Antimüllerian hormonipitoisuuksien arviointi polykystisen munasarjojen oireyhtymän diagnosoinnissa

Munasarjojen monirakkulaoireyhtymään (PCOS) liittyy laaja valikoima tyypillisiä kliinisiä ja biokemiallisia parametreja. Taudin muodostumismekanismit ovat vielä huonosti ymmärrettyjä, mutta sen pääpiirre on heikentynyt follikulogeneesi, jossa dominoivan follikkelin kehitys puuttuu, mikä johtaa munasarjojen anovulaatioon ja kystiseen rappeutumiseen. Follikulaarien kasvu primaarivaiheesta dominoivan follikkelin ovulaatioon on edelleen tärkein osa ihmisen lisääntymistutkimusta.

Follikulogeneesi voidaan jakaa kolmeen jaksoon. Ensimmäisessä hormoniriippumattomassa jaksossa muodostuu kasvavien follikkelien allas, kun jälkimmäiset kasvavat primaarivaiheesta sekundaarivaiheeseen. Primaarifollikkelien kasvun ja erilaistumisen alkamista määrääviä tosiasioita ei ole vielä selvitetty. Useat kirjoittajat kuitenkin ehdottavat, että kyseessä on tietty munasarjojen sisäinen hormoniriippumaton tekijä, joka liittyy solujen välisten kontaktien muodostumiseen ja follikkelien lepotilassa pitämiseen. Follikulogeneesin toisessa jaksossa follikkelien peruskasvu tapahtuu sekundaarivaiheesta suureen antraaliseen vaiheeseen (halkaisija 1-2 mm). Tämä follikkelien kasvuvaihe voi tapahtua vain aivolisäkkeen gonadotropiinien, pääasiassa FSH:n, perustasojen läsnä ollessa, ja sitä kutsutaan hormoniherkäksi vaiheeksi. Tällä hetkellä on tunnistettu tekijä, jonka perusteella voidaan arvioida follikulogeneesin hormoniherkkä vaihe. Tämä tekijä on anti-Müllerin hormoni (AMH), glykoproteiini, joka kuuluu transformoivien kasvutekijöiden perheeseen p. Uskotaan, että naisilla anti-Müller-hormonia syntetisoivat pre-antraalisten ja pienten antraalisten follikkelien (alle 4 mm) granulosasolut, ja se osallistuu myös "lepotilassa olevien" primaarifollikkelien siirtymiseen aktiiviseen kasvuvaiheeseen. Lisäksi anti-Müller-hormoni yhdessä FSH:n kanssa kontrolloi uusien, varhaisten antraalisten follikkelien vaiheessa olevien follikkelien valintaprosessia. Kuten tiedetään, primaarifollikkelien määrän suora mittaaminen on mahdotonta, mutta niiden lukumäärä heijastuu epäsuorasti kasvavien follikkelien lukumäärään. Siksi pääasiassa kasvavien follikkelien erittämä tekijä heijastaa primaaripoolin kokoa. Siten anti-Müller-hormoni, jota kasvavat follikkelit erittävät ja jota voidaan testata veren seerumista, on munasarjojen toiminnallisen aktiivisuuden markkeri ja diagnostinen kriteeri follikkelilaitteiston säilymiselle.

Kolmannelle eli hormoniriippuvaiselle follikulogeneesijaksolle on ominaista pienten antraalisten follikkelien poolin muodostuminen ja niiden kasvu, valikoituminen, hallitsevan follikkelin kypsyminen ja itse ovulaatio. Jos kaksi ensimmäistä vaihetta tapahtuvat munasarjojen sisäisten tekijöiden vaikutuksen alaisena ilman gonadotropiineja, viimeistä vaihetta säätelee suoraan aivolisäke. Hypotalamus-aivolisäke-lisämunuais- ja munasarjajärjestelmien toimintahäiriöt voivat johtaa follikulogeneesin häiriintymiseen, pienten antraalisten follikkelien kertymiseen, jotka vaikuttavat merkittävästi hyperandrogenismin kehittymiseen, anti-Müller-hormonin tuotantoon ja monirakkulaoireyhtymän muodostumiseen.

Tähän mennessä yleisimmin käytetyt parametrit munasarjareservin tilan arvioimiseksi ja munasarjojen monirakkulaoireyhtymän diagnosoimiseksi ovat munasarjojen tilavuuden laskeminen ja antraalisten follikkelien lukumäärän laskeminen. Näyttää siltä, että munasarjojen tilavuus heijastaa epäsuorasti munasarjareserviä, koska se riippuu kasvavien follikkelien lukumäärästä, joka puolestaan määräytyy munasarjapoolin koon mukaan. Tutkijoilla on kuitenkin erilaisia mielipiteitä munasarjojen tilavuuden pitämisestä riittävänä testinä munasarjojen monirakkulaoireyhtymän diagnosoimiseksi. Ja vaikka jotkut kirjoittajat väittävät, että munasarjojen tilavuudella on merkittävä merkitys munasarjojen monirakkulaoireyhtymän diagnosoinnissa ja stimulaatiovasteen ennustamisessa, toiset ovat tulleet siihen tulokseen, että munasarjojen tilavuuden määrittäminen ei ole tässä suhteessa kovin informatiivinen. Useimmat tutkijat ovat yhtä mieltä siitä, että pienten antraalisten follikkelien lukumäärän laskeminen on tarkempi menetelmä munasarjojen hyperandrogenismin diagnosoimiseksi.

Munasarjojen tilavuuden mittaus ja antraalisten follikkelien lukumäärän laskeminen suoritetaan munasarjojen ultraäänitutkimuksella (UA), ja se on yleinen menetelmä munasarjojen monirakkulaoireyhtymän diagnosoinnissa. Kuitenkin 25 %:lla hedelmällisessä iässä olevista naisista, joilla ei ole hyperandrogenismin kliinisiä oireita ja joilla on normaali kuukautiskierto, visualisoidaan monirakkulaismunasarjaoireyhtymää muistuttava ultraäänikuva. Tämä on johtanut ultraäänidiagnostiikan arvon kyseenalaistamiseen ja antanut aiheen pitää munasarjojen tilavuuden kasvua ja rakenteen muutoksia vain monirakkulaismunasarjaoireyhtymän epäsuorina merkkeinä. Kirjallisuudessa on yhä enemmän raportteja siitä, että monirakkulaismunasarjaoireyhtymän nykyaikaisessa diagnostiikassa anti-Müller-hormonin pitoisuuden määrittäminen verestä on tarkempaa ja spesifisempää. Oletetaan, että anti-Müller-hormonin taso ei riipu aivolisäkkeen gonadotropiineista, ei muutu jyrkästi kuukautiskierron aikana ja heijastaa siksi itse munasarjassa tapahtuvia prosesseja.

Esitetyt ristiriitaiset tiedot osoittavat munasarjojen monirakkulaoireyhtymän diagnosoinnin monimutkaisuuden. Tässä suhteessa taudin diagnostisten kriteerien asianmukainen arviointi on erittäin tärkeää.

Tutkimuksen tavoitteena oli vertailla anti-Müller-hormonin tasoa, munasarjojen tilavuutta ja antraalisten follikkelien lukumäärää monirakkulaismunasarjaoireyhtymän diagnostisina kriteereinä.

Valtion lääketieteen laitoksen ”IPEP” klinikalla tutkittiin yhteensä 30 munasarjojen monirakkulaoireyhtymää sairastavaa potilasta, jotka olivat iältään 18–29-vuotiaita (keski-ikä 24,4 ± 0,2 vuotta). Munasarjojen monirakkulaoireyhtymän diagnoosi tehtiin Euroopan ihmisen lisääntymis- ja embryologian yhdistyksen ja Amerikan lisääntymislääketieteen yhdistyksen World Consensus -kriteerien perusteella. Munasarjojen monirakkulaoireyhtymän määritelmä määräytyy kroonisen anovulaation ja munasarjojen hyperandrogenismin perusteella. Munasarjojen monirakkulaoireyhtymän diagnoosin selventäminen ja varmentaminen tehtiin lisähormonitutkimuksen ja ultraäänitutkimuksen jälkeen. Vertailuryhmään kuului 25 potilasta, joilla oli munasarjojen ulkopuolinen hedelmättömyys ilman munasarjojen kirurgisia toimenpiteitä ja jotka olivat aiemmin toistuvasti käyneet läpi tulehdusta estäviä hoitojaksoja. Tutkittujen potilaiden keski-ikä oli 26,2 ± 0,2 vuotta. Kontrolliryhmään kuului 30 tervettä 24,4 ± 0,2-vuotiasta naista, joilla oli normaali kuukautistoiminta ja jotka hakivat selvitystä lisääntymisjärjestelmän tilasta ennen raskauden suunnittelua.

Anti-Müllerianhormonin pitoisuus mitattiin veriseerumista kuukautiskierron 2.–3. päivänä ELISA-menetelmällä käyttäen DSL:n (USA) kaupallista testipakkausta. Anti-Müllerianhormonin indikaattoreiden arviointi suoritettiin kirjallisuustietojen mukaisesti seuraavilla tasoilla: < 1 ng/ml - matala anti-Müllerianhormonin pitoisuus; 1–4 ng/ml - keskimääräinen anti-Müllerianhormonin pitoisuus; yli 4 ng/ml - korkea anti-Müllerianhormonin pitoisuus.

Follikulogeneesin parametreja seurattiin Aloka prosound SSD-3500SX -laitteella (Japani). Munasarjojen tilavuus laskettiin kolmen mittauksen perusteella käyttäen kaavaa:

V = 0,5236 x P x L x S,

Missä L on pituus, W on leveys ja T on paksuus. Munasarjojen tilavuudesta riippuen erotetaan kolme ryhmää: munasarjojen tilavuus on alle 5 cm3, 5–10 cm3 ja yli 10 cm3. Työssämme käytimme kirjallisuustietoja, joiden mukaan follikkelien lukumäärästä riippuen erotetaan kolme munasarjaryhmää: inaktiiviset (alle 5 follikkelia), normaalit (5–12 follikkelia) ja polykystiset (yli 12 follikkelia).

Munasarjojen monirakkulaoireyhtymän ultraäänitutkimuksen diagnostinen kriteeri on munasarjojen tilavuuden kasvu yli 9 cm3 ja perifeeristen hypoekogeenisten rakenteiden (follikkelien) läsnäolo, joiden halkaisija on 6-10 mm. Yhdessä osiossa tulisi olla vähintään 8 kehittymätöntä follikkelia ilman merkkejä hallitsevan follikkelin kasvusta.

Saatujen tietojen tilastollinen käsittely suoritettiin variaatiotilastollisilla menetelmillä käyttäen standardoitua tilastollisten laskentamenetelmien pakettia. Keskiarvojen eroavaisuuksien luotettavuus määritettiin Studentin t-testillä. Eroavaisuudet katsottiin luotettaviksi, kun p < 0,05. Indikaattorien välisen suhteen tutkimiseksi käytettiin korrelaatiomenetelmää, jossa määritettiin korrelaatiokerroin (r) ja sen merkitsevyys todettiin t-testillä 95 %:n luotettavuustasolla (p < 0,05). Tiedot esitetään muodossa X±Sx.

Tutkimuksen tulokset osoittivat, että anti-Müller-hormonin taso kontrolliryhmässä, jossa naisilla ei ollut lisääntymisjärjestelmän häiriöitä, vaihteli 2,1:stä 5 ng/ml:aan ja oli keskimäärin 3,6 ± 0,2 ng/ml. Tätä indikaattoria pidettiin normina, mikä on yhdenmukainen kirjallisuustietojen kanssa. On huomattava, että 80 %:lla kontrolliryhmän naisista tämän hormonin arvot vastasivat keskimääräistä tasoa ja 20 %:lla korkeita tasoja. Samaan aikaan 93,3 %:lla naisista munasarjojen tilavuus oli normaali (5–10 cm3) ja 6,7 %:lla suurentunut. 83,3 %:lla kontrolliryhmän naisista antraalisten follikkelien lukumäärä oli keskimääräisissä arvoissa.

Munanjohdin-vatsakalvon kautta tapahtuvaa hedelmättömyyttä potevilla nuorilla naisilla munasarjareservin keskimääräiset parametrit eivät käytännössä eronneet kontrolliryhmän naisista. Munasarjojen ultraäänitutkimuksen tuloksemme osoittivat, että heidän munasarjojen keskimääräinen tilavuutensa ei eronnut merkitsevästi kontrolliryhmästä (7,6±0,3 ja 6,9±0,2 cm3; p> 0,05). Yksittäisissä tutkimuksissa kuitenkin havaittiin suuri osuus (16 %) potilaista, joilla oli pienentynyt (< 5 cm3) munasarjojen tilavuus. Normaali munasarjojen tilavuus (5–10 cm3) oli tutkimusryhmässä 1,5 kertaa harvinaisempi, kun taas suurentunut (> 10 cm3) oli kolme kertaa yleisempi kuin kontrolliryhmässä. Antraalisten follikkelien keskimääräinen lukumäärä ei myöskään eronnut merkitsevästi molemmissa ryhmissä (6,9±0,3 ja 6,2±0,2; p>0,05), vaikka potilaiden, joilla oli alhainen follikkelimäärä, osuus oli suurempi ja normaalin määrän omaavien osuus pienempi kuin kontrolliryhmässä. Anti-Müllerian-hormonin keskimääräinen taso ei eronnut kontrolliryhmästä. Vertailuryhmästä 12 prosentilla AMH oli kuitenkin terveitä naisia alhaisempi ja 28 prosentilla se ylitti normaaliarvot. Voidaan olettaa, että havaitut munasarjojen reserviarvojen muutokset ovat seurausta aiemmista tulehdussairauksista.

Tutkituilla munasarjojen monirakkulaoireyhtymää sairastavilla naisilla havaittiin lisääntynyt kaikki munasarjareservin tarkastellut parametrit. Anti-Müllerian hormonin taso oli 3,5 kertaa korkeampi kuin kontrolli- ja vertailuryhmässä ja vaihteli 9,8 ng/ml:n ja 14 ng/ml:n välillä, ja keskimäärin 12,6 ± 0,2 ng/ml. Munasarjojen tilavuus munasarjojen monirakkulaoireyhtymää sairastavilla potilailla oli 13,9 ± 0,3 cm3, mikä oli merkitsevästi (p < 0,05) suurempi kuin kontrolli- ja vertailuryhmässä (6,9 ± 0,2 ja 7,6 ± 0,3 cm3). Yksilöanalyysi osoitti, että yli 10 cm3:n munasarjojen tilavuus havaittiin 21:llä (70 %) munasarjojen monirakkulaoireyhtymää sairastavalla potilaalla, kun taas lopuilla 9:llä (30 %) se oli alle 10 cm3, mutta yli 8 cm3. Munasarjojen monirakkulaoireyhtymää sairastavilla potilailla munasarjojen antraalisten follikkelien lukumäärä oli keskimäärin 15,9 ± 0,3, mikä ylitti myös merkittävästi muiden ryhmien tutkittujen naisten indikaattorit. Suoritetussa korrelaatioanalyysissä havaittiin suora korrelaatio anti-Müller-hormonin ja munasarjojen tilavuuden (r = 0,53; p < 0,05) sekä antraalisten follikkelien lukumäärän (r = 0,51; p < 0,05) välillä.

Munasarjojen reserviparametrien arvioinnin tulokset antoivat siis kiistatonta näyttöä siitä, että anti-Müller-hormoni, munasarjojen tilavuus ja antraalisten follikkelien lukumäärä ovat varsin informatiivisia testejä lisääntymissairauksien ja erityisesti munasarjojen monirakkulaoireyhtymän diagnosoinnissa. Saamamme tiedot vastaavat kirjallisuudessa esitettyjen tutkimusten tuloksia munasarjojen tilavuuden ja antraalisten follikkelien lukumäärän määrittämisen tärkeydestä munasarjojen monirakkulaoireyhtymän diagnosoinnissa. Tästä huolimatta näiden parametrien kvantitatiiviseen määritykseen tulisi suhtautua kriittisesti, koska monien tutkijoiden mukaan ultraääni heijastaa huonosti antraalisten follikkelien määrää, ja lisäksi se vaatii ultraäänilaitteiden parantamista ja asiantuntijan kokemusta. Samalla tarkimpana diagnostisena testinä munasarjojen monirakkulaoireyhtymässä tulisi pitää anti-Müller-hormonia, jonka tasoa yli 10 ng/ml voidaan pitää munasarjojen monirakkulaoireyhtymän diagnostisena kriteerinä.

Lääketieteen kandidaatti TL Arkhipkina. Anti-Müller-hormonin tason arviointi munasarjojen monirakkulaoireyhtymän diagnosoinnissa // International Medical Journal - nro 4 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]