokondriaalinen hengitys (mukaan lukien "rasvaisen" oksfosin osuus);
  • T-solujen alatyypit (Th1/Th2/Th17/Th22/Treg);
  • CD4/CD8-ilmentyminen, IFN-γ ja IL-17:n eritys;
  • Plasmasytokiinit (MCP-1, GDF-15, IL-8, IL-6, IL-10, TNF-a, IL-1RA, FGF-21).

Keskeiset havainnot

• Lihavuus heikentää ketoosia. BHB:n, sen aminohappakonjugaattien ja lysiini-β-hydroksibutylaation (Kbhb) lisääntyminen oli heikompaa lihavassa ryhmässä, vaikka havaittiin samankaltainen muutos kohti kehon tason rasvan hapettumista.
• Kaikki eivät siirry rasvasoluihin T-soluina. Hoikilla koehenkilöillä T-solujen osuus rasva-oksidatiivisesta hengityksestä lisääntyi, mutta eivät lihavilla koehenkilöillä.
• Tulehdusprofiili on vakaampi. Lihavien ihmisten veressä on enemmän Th17-soluja ja IL-17:n (erityisesti sytotoksisen Tc17:n) eritys on suurempaa, ja anti-inflammatoristen sytokiinien siirtyminen tulehdusta edistäviin sytokiineihin paaston aikana on vähäisempää.
• Muistettavat numerot:
  • MCP-1-pitoisuus laski kaikilla koehenkilöillä (≈-27 % hoikilla koehenkilöillä ja ≈-22 % lihavilla koehenkilöillä), mutta pysyi korkeampana lihavilla koehenkilöillä.
  • GDF-15 +38 % paaston jälkeen hoikilla koehenkilöillä, ei muutosta lihavilla koehenkilöillä.
  • IL-8 ↑ 7 % hoikilla ja ↓ 13 % lihavilla.

Mitä se tarkoittaa

Paastoaminen tyypillisesti vaihtaa kehon rasva- ja ketonitilaan samalla "rauhoittaen" immuunijärjestelmää. Mutta lihavuudessa tämä kaksikko toimii vähemmän hyvin: ketonien määrä nousee vähemmän, eivätkä T-solut kytkeydy "rasva"-tilaan samassa määrin, mikä yleensä liittyy vähentyneeseen tulehdukseen. Lyhyt paasto ei siis ole universaali tulehduskytkin: vaste riippuu taustalla olevasta fenotyypistä.

Hieman mekaniikkaa - miksi ketoneja on täällä?

• BHB ei ole vain "polttoaine", vaan myös signalointimolekyyli: se voi tukahduttaa tulehdusreaktioita (esimerkiksi NLRP3) ja uudelleenohjelmoida epigenetiikkaa modifikaatioiden, kuten Kbhb:n, avulla.
• Jos BHB:n ja sen johdannaisten kasvu on heikompaa, immuunijärjestelmän "riisuntasignaali" tulee hiljaisemmin - looginen selitys lihavuuden pysyvämmälle tulehdusprofiilille paaston taustalla.

Missä julkaisun "plussit" ovat edelleen näkyvissä

• Vähemmän MCP-1:tä - kaikissa ryhmissä, eli monosyyttien kemotaksis on vähentynyt.
• Systeeminen siirtyminen kohti rasvaisia polttoaineita (RER:n mukaan) tapahtuu myös kaikilla.
• Joillekin sytokiineille (esim. GDF-15) hoikilla koehenkilöillä on voimakas vaste, joka voi olla merkki energiastressiin sopeutumisesta.

Käytännön johtopäätökset

• Paastoaminen on sama työkalu kaikille kehotyypeille: lihavuudessa immunometabolinen hyöty voi olla maltillisempi.
• Yhdistä viisaasti: Liikunta, uni, kalorivaje ja ruokavalion laatu ovat tekijöitä, jotka parantavat aineenvaihdunnan joustavuutta ja todennäköisesti vahvistavat immuunivastetta paastoamiseen.
• Lääketieteellinen konteksti on tärkeä: 48 tunnin paasto on tutkimusprotokolla; pitkäaikaisista rajoituksista tulee keskustella vain lääkärin kanssa, erityisesti jos sinulla on diabetes, sepelvaltimotauti tai käytät lääkkeitä. (Rekisteröity tutkimus: NCT05886738.)

Miten tutkimus tehtiin

• Osallistujat: 32 henkilöä (16 kummassakin ryhmässä, joilla oli normaali painoindeksi ja lihavuutta; 8/8).
• Protokolla: normaali aamiainen → mittaukset → 24 tunnin paasto → mittaukset → 48 tunnin paasto → mittaukset.
• Menetelmät: epäsuora kalorimetria; BHB-konjugaattimassaspektrometria; Kbhb-immunoblot (PBMC); korkean erotuskyvyn T-solurespirometria; alatyyppivirtaussytometria; sytokiinien multipleksipaneeli.

Rajoitukset

• Otoskoko ja 48 tunnin muoto ovat mekaanista työtä, eivät kliinisiä tuloksia.
• Lihava ryhmä oli keskimäärin vanhempi; kirjoittajat ottivat tämän huomioon tilastollisesti, mutta jäännössekoitus on mahdollinen.
• Tutkimusta tarvitaan siitä, miten protokollia (kesto, ravitsemus jaksojen välillä, liikunta) voidaan vaihdella vasteen tasaamiseksi lihavilla ihmisillä.

Kirjoittajien kommentti

Tutkijat korostavat, että 48 tunnin paasto on heidän työssään mekanistinen stressitesti, ei hoitoprotokolla. Tavoitteena oli ymmärtää, kuinka nopeasti ja missä määrin immuunisolut siirtyvät "rasva-ketoni"-tilaan ja miksi tämä vaste on vaimea lihavilla ihmisillä. Kirjoittajien johtopäätös on ytimekäs: paastoaminen ei ole universaali tulehduskytkin; alkuperäinen fenotyyppi (lihavuus/normaali) määrää voimakkaasti immunometabolisen muutoksen amplitudin.

Tutkimusryhmä huomauttaa erityisesti, että lihavilla osallistujilla β-hydroksibutyraatin ja sen johdannaisten lisääntyminen on heikompaa, T-solujen rasvahappojen hapettumisen lisääntyminen heikompaa ja sytokiiniprofiilien muutokset ovat vähäisempiä. Tämä on yhdenmukaista aineenvaihdunnan joustamattomuuden käsitteen kanssa ja viittaa siihen, miksi samankaltaiset paasto-ohjelmat tuottavat erilaisia kliinisiä vaikutuksia eri ihmisillä.

Mitä tämä tarkoittaa käytännössä - kirjoittajien mukaan:

• Personointi "yhden koon" sijaan: Paastoprotokollat on ehkä räätälöitävä fenotyypin (lihavuus, ikä, sukupuoli) mukaan ja yhdistettävä tekijöihin, jotka lisäävät aineenvaihdunnan joustavuutta (uni, liikunta, ruokavalion laatu).
• Biomarkkerit ovat tärkeämpiä kuin teoria: on järkevää seurata objektiivisesti ketoaineita, tulehdusmerkkiaineiden dynamiikkaa ja T-solujen toiminnallisia indikaattoreita sen sijaan, että luotettaisiin "paasto on alkanut" -tunteeseen.
• Ilman lääketieteellistä romantiikkaa: pitkäaikainen paastoaminen ei ole ihmelääke eikä korvaa terapiaa; joillakin ihmisillä odotettu tulehdusta lievittävä muutos voi olla vaatimaton.

Kirjoittajien seuraaviksi vaiheiksi kutsumat ohjeet ovat:

• Tarkista, minkä kesto/tiheys rajoituksille ja mitkä yhdistelmät (esimerkiksi liikunta ennen paastoa tai sen aikana) lisäävät ketoosia ja "uudelleenkytkevät" immuuniaineenvaihduntaa erityisesti lihavuudessa.
• Arvioida epigeneettisten merkkien (β-hydroksibutylaatio) roolia energeettisen stressin "muistina" ja sen yhteyttä tulehduksen pysyvään vähenemiseen.
• Laajenna tutkimusasetelmaa suurempiin ja monimuotoisempiin otoksiin, mukaan lukien liitännäissairauksista kärsivät ihmiset, jotta ymmärretään, kenelle ja millä ehdoilla paastoaminen tarjoaa käytännön ja merkityksellisiä hyötyjä.

Johtopäätös

Paastoaminen laukaisee useimmilla ihmisillä aineenvaihdunnallisen "rasva-ketonitilan" ja voi hillitä tulehdusta. Lihavuudessa tämä vaste on kuitenkin vaimeampi: ketoaineita ja niiden signalointijohdannaisia on vähemmän, mitokondriaalinen T-soluvaste on vähemmän joustava ja tulehdusprofiili on pysyvämpi. Tämä tarkoittaa, että "tulehduksen parantava paasto" -strategia vaatii yksilöllistämistä, jossa otetaan huomioon taustalla oleva immunometabolismi ja mahdollisesti liikunnan, unen ja ruokavalion tarjoama tuki.

Lähde: Neudorf H. ym. Muuttunut immunometabolinen vaste paastoamiseen lihavilla ihmisillä. iScience 28(7):112872, 2025. DOI: 10.1016/j.isci.2025.112872