Proteomiikka-analyysi paljastaa ikääntymissuuntauksia 13 ihmiselimessä

Kiinan tiedeakatemian johtama kansainvälinen tutkijaryhmä on luonut 13 elimeen perustuvan ihmisen ikääntymisen proteomisen atlasen, joka tunnistaa kudoskohtaiset biologiset kellot, transkriptomi-proteomi-virheen ja erittyvät proteiinit, jotka voivat kiihdyttää systeemistä rappeutumista.

Tausta: Miksi tämä on tärkeää?

Elinten ikääntyminen on keskeinen tekijä kroonisten sairauksien alttiudessa. Aiemmin keskityttiin plasmaproteiineihin ja DNA:n metylaatioon, mutta proteiinien ikääntymisen systemaattista kartoitusta eri elimissä ei ollut tehty. Uusi proteomikartasto täyttää tämän aukon.

Mitä tutkijat tekivät

• Artikkelissa "Comprehensive human proteome profiles across a 50-year lifestyle reveal ageing trajectories and signatures" ( Cell journal) tutkijat suorittivat monikudosproteomiikka-analyysin, joka kattoi viisi vuosikymmentä aikuisiän.
• Analysoitiin 76 henkilön näytteet, jotka olivat 14–68-vuotiaita: yhteensä 516 kudosnäytettä + plasmaa.
• Käytettiin erittäin tarkkaa massaspektrometristä profilointia ja rinnakkaista transkriptoomista analyysiä.

Keskeiset tulokset

Määrälliset tiedot:

• Yli 12 700 proteiinia mitattiin sydän- ja verisuoni-, ruoansulatus-, immuuni-, umpieritys-, hengitys-, iho- ja tuki- ja liikuntaelimistöstä.
• Ydin- ja mitokondrioproteiinit olivat vallitsevia, erityisesti kudoksissa, joilla on korkea metabolinen aktiivisuus.

RNA:n ja proteiinien välisen yhteyden katkeaminen:

• Kaikissa elimissä, erityisesti pernassa, imusolmukkeissa ja lihaksissa, havaitaan mRNA:n ja proteiinitasojen välisen korrelaation heikkenemistä iän myötä.
• Myös synteesistä, laskostumisesta ja käytöstä vastaavat proteiinit vähenivät: ribosomien alayksiköt, chaperonit jne.

Proteiinien ikääntymisen kolmikko:

• Amyloidiproteiinien (SAA1, SAA2), immunoglobuliinien ja komplementtitekijöiden kertymistä havaittiin.
• Kirjoittajat kuvailivat amyloidi-immunoglobuliini-komplementti-akselia, joka ajaa tulehdusta ja viittaa solujen proteiinien laadunvalvonnan romahtamiseen ja sen yhteyteen systeemisiin ongelmiin.

Biologinen kello ja elinkohtainen ikääntyminen

• Proteomikello rakennettiin eri kudosten biologisen iän arvioimiseksi (käyttäen elastista nettoregressiota).
• Ennustetarkkuus: Spearmanin kertoimet 0,74–0,95.
• TIMP3 (metalloproteinaasien estäjä) – sisällytettiin yhdeksään elinspesifiseen malliin.
• Selkeimmät muutokset ovat aortassa, erityisesti 45–55 vuoden iässä.

Erittyvät proteiinit ja elinten väliset vuorovaikutukset

• On tunnistettu proteiineja, jotka edistävät ikääntymistä systeemisellä tasolla.
• CXCL12, SASP:hen (ikääntyvä erittävä fenotyyppi) liittyvä kemokiini, ilmentyi enemmän yhdeksässä kudoksessa.
• Aortta, perna ja lisämunuaiset nousivat iän myötä tärkeimmiksi elinten välisen viestinnän lähteiksi.

"Senohab" on ikääntymissignaalien lähde:

• 24 ikääntyviin soluihin liittyvää plasman ligandi-reseptori-paria tunnistettiin.
• Aorttaa on kutsuttu "senohubiksi" - keskussolmukkeeksi, joka käynnistää elinten välisen ikääntymisen.

Esimerkkejä initiaattorimolekyyleistä

• GAS6 (TAM-reseptorin ligandi):

• Iän myötä se kertyy plasmaan ja aorttaan.
• Aiheuttaa endoteeli- ja sileiden lihassolujen ikääntymistä, tulehdusta ja angiogeneesin häiriintymistä.
• GAS6-injektion saaneilla hiirillä havaittiin verisuonten tulehdusta, vähentynyttä fyysistä aktiivisuutta ja kudosten rappeutumista.

• GPNMB:

• Se aiheutti myös ikääntymisen ja tulehduksen merkkejä sekä vähensi solujen migraatiota ja kykyä angiogeneesiin.
• Hiirillä se pahensi motorisia toimintoja ja lisäsi verisuonten tulehdusta.

Lisähuomautuksia

• Yleinen epigeneettinen epävakaus;
• Mitokondrioiden toiminnan koordinoitu heikkeneminen;
• Proteiinikompleksien uudelleenmuotoilu;
• Varhainen ikääntymisen merkki tulee lisämunuaisista.

Johtopäätös

Tutkimus osoittaa, että verisuonikudokset toimivat ikääntymisen antureina ja välittäjinä, ja erittyvät proteiinit (kuten GAS6 ja GPNMB) toimivat elinten välisen ikääntymisen molekyyliagentteina.

Tuloksena oleva ikääntymisen proteomikartasto on resurssi, joka voi johtaa uusiin lähestymistapoihin biologisen iän diagnosoinnissa, ikään liittyvien sairauksien ehkäisyssä ja hoidossa.