Autoimmuuninen lymfoproliferatiivinen oireyhtymä

Autoimmuuni lymfoproliferatiivinen oireyhtymä (ALPS) on sairaus, jonka aiheuttavat synnynnäiset Fas-välitteisen apoptoosin häiriöt. Se kuvattiin vuonna 1995, mutta 1960-luvulta lähtien samanlaisen fenotyypin omaava sairaus on tunnettu nimellä CanaLe-Smithin oireyhtymä.

Taudille on ominaista krooninen ei-pahanlaatuinen lymfoproliferaatio ja hypergammaglobulinemia, joihin voi liittyä erilaisia autoimmuunisairauksia.

[ 1 ], [ 2 ]

Synnyssä

Apoptoosi eli fysiologinen solukuolema on yksi elimistön homeostaasin ylläpitämisen keskeisistä mekanismeista. Apoptoosi kehittyy erilaisten signalointimekanismien aktivoitumisen seurauksena. Fas-reseptorien (CD95) aktivoitumisen välittämä apoptoosi niiden vuorovaikutuksessa vastaavan ligandin (Fas-ligandi, FasL) kanssa on erityisen tärkeä hematopoieesijärjestelmän ja immuunijärjestelmän säätelyssä. Fas-reseptoria on useissa hematopoieettisissa soluissa; Fas-reseptorin korkea ilmentyminen on ominaista aktivoituneille lymfosyyteille. Fasl-reseptoria ilmentävät pääasiassa CD8+ T-lymfosyytit.

Fas-reseptorin aktivoituminen sisältää sarjan peräkkäisiä solunsisäisiä prosesseja, jotka johtavat solun tuman hajoamiseen, DNA:n denaturoitumiseen ja solukalvon muutoksiin, jotka puolestaan hajoavat useiksi fragmenteiksi ilman lysosomaalisten entsyymien vapautumista solunulkoiseen ympäristöön ja ilman tulehduksen indusointia. Useat kaspaaseiksi kutsutut entsyymit, mukaan lukien kaspaasi 8 ja kaspaasi 10, osallistuvat apoptoosisignaalin välittämiseen tumaan.

Fas-välitteinen apoptoosi on tärkeässä roolissa somaattisten mutaatioiden omaavien solujen, autoreaktiivisten lymfosyyttien ja normaalissa immuunivasteessa roolinsa täyttäneiden lymfosyyttien eliminoinnissa. Heikentynyt T-lymfosyyttien apoptoosi johtaa aktivoituneiden T-solujen sekä niin sanottujen kaksoisnegatiivisten T-lymfosyyttien lisääntymiseen, jotka ilmentävät T-solureseptoria a/b-ketjuilla (TCRa/b), mutta joilla ei ole CD4- eikä CD8-molekyylejä. Viallinen ohjelmoitu B-solukuolema yhdistettynä kohonneisiin interleukiini 10 (IL-10) -tasoihin johtaa hypergammaglobulinemiaan ja autoreaktiivisten B-lymfosyyttien lisääntyneeseen eloonjäämiseen. Kliinisiin seurauksiin kuuluvat lymfosyyttien liiallinen kertyminen vereen ja imukudoksiin, lisääntynyt autoimmuunireaktioiden riski ja kasvainten kasvu.

Tähän mennessä on tunnistettu useita molekyylitason vikoja, jotka johtavat apoptoosin epäonnistumiseen ja ALL:n kehittymiseen. Nämä ovat mutaatioita Fas-, FasL-, kaspaasi 8- ja kaspaasi 10 -geeneissä.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Oireet autoimmuuninen lymfoproliferatiivinen oireyhtymä.

ALPS:lle on ominaista kliinisten oireiden kirjon ja taudinkulun vaikeusasteen suuri vaihtelu, ja myös kliinisen ilmenemisen ikä voi vaihdella oireiden vakavuudesta riippuen. Tunnetaan tapauksia, joissa autoimmuuni-oireet ovat ilmaantuneet aikuisina, kun ALPS diagnosoitiin. Lymfoproliferatiivisen oireyhtymän oireita ovat syntymästä lähtien kaikkien imusolmukeryhmien (perifeeriset, rintakehän sisäiset, vatsaontelon sisäiset) suureneminen, pernan ja usein myös maksan koon suureneminen. Imukudoselinten koko voi muuttua elämän aikana, joskus niiden suurenemista havaitaan samanaikaisten infektioiden yhteydessä. Imusolmukkeilla on normaali koostumus, joskus ne ovat tiheitä; kivuttomia. Tunnetaan tapauksia vakavista hyperplastisen oireyhtymän ilmenemismuodoista, jotka muistuttavat lymfoomaa, ja joissa perifeeriset imusolmukkeet ovat suurentuneet, mikä johtaa kaulan muodonmuutokseen, rintakehän sisäisten imusolmukkeiden hyperplasiaan ja jopa kompressio-oireyhtymän ja hengitysvajauksen kehittymiseen. Keuhkoihin on kuvattu imusolmukkeiden infiltraatteja. Monissa tapauksissa hyperplastisen oireyhtymän ilmenemismuodot eivät kuitenkaan ole niin dramaattisia, eivätkä lääkärit ja vanhemmat huomaa niitä. Myös splenomegalian aste vaihtelee melko paljon.

Taudin vakavuus määräytyy pääasiassa autoimmuunisairauksien perusteella, jotka voivat kehittyä missä tahansa iässä. Useimmiten esiintyy erilaisia immuunihemopatioita - neutropeniaa, trombosytopeniaa ja hemolyyttistä anemiaa, jotka voivat yhdistyä kaksi- ja kolmilinjaiseksi sytopeniaksi. Yksittäinen immuunisytopeniajakso voi esiintyä, mutta ne ovat usein kroonisia tai uusiutuvia.

Muita harvinaisempia autoimmuunisairauksien ilmentymiä voivat olla autoimmuunihepatiitti, niveltulehdus, sialadeniitti, tulehduksellinen suolistosairaus, kyhmyruusu, pannikuliitti, uveiitti ja Guiltain-Barren oireyhtymä. Lisäksi voi esiintyä erilaisia ihottumia, pääasiassa nokkosihottumaa, subfebriiliä tai kuumetta, jolla ei ole yhteyttä infektioprosessiin.

Autoimmuuni lymfoproliferatiivista oireyhtymää sairastavilla potilailla on lisääntynyt pahanlaatuisten kasvainten ilmaantuvuus verrattuna väestöön yleensä. Hemoblastooseja, lymfoomia ja kiinteitä kasvaimia (maksa- ja mahasyöpä) on kuvattu.

[ 8 ]

Lomakkeet

Vuonna 1999 ehdotettiin autoimmuuni-lymfoproliferatiivisen oireyhtymän työluokitusta apoptoosivirheen tyypin perusteella:

• ALP5 0 - CD95:n täydellinen puutos, joka johtuu homotsygoottisesta nollamutaatiosta (homotsygoottinen nuLl-mutaatio) Fas/CD95-geenissä;
• ALPS I - signaalinsiirron vika Fas-reseptorin kautta.
  • Tässä tapauksessa ALPS la on seurausta Fas-reseptorin viasta (heterotsygoottinen mutaatio Fas-geenissä);
  • ALPS lb on seurausta Fas-ligandin (FasL) viasta, joka liittyy vastaavan geenin - FASLG/CD178 - mutaatioon;
  • ALPS Ic on seurausta äskettäin tunnistetusta homotsygoottisesta mutaatiosta FA5LG/CD178-geenissä;
• ALPS II - solunsisäisen signaalinsiirron vika (mutaatio kaspaasi 10 -geenissä - ALPS IIa, kaspaasi 8 -geenissä - ALPS IIb);
• ALPS III - molekyylivirhettä ei tunnistettu.

Perintötyyppi

ALPS tyyppiä 0, CD95:n täydellistä puutosta, on kuvattu vain muutamilla potilailla. Koska heterotsygoottisilla perheenjäsenillä ei ole ALPS-fenotyyppiä, on ehdotettu autosomaalisesti peittyvää periytymismallia. Julkaisemattomat tiedot ALPS tyyppiä 0 sairastavasta perheestä eivät kuitenkaan ole täysin yhdenmukaisia tämän oletuksen kanssa. Tutkijat ovat havainneet, että monet, elleivät kaikki, mutaatiot ovat dominanteja ja että homotsygoottisina ne johtavat vakavampaan tautifenotyyppiin.

ALPS-tyypissä I periytymismalli on autosomaalinen dominantti, epätäydellisellä penetranssilla ja vaihtelevalla ilmentyvyydellä. Erityisesti ALPS1a:ssa on kuvattu homotsygoottisia tai yhdistettyjä heterotsygoottisia tapauksia, joissa Fas-geenin erilaisia mutaatioita esiintyy molemmissa alleeleissa. Näille tapauksille oli ominaista vaikea kulku, johon liittyi prenataalisia tai vastasyntyneen oireita (sikiön hydropsi, hepatosplenomegalia, anemia, trombosytopenia). Lisäksi havaittiin korrelaatio kliinisten oireiden vakavuuden ja Fas-geenin mutaation tyypin välillä; vakavampi kulku on tyypillistä solunsisäisen domeenin mutaatiolle. Yhteensä yli 70 ALPS 1a -potilasta on kuvattu maailmanlaajuisesti. FasL-mutaatio kuvattiin ensimmäisen kerran potilaalla, jolla oli kliinisiä systeemisen lupus erythematosuksen ja kroonisen lymfoproliferaation oireita. Se luokiteltiin ALPS lb:ksi, vaikka fenotyyppi ei täysin täyttänyt klassisen autoimmuuni-lymfoproliferatiivisen oireyhtymän kriteerejä (kaksoisnegatiiviset T-solut ja splenomegalia puuttuivat). Ensimmäisen homotsygoottisen mutaation A247E FasL-geenissä (solunulkoinen domeeni) kuvasivat hiljattain, vuonna 2006, Del-Rey M ym. ei-letaalista ALPS:ia sairastavalla potilaalla. Tämä viittaa FasL C0OH:n terminaalidomeenin tärkeään rooliin Fas/FasL-vuorovaikutuksessa. Kirjoittajat ehdottavat ALPS Ic -alaryhmän sisällyttämistä nykyiseen autoimmuuni-lymfoproliferatiivisen oireyhtymän luokitukseen.

ALPS tyyppi II periytyy autosomaalisesti resessiivisesti, ja monilla tämän tyyppistä sairautta sairastavilla potilailla on tyypillisiä kliinisiä ja immunologisia ALPS-oireita, mukaan lukien heikentynyt Fas-välitteinen apoptoosi, jonka toteutukseen osallistuvat sekä kaspaasi 8 (joka osallistuu solujen välisen signaloinnin alkuvaiheisiin TCR- ja BCR-vuorovaikutusten tasolla) että kaspaasi 10 (joka osallistuu apoptoosikaskadiin kaikkien tunnettujen lymfosyyttien apoptoosia indusoivien reseptorien tasolla).

Yli 30 potilaalla oli kohtalainen ALPS:n kliininen kuva, mukaan lukien hypergammaglobulinemia ja kohonneet kaksoisnegatiivisten T-solujen pitoisuudet veressä, ja ALPS-tyyppiä III (kuten tätä oireyhtymää kutsuttiin) sairastavien potilaiden aktivoituneet lymfosyytit osoittivat normaalia Fas-välitteisen reitin aktivaatiota in vitro, eikä molekyylipoikkeavuuksia havaittu. On mahdollista, että tauti johtuu muiden apoptoosireittien, kuten Trail-R:n, DR3:n tai DR6:n välittämien reittien, häiriöistä. Kiinnostavaa on R. Qementin havainto N252S-mutaatiosta perforiinigeenissä (PRF1) ALPS-tyyppiä III sairastavalla potilaalla, jolla NK-aktiivisuus oli merkittävästi laskenut. Kirjoittaja huomauttaa, että merkittävä ero N252S:n havaitsemistiheyden välillä ALPS-potilailla (2/25) ja sen havaitsemistiheyden välillä kontrolliryhmässä (1/330) viittaa sen yhteyteen ALPS:n kehittymiseen Italian väestössä. Toisaalta F. Rieux-Laucat huomauttaa, että hän havaitsi tämän PRF1-mutaatiovariantin 18 %:lla terveistä henkilöistä ja 10 %:lla ALPS-potilaista (julkaisematon tieto). Lisäksi hän löysi N252S-polymorfismin lisäksi Fas-geenin mutaation ALPS-potilaalla ja hänen terveellä isällään, mikä F. Rieux-Laucatin mukaan viittaa perforiinigeenin heterotsygoottisen N252S-mutaation ei-patogeenisuuteen. R. Qementi kuvasi tämän mutaation jonkin verran aiemmin ALPS-potilaalla (Fas-mutaatio) ja suurisoluisella B-lymfoomalla. Näin ollen kysymys ALPS tyypin III syistä on edelleen avoin.

[ 9 ], [ 10 ]

Diagnostiikka autoimmuuninen lymfoproliferatiivinen oireyhtymä.

Yksi lymfoproliferatiivisen oireyhtymän oireista voi olla absoluuttiset lymfosyytit ääreisveressä ja luuytimessä. Lymfosyyttien määrä kasvaa B- ja T-lymfosyyttien vuoksi, joissakin tapauksissa vain yhden alaryhmän vuoksi.

Tyypillistä on CD3+CD4-CD8-TCRa/b-fenotyypin omaavien kaksoisnegatiivisten lymfosyyttien määrän lisääntyminen ääreisveressä. Näitä samoja soluja löytyy luuytimestä, imusolmukkeista ja elinten lymfosyytti-infiltraateista.

CD95:n (Fas-reseptori) ilmentymisen väheneminen lymfosyyteissä ei ole diagnostinen kriteeri autoimmuuni lymfoproliferatiiviselle oireyhtymälle, koska sen taso voi pysyä normaalirajoissa joissakin Fas-defekteissä, joissa on mutaatio solunsisäisessä domeenissa, sekä ALPS-tyypeissä II ja III.

Tyypillinen autoimmuuni lymfoproliferatiivisen oireyhtymän merkki on hyperimmunoglobulinemia, joka johtuu sekä kaikkien että yksittäisten immunoglobuliiniluokkien pitoisuuksien noususta. Nousun aste voi vaihdella.

Yksittäisiä tapauksia autoimmuunista lymfoproliferatiivisesta oireyhtymästä, johon liittyy hypoimmunoglobulinemia, on epäselvä. Immuunikato on tyypillisempi ALPS IIb -potilailla, vaikka sitä on kuvattu myös ALPS tyyppi 1a:ssa.

Potilailla voi olla erilaisia autovasta-aineita: vasta-aineita verisoluille, ANF:lle, vasta-aineita natiiville DNA:lle, anti-RNP:lle, anti-SM:lle, anti-SSB:lle, RF:lle, vasta-aineita hyytymistekijä VIII:lle.

Kohonneita seerumin triglyseriditasoja on raportoitu autoimmuuni lymfoproliferatiivista oireyhtymää sairastavilla potilailla; hypertriglyseridemian uskotaan johtuvan lisääntyneestä sytokiinien tuotannosta, jotka vaikuttavat lipidiaineenvaihduntaan, erityisesti tuumorinekroositekijään (TNF). Merkittäviä TNF-tasojen nousuja havaitaan useimmilla autoimmuuni lymfoproliferatiivista oireyhtymää sairastavilla potilailla. Joillakin potilailla hypertriglyseridemiatasot korreloivat taudin kulun kanssa ja nousevat pahenemisvaiheiden aikana.

Pahanlaatuisten lymfoomien erotusdiagnostiikan tarve määrää imusolmukkeen avoimen biopsian indikaatiot. Imusolmukkeen morfologisessa ja immunohistokemiallisessa tutkimuksessa havaitaan parakortikaalisten alueiden hyperplasiaa ja joissakin tapauksissa follikkeleita, T- ja B-lymfosyyttien, immunoblastien ja plasmasolujen infiltraatiota. Joissakin tapauksissa havaitaan histiosyyttejä. Imusolmukkeen rakenne on yleensä säilynyt, joissakin tapauksissa se voi jonkin verran hävitä voimakkaan sekasoluinfiltraation vuoksi.

Potilailla, joille on tehty splenektomia kroonisten immuunihematopatioiden vuoksi, havaitaan sekoitettu lymfoidi-infiltraatio, mukaan lukien kaksoisnegatiivisen populaation solut.

Spesifinen menetelmä autoimmuuni-lymfoproliferatiivisen oireyhtymän diagnosoimiseksi on potilaan perifeeristen mononukleaaristen solujen (PMN) apoptoosin tutkiminen in vitro, jossa se indusoidaan Fas-reseptorin monoklonaalisilla vasta-aineilla. ALPS:ssa apoptoottisten solujen määrä ei lisäänny, kun PMN:ää inkuboidaan anti-FasR-vasta-aineiden kanssa.

Molekyylidiagnostiikkamenetelmillä pyritään tunnistamaan mutaatioita Fas-, kaspaasi 8- ja kaspaasi 10 -geeneissä. Jos PMN-apoptoosin tulokset ovat normaalit ja ALPS:n fenotyyppinen kuva on läsnä, on aiheellista tutkia FasL-geeniä.

[ 11 ], [ 12 ]

Differentiaalinen diagnoosi

Autoimmuuni-lymfoproliferatiivisen oireyhtymän differentiaalinen diagnoosi suoritetaan seuraavilla sairauksilla:

• Tartuntataudit (virusinfektiot, tuberkuloosi, leishmaniaasi jne.)
• Pahanlaatuiset lymfoomat.
• Hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi.
• Varastointitaudit (Gaucherin tauti).
• Sarkoidoosi.
• Lymfadenopatia systeemisissä sidekudosinfektioissa.
• Muut immuunipuutostilat (yleinen vaihteleva immuunipuutos, Wiskott-Aldrichin oireyhtymä).

Hoito autoimmuuninen lymfoproliferatiivinen oireyhtymä.

Eristetyssä lymfoproliferatiivisessa oireyhtymässä hoitoa ei yleensä tarvita, paitsi vaikeassa hyperplasiassa, johon liittyy mediastinaalikompressio-oireyhtymä, tai lymfoidi-infiltraattien kehittymisessä elimiin. Tässä tapauksessa käytetään immunosuppressiivista hoitoa (glukokortikoidit, siklosporiini A, syklofosfamidi).

Autoimmuunisairauksien hoito suoritetaan vastaavien sairauksien yleisten hoitoperiaatteiden mukaisesti – hemopatioissa (metyyli)prednisolonia määrätään annoksella 1–2 mg/kg tai pulssihoitona, jonka jälkeen siirrytään ylläpitoannoksiin; riittämättömän tai epävakaan vaikutuksen sattuessa käytetään kortikosteroidien ja muiden immunosuppressanttien yhdistelmää, esimerkiksi: mykofenolaattimofetiilia, siklosporiini A:ta, atsatiopriinia, monoklonaalisia anti-CD20-vasta-aineita (rituksimabi). Suurilla laskimonsisäisen immunoglobuliinin (IVIG) annoksilla suoritettu hoito antaa yleensä epätyydyttävän tai epävakaan vaikutuksen. Kroonisen tai uusiutuvan taudinkulun taipumuksen vuoksi tarvitaan pitkäkestoista hoitoa ylläpitoannoksilla, jotka valitaan yksilöllisesti. Jos lääkehoidon vaikutus on riittämätön, suurten lääkeannosten tarve voi olla tehokas.

Vaikean taudinkulun tai ennustetun etenemisen yhteydessä hematopoieettisten kantasolujen siirto on aiheellista, mutta kokemusta siirroista autoimmuuni lymfoproliferatiivisessa oireyhtymässä on rajoitetusti maailmanlaajuisesti.

Ennuste

Ennuste riippuu taudin vakavuudesta, joka useimmiten määräytyy autoimmuuni-ilmentymien vakavuuden mukaan. Vaikeissa, hoitoresistenteissä hemopatioissa epäsuotuisa tulos on todennäköinen.

Iän myötä lymfoproliferatiivisen oireyhtymän vaikeusaste voi vähentyä, mutta tämä ei sulje pois vakavien autoimmuunikomplikaatioiden riskiä. Joka tapauksessa riittävä ennuste auttaa kehittämään optimaalisen terapeuttisen lähestymistavan kullekin potilaalle.

[ 13 ]