Keuhkoastman patogeneesi

Nykykäsitysten mukaan keuhkoastman morfologinen perusta on keuhkoputken seinämän krooninen tulehdus, johon liittyy aktivoituneiden eosinofiilien, mastosolujen ja T-lymfosyyttien määrän lisääntyminen keuhkoputken limakalvossa, tyvikalvon paksuuntuminen ja sitä seuraava subepiteliaalisen fibroosin kehittyminen. Näiden tulehdusmuutosten seurauksena kehittyy keuhkoputkien hyperreaktiivisuus ja keuhkoputkien obstruktiivinen oireyhtymä.

Allergisen (atooppisen, immunologisen) astman kehittymisen aiheuttaa Gellin ja Coombsin mukaan tyypin I allerginen reaktio (välitön allerginen reaktio), johon osallistuvat IgE ja IgG. Tätä prosessia helpottaa lymfosyyttien T-suppressoritoiminnan puutos.

Allergisen keuhkoastman patogeneesissä erotetaan neljä vaihetta: immunologinen, patokemiallinen, patofysiologinen ja ehdollinen refleksi.

Immunologisessa vaiheessa allergeenin vaikutuksesta B-lymfosyytit erittävät spesifisiä vasta-aineita, jotka kuuluvat pääasiassa IgE-luokkaan (reagiinivasta-aineet). Tämä tapahtuu seuraavasti.

Hengitysteihin päässyt allergeeni vangitaan makrofagiin, prosessoidaan (jaetaan fragmenteiksi), sitoutuu suuren histoyhteensopivuuskompleksin (HLA) luokan II glykoproteiineihin ja kuljetetaan makrofagin solun pinnalle. Näitä tapahtumia kutsutaan prosessoinniksi. Sitten kompleksi "antigeeni + HLA luokan II molekyylit" esitetään T-auttajalymfosyyteille (allergeenispesifisille). Tämän jälkeen aktivoituu T-auttajasolujen alaryhmä (Th2), joka tuottaa useita sytokiineja, jotka osallistuvat tyypin I allergisen reaktion toteuttamiseen:

• interleukiinit 4, 5, 6 stimuloivat B-lymfosyyttien lisääntymistä ja erilaistumista, vaihtavat immunoglobuliinien synteesin B-lymfosyyteissä IgE:hen ja IgG4:ään;
• interleukiini-5 ja GM-SF (granulosyytti-makrofageja stimuloiva tekijä) - aktivoivat eosinofiilejä.

Th2-alapopulaation aktivoituminen ja näiden sytokiinien vapautuminen johtaa IgE:n ja IgG4:n aktivoitumiseen ja synteesiin B-lymfosyyttien toimesta, sekä mastosolujen ja eosinofiilien aktivoitumiseen ja erilaistumiseen.

Tuloksena olevat IgE- ja IgG4-vastaaineet kiinnittyvät I-allergian (syöttösolut ja basofiilit) ja II-allergian (eosinofiilit, neutrofiilit, makrofagit, trombosyytit) kohdesolujen pinnalle solun Fc-reseptorien avulla. Suurin osa syöttösoluista ja basofiileistä sijaitsee submukosaalisessa kerroksessa. Allergeenin stimuloimana niiden määrä kymmenkertaistuu.

Th2-solujen aktivoitumisen myötä T-auttajalymfosyyttien alaryhmän, Th:n, toiminta estyy. Kuten tiedetään, Th:n pääasiallinen tehtävä on viivästyneen yliherkkyyden (Gellin ja Coombsin mukaan IV-tyypin allerginen reaktio) kehittyminen. Thl-lymfosyytit erittävät gammainterferonia, joka estää B-lymfosyyttien reaginsynteesiä (IgE).

Immunokemialliselle (patokemialliselle) vaiheelle on ominaista, että kun allergeeni pääsee uudelleen potilaan elimistöön, se reagoi allergiakohdesolujen pinnalla olevien reagin-vasta-aineiden (pääasiassa IgE:n) kanssa. Tämä johtaa mastosolujen ja basofiilien degranulaatioon, eosinofiilien aktivoitumiseen ja suuren määrän allergia- ja tulehdusvälittäjien vapautumiseen, mikä puolestaan aiheuttaa patogeneesin patofysiologisen vaiheen kehittymisen.

Keuhkoastman patofysiologiselle vaiheelle on ominaista bronkospasmin kehittyminen, limakalvojen turvotus ja soluelementtien tunkeutuminen keuhkoputken seinämään, tulehdus ja liman liikatuotanto. Kaikki nämä patofysiologisen vaiheen ilmentymät johtuvat syöttösolujen, basofiilien, eosinofiilien, trombosyyttien, neutrofiilien ja lymfosyyttien erittämien allergia- ja tulehdusvälittäjien vaikutuksesta.

Patofysiologisessa vaiheessa erotetaan kaksi vaihetta: varhainen ja myöhäinen.

Varhaisvaiheessa eli astmaattisessa reaktiossa ilmenee bronkospasmin kehittymistä ja voimakasta uloshengityshengitysvaikeutta. Tämä vaihe alkaa 1–2 minuutin kuluttua, saavuttaa huippunsa 15–20 minuutin kuluttua ja kestää noin 2 tuntia. Varhaisen astmaattisen reaktion kehittymiseen osallistuvat pääasialliset solut ovat syöttösolut ja basofiilit. Näiden solujen degranulaation aikana vapautuu suuri määrä biologisesti aktiivisia aineita – allergian ja tulehduksen välittäjiä.

Mastosolut erittävät histamiinia, leukotrieenejä (LTC4, LTD4, LTE4), prostaglandiini D:tä ja erilaisia proteolyyttisiä entsyymejä. Näiden välittäjäaineiden lisäksi mastosolut erittävät myös interleukiinit 3, 4, 5, 6, 7, 8, neutrofiilien ja eosinofiilien kemotaktisia tekijöitä, verihiutaleita aktivoivaa tekijää, granulosyytti-makrofagikasvutekijää ja tuumorinekroositekijää.

Basofiilien degranulaatioon liittyy histamiinin, leukotrieeni LTD4:n, eosinofiilien ja neutrofiilien kemotaktisten tekijöiden, verihiutaleita aktivoivan tekijän, leukotrieeni B:n (aiheuttaa neutrofiilien kemotaksiaa), hepariinin ja kallikreiinin (hajottaa kininogeenin bradykiniiniksi) vapautuminen.

Varhaisen astmareaktion johtava mekanismi on bronkospasmi, jonka aiheuttaa histamiinivälittäjäaineiden vaikutus. Histamiini on hitaasti reagoiva anafylaksian aine, joka koostuu leukotrieeneistä C4, D4, E4, prostaglandiini D2:sta (bradykiniini) ja verihiutaleita aktivoivasta tekijästä.

Myöhäinen astmareaktio kehittyy noin 4–6 tunnin kuluttua, sen voimakkaimmat ilmenemismuodot ovat 6–8 tunnin kuluttua, reaktion kesto on 8–12 tuntia. Myöhäisen astmareaktion tärkeimmät patofysiologiset ilmenemismuodot ovat tulehdus, keuhkoputkien limakalvojen turvotus ja liman liikatuotanto. Myöhäisen astmareaktion kehittymiseen osallistuvat syöttösolut, eosinofiilit, neutrofiilit, makrofagit, verihiutaleet ja T-lymfosyytit, jotka kerääntyvät keuhkoputkeen syöttösolujen erittämien välittäjäaineiden ja sytokiinien vaikutuksesta. Näiden solujen erittämät välittäjäaineet edistävät tulehduksellisten muutosten kehittymistä keuhkoputkessa, tulehdusprosessin kroonistumista ja peruuttamattomien morfologisten muutosten muodostumista seuraavien pahenemisvaiheiden aikana.

Keskeinen solu myöhäisen astmareaktion kehittymisessä on eosinofiili. Se tuottaa suuren määrän biologisesti aktiivisia aineita:

• emäksinen proteiini - aktivoi mastosoluja, vahingoittaa keuhkoputkien epiteeliä;
• kationinen proteiini - aktivoi mastosoluja, vahingoittaa keuhkoputkien epiteeliä;
• eosinofiiliproteiini X - sillä on neurotoksinen vaikutus, estää lymfosyyttiviljelyä;
• verihiutaleita aktivoiva tekijä - aiheuttaa keuhkoputkien ja verisuonten kouristuksia, keuhkoputkien limakalvon turvotusta, liman liikatuotantoa, lisää verihiutaleiden aggregaatiota ja indusoi serotoniinin vapautumista, aktivoi neutrofiilejä ja mastosoluja sekä edistää mikrokiertohäiriöitä;
• leukotrieeni C4 - aiheuttaa keuhkoputkien ja verisuonten kouristusta, lisää verisuonten läpäisevyyttä;
• prostaglandiini D2 ja F2a - aiheuttavat bronkospasmia, lisääntynyttä verisuonten läpäisevyyttä ja verihiutaleiden aggregaatiota;
• prostaglandiini E2 - aiheuttaa vasodilataatiota, liman liikaeritystä, estää tulehdussoluja;
• tromboksaani A2 - aiheuttaa keuhkoputkien ja verisuonten kouristuksia, lisää verihiutaleiden aggregaatiota;
• kemotaktinen tekijä - aiheuttaa eosinofiilien kemotaksiaa;
• sytokiinit - granulosyytti-makrofagikasvutekijä (aktivoi tulehdussoluja, edistää granulosyyttien erilaistumista); interleukiini-3 (aktivoi tulehdussoluja ja granulosyyttien erilaistumista); interleukiini-8 (aktivoi fanulosyyttien kemotaksiaa ja degranulaation);
• proteolyyttiset entsyymit (aryylisulfataasi, beeta-glukuronidaasi - aiheuttavat glykosaminoglykaanien ja glukuronihapon hydrolyysiä, kollagenaasi - aiheuttaa kollageenin hydrolyysiä);
• peroksidaasi - aktivoi mastosoluja.

Eosinofiilien erittämät biologisesti aktiiviset aineet edistävät keuhkoputkien kouristuksen kehittymistä, niissä tapahtuvaa vakavaa tulehdusprosessia, keuhkoputkien epiteelin vaurioitumista, mikrokiertohäiriöitä, liman liikaeritystä ja keuhkoputkien yliaktiivisuuden kehittymistä.

Alveolaariset ja keuhkoputkien makrofagit ovat merkittävässä roolissa varhaisten ja myöhäisten astmareaktioiden kehittymisessä. Allergeenien ja makrofagien Fc-reseptorien välisen kosketuksen seurauksena ne aktivoituvat, mikä johtaa välittäjien - verihiutaleita aktivoivan tekijän, leukotrieenien B4 (pieninä määrinä C4 ja D4), 5-HETE:n (5-hydroksieikosotetraeenihappo - arakidonihapon lipoksigenaasihapetuksen tuote), lysosomaalisten entsyymien, neutraalien proteaasien, beeta-glukuronidaasin ja PgD2:n - tuotantoon.

Viime vuosina on osoitettu, että solujen kiinnittyminen endoteeliin on merkittävässä roolissa eosinofiilien ja muiden tulehdussolujen houkuttelemisessa keuhkoputkiin. Adheesioprosessiin liittyy adheesiomolekyylien (E-selektiini ja solunsisäinen ICAM-1) ilmestyminen endoteelisoluihin ja vastaavien adheesiomolekyylien reseptorien ilmestyminen eosinofiileihin ja muihin tulehdussoluihin. Adheesiomolekyylien ilmentymistä endoteelissä tehostavat sytokiinien - tuumorinekroositekijän (TFN-alfa) ja interleukiini-4:n - vaikutus, joita syöttösolut tuottavat.

Nykyään tiedetään, että keuhkoputken epiteelillä itsellään on merkittävä rooli keuhkoputken tulehduksen ja bronkospasmin kehittymisessä. Keuhkoputken epiteeli erittää tulehdusta edistäviä sytokiineja, jotka edistävät tulehdussolujen pääsyä keuhkoputkeen ja aktivoivat immuunijärjestelmän tulehduksen kehittymiseen osallistuvia T-lymfosyyttejä ja monosyyttejä. Lisäksi keuhkoputken epiteeli (kuten endoteeli) tuottaa endoteeliä, jolla on keuhkoputkia ja vasokonstriktorivaikutus. Tämän ohella keuhkoputken epiteeli tuottaa typpioksidia (NO), jolla on keuhkoputkia laajentava vaikutus ja joka tasapainottaa toiminnallisesti lukuisten keuhkoputkia supistavien tekijöiden toimintaa. Todennäköisesti tästä syystä NO:n määrä lisääntyy merkittävästi astmaa sairastavan potilaan uloshengittämässä ilmassa, mikä toimii taudin biologisena merkkinä.

Allergisen astman kehittymisessä johtavaa roolia on IgE-vasta-aineluokan liikatuotannolla (IgE-riippuvainen astma). V. I. Pytskin ja A. A. Goryachkinan (1987) mukaan 35 %:lla astmapotilaista on kuitenkin lisääntynyt paitsi IgE:n myös IgG:n tuotanto (IgE-IgG4-riippuvainen astma). Sille on ominaista taudin puhkeaminen myöhemmällä iällä (yli 40 vuoden iässä), pitkittyneet kohtaukset ja hoitotoimenpiteiden tehon heikkeneminen.

Harvemmin allergisen astman patogeneesissä johtava rooli on Shtipin allergisella reaktiolla (immuunikompleksityyppi). Tässä tapauksessa muodostuu vasta-aineita, jotka kuuluvat pääasiassa luokkien G ja M immunoglobuliineihin. Sitten muodostuu antigeeni-vasta-ainekompleksi, jonka patofysiologinen vaikutus toteutuu komplementin aktivaation, lysosomaalisten prageolyyttisten entsyymien ja välittäjäaineiden vapautumisen makrofageista, neutrofiileistä, verihiutaleista, kiniinin ja hyytymisjärjestelmien aktivaation kautta. Näiden prosessien seurauksena on bronkospasmi ja keuhkoputkien turvotuksen ja tulehduksen kehittyminen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Typpioksidin rooli keuhkoastman patofysiologisen vaiheen kehittymisessä

Typpioksidi (NO) on endoteeliä relaksoiva tekijä, ja aktivoimalla guanylaattisyklaasin ja syntetisoimalla cGMP:tä se aiheuttaa verisuonten sileiden lihasten rentoutumista ja siten niiden laajenemista. Typpioksidi muodostuu aminohaposta arginiini NO-syntetaasientsyymin (NOS) vaikutuksesta. NO-syntetaasilla on kaksi isoformia: konstitutiivinen (cNOS) ja indusoituva (iNOS). Konstitutiivinen NOS (cNOS) sijaitsee sytoplasmassa, on kalsium- ja kalmoduliiniriippuvainen ja edistää pienen määrän NO:n vapautumista lyhyeksi ajaksi.

Indusoituva NOS (iNOS) on kalsium- ja kalmoduliiniriippuvainen, edistää suurten NO-määrien synteesiä pitkän aikaa. Sitä muodostuu tulehdussoluissa vasteena endotoksiineille ja sytokiineille.

Nykyään tiedetään, että NO-syntaasia esiintyy hermosoluissa, endoteelisoluissa, maksasoluissa, Kupfferin soluissa, fibroblasteissa, sileissä lihassoluissa, neutrofiileissä ja makrofageissa.

Keuhkoissa NO syntetisoidaan cNOS:n vaikutuksesta keuhkovaltimon ja -laskimon endoteelisoluissa, ei-adrenergisen ei-kolinergisen hermoston neuroneissa.

INOS:n vaikutuksesta NO:ta syntetisoivat makrofagit, neutrofiilit, syöttösolut, endoteeli- ja sileät lihassolut sekä keuhkoputkien epiteelisolut.

NO:lla keuhkoputkien ja keuhkojen järjestelmässä on seuraava positiivinen rooli:

• edistää vasodilataatiota keuhkoverenkierrossa, joten typpioksidin tuotannon lisääminen estää keuhkoverenpainetaudin kehittymistä kroonisessa obstruktiivisessa keuhkosairaudessa;
• lisääntynyt NO-tuotanto edistää keuhkoputkien laajenemista ja parantaa keuhkoputkien värekarvallisen epiteelin toimintaa; NO:ta pidetään keuhkoputkia laajentavan hermon välittäjäaineena, joka vastustaa keuhkoputkia supistavien hermojen vaikutusta;
• osallistuu mikro-organismien ja kasvainsolujen tuhoamiseen;
• vähentää tulehdussolujen aktiivisuutta, estää verihiutaleiden aggregaatiota, parantaa mikroverenkiertoa.

Tämän lisäksi NO voi olla negatiivinen rooli keuhkoputkien ja keuhkojen järjestelmässä.

INOS:ia ilmentyy hengitysteissä vasteena tulehdussytokiineille, endotoksiineille, oksidanteille ja keuhkoja ärsyttäville aineille (otsoni, tupakansavu jne.). iNOS:n vaikutuksesta tuotettu typpioksidi on vuorovaikutuksessa tulehduskohtaan kertyneen osittaisen hapen pelkistyksen tuotteen, superoksidin, kanssa. Tämän vuorovaikutuksen seurauksena muodostuu peroksinitriitti-välittäjäaine, joka vaurioittaa soluja, proteiineja ja solukalvojen lipidejä, vahingoittaa verisuonten epiteeliä, lisää verihiutaleiden aggregaatiota ja stimuloi tulehdusprosessia keuhkoputkien ja keuhkojen järjestelmässä.

Keuhkoastmassa iNOS-aktiivisuus lisääntyy, keuhkoputken epiteelin NO-pitoisuus kasvaa ja uloshengitetyn ilman NO-pitoisuus kasvaa. Intensiivinen NO-synteesi iNOS:n vaikutuksesta voi vaikuttaa keuhkoputkien tukoksen muodostumiseen potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea keuhkoastma.

Kohonneet typpioksidipitoisuudet uloshengitysilmassa ovat biologinen merkki keuhkoastmasta.

Infektiosta riippuvaisen keuhkoastman patogeneesi

Raportissa "Bronkiaalinen astma. Globaali strategia. Hoito ja ehkäisy" (WHO, National Heart, Lung and Blood Institute, USA), Venäjän konsensusraportissa astmasta (1995) ja Venäjän kansallisessa ohjelmassa "Bronkiaalinen astma lapsilla" (1997) hengitystieinfektioita pidetään tekijöinä, jotka vaikuttavat astman esiintymiseen tai pahenemiseen. Tämän ohella johtava astman asiantuntija, professori G. B. Fedosejev, ehdottaa taudin erillisen kliinisen ja patogeneettisen variantin - infektioriippuvaisen astman - erottamista. Tämä on perusteltua ensinnäkin käytännön näkökulmasta, koska usein infektion vaikutukseen liittyy paitsi astman ensimmäiset kliiniset oireet tai pahenemisvaiheet, myös potilaiden tilan merkittävä paraneminen tartuntatauteja aiheuttavalle aineelle altistumisen jälkeen.

Seuraavat mekanismit ovat mukana keuhkoastman infektioriippuvaisen variantin patogeneesissä:

1. viivästynyt yliherkkyys, jonka kehittymisessä päärooli on T-lymfosyyteillä. Toistuvissa kosketuksissa tarttuvan allergeenin kanssa ne herkistyvät yliherkkyydellä ja johtavat hitaasti vaikuttavien välittäjäaineiden vapautumiseen: neutrofiilien kemotaktiset tekijät, eosinofiilit, lymfotoksiini, verihiutaleiden aggregaatiotekijä. Viivästyneen vaikutuksen välittäjäaineet aiheuttavat prostaglandiinien (PgD2, F2a, leukotrieenit (LTC4, LTD4, LTK4) jne.) vapautumista kohdesoluissa (syöttösolut, basofiilit, makrofagit), mikä johtaa bronkospasmiin. Lisäksi keuhkoputken ympärille muodostuu neutrofiilejä, lymfosyyttejä ja eosinofiilejä sisältävä tulehdusinfiltraatti. Tämä infiltraatti on välittömän tyypin välittäjäaineiden (leukotrieenit, gastamiini) lähde, jotka aiheuttavat bronkiaalikouristuksia ja tulehdusta. Eosinofiilirakeista vapautuu myös proteiineja, jotka vahingoittavat suoraan keuhkoputkien sädeepiteliä, mikä vaikeuttaa ysköksen poistumista;
2. välitön allerginen reaktio, johon liittyy IgE-reagiinin muodostumista (samanlainen kuin atooppinen astma). Se kehittyy harvoin infektiosta riippuvaisen keuhkoastman alkuvaiheessa, pääasiassa sieni- ja neisseria-astmassa, sekä hengitystieinfektioissa, pneumokokki- ja hemofiilisten bakteeri-infektioiden yhteydessä;
3. ei-immunologiset reaktiot - toksiinien aiheuttamat lisämunuaisten vauriot ja glukokortikoiditoiminnan väheneminen, sädeepeisen epiteelin toiminnan häiriintyminen ja beeta2-adrenergisten reseptorien aktiivisuuden väheneminen;
4. komplementin aktivointi vaihtoehtoisten ja klassisten reittien kautta C3- ja C5-komponenttien vapautumisen myötä, mikä aiheuttaa muiden välittäjäaineiden vapautumisen mastosoluista (pneumokokki-infektiossa);
5. histamiinin ja muiden allergian ja tulehduksen välittäjien vapautuminen mastosoluista ja basofiileistä monien bakteerien peptidiglykaanien ja endotoksiinien vaikutuksesta sekä lektiinivälitteisen mekanismin avulla;
6. histamiinin synteesi Haemophilus influenzaen avulla histidiinidekarboksylaasin avulla;
7. keuhkoputkien epiteelin vaurio, johon liittyy keuhkoputkia laajentavien tekijöiden erityksen menetys ja tulehdusta edistävien välittäjien tuotanto: interleukiini-8, tuumorinekroositekijä jne.

Keuhkoputkiastman glukokortikoidivariantin patogeneesi

Glukokortikoidien puutos voi olla yksi syy astman kehittymiseen tai pahenemiseen. Glukokortikoidihormoneilla on seuraava vaikutus keuhkoputkien tilaan:

• lisää beeta-adrenergisten reseptorien määrää ja herkkyyttä adrenaliinille ja siten lisää sen keuhkoputkia laajentavaa vaikutusta;
• estävät mastosolujen ja basofiilien degranulaatiota sekä histamiinin, leukotrieenien ja muiden allergian ja tulehduksen välittäjäaineiden vapautumista;
• ovat keuhkoputkia supistavien aineiden fysiologisia antagonisteja, estävät endoteliini-1:n tuotantoa, jolla on keuhkoputkia supistava ja tulehdusta edistävä vaikutus, ja aiheuttavat myös subepiteliaalisen fibroosin kehittymistä;
• vähentää reseptorien synteesiä, jonka kautta aineen P keuhkoputkia supistava vaikutus suoritetaan;
• aktivoi neutraalin endopeptidaasin tuotanto, joka tuhoaa bradykiniinin ja endoteliini-1:n;
• estävät adheesiomolekyylien (ICAM-1, E-selektiini) ilmentymistä;
• vähentää tulehdusta edistävien sytokiinien (interleukiinit 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, tuumorinekroositekijä a) tuotantoa ja aktivoida tulehdusta estävien sytokiinien (interleukiini 10) synteesiä;
• estävät arakidonihappometaboliittien - keuhkoputkia supistavien prostaglandiinien - muodostumista;
• palauttaa vaurioituneen keuhkoputkien epiteelin rakenteen ja estää tulehduksellisen sytokiinin interleukiini-8:n ja kasvutekijöiden (verihiutaleiden, insuliinin kaltaisten, fibroblasteja aktivoivien jne.) eritystä keuhkoputkien epiteelistä.

Edellä mainittujen ominaisuuksien ansiosta glukokortikoidit estävät tulehduksen kehittymistä keuhkoputkissa, vähentävät niiden yliaktiivisuutta ja niillä on allergiaa ja astmaa estävä vaikutus. Päinvastoin, glukokortikoidien puutos voi joissakin tapauksissa olla keuhkoastman kehittymisen taustalla.

Seuraavat glukokortikoidipuutoksen muodostumismekanismit keuhkoastmassa tunnetaan:

• kortisolin synteesin häiriintyminen lisämunuaisen kuoren faskikulaarisessa vyöhykkeessä pitkittyneen myrkytyksen ja hypoksian vaikutuksen alaisena;
• tärkeimpien glukokortikoidihormonien välisen suhteen häiriintyminen (kortisolin synteesin väheneminen ja kortikosteronin lisääntyminen, jolla on vähemmän voimakkaita tulehdusta estäviä ominaisuuksia verrattuna kortisoliin);
• kortisolin lisääntynyt sitoutuminen plasman transkortiiniin ja siten sen vapaan, biologisesti aktiivisen osan väheneminen;
• kalvoreseptorien määrän tai herkkyyden väheneminen kortisolille keuhkoputkissa, mikä luonnollisesti vähentää glukokortikoidien vaikutusta keuhkoputkiin (kortisolin resistenssin tila);
• herkistyminen hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisjärjestelmän hormoneille IgE-vasta-aineiden tuotannolla ACTH:lle ja kortisolille;
• hypotalamuksen ja aivolisäkkeen solujen herkkyyskynnyksen nousu veren kortisolin tason säätelyvaikutukselle (palauteperiaatteen mukaisesti), joka VI Trofimovin (1996) mukaan taudin alkuvaiheessa johtaa glukokortikoidien synteesin stimulaatioon lisämunuaisen kuoressa ja astman etenemisen myötä glukokortikoiditoiminnan reservikapasiteetin ehtymiseen;
• lisämunuaisten glukokortikoiditoiminnan vaimennus glukokortikoidilääkkeiden pitkäaikaisen hoidon vuoksi.

Glukokortikoidien puutos edistää tulehduksen kehittymistä keuhkoputkissa, niiden yliaktiivisuutta ja bronkospasmia, mikä johtaa kortikosteroidiriippuvuuden (kortikosteroidiriippuvainen keuhkoastma) muodostumiseen. Kortikosteroidiriippuvainen keuhkoastma erotetaan toisistaan kortikosteroidiherkkä ja kortikosteroidiresistentti.

Kortikosensitiivisessä keuhkoastmassa remission saavuttamiseksi ja ylläpitämiseksi tarvitaan pieniä systeemisten tai inhaloitavien glukokortikoidien annoksia. Kortikoseresistentissä keuhkoastmassa remissio saavutetaan suurilla systeemisten glukokortikoidien annoksilla. Kortikorikosesistenttiä astmaa tulee harkita, kun seitsemän päivän prednisolonihoidon jälkeen annoksella 20 mg/vrk FEV1 nousee alle 15 % lähtöarvoon verrattuna.

Dysovarian muodon keuhkoastman patogeneesi

Nykyään tiedetään hyvin, että monilla naisilla keuhkoastma pahenee jyrkästi (tukehtumiskohtaukset uusiutuvat ja pahenevat) ennen kuukautisia tai niiden aikana, joskus kuukautisten viimeisinä päivinä. Progesteronin ja estrogeenien vaikutus keuhkoputkien sävyyn ja keuhkoputkien läpinäkyvyyteen on osoitettu:

• progesteroni stimuloi keuhkoputkien beeta2-adrenergisiä reseptoreita ja prostaglandiini E:n synteesiä, mikä aiheuttaa keuhkoputkia laajentavan vaikutuksen;
• estrogeenit estävät asetyylikoliiniesteraasin aktiivisuutta ja lisäävät siten asetyylikoliinin määrää, joka stimuloi asetyylikoliinireseptoreita keuhkoputkissa ja aiheuttaa bronkospasmia;
• estrogeenit stimuloivat pikarisolujen, keuhkoputkien limakalvon, aktiivisuutta ja aiheuttavat niiden hypertrofiaa, mikä johtaa liman liikatuotantoon ja keuhkoputkien läpinäkyvyyden heikkenemiseen;
• estrogeenit lisäävät histamiinin ja muiden biologisten aineiden vapautumista eosinofiileistä ja basofiileistä, mikä aiheuttaa bronkospasmia;
• estrogeenit lisäävät PgF2a:n synteesiä, jolla on keuhkoputkia supistava vaikutus;
• estrogeenit lisäävät kortisolin ja progesteronin sitoutumista plasman transkortiiniin, mikä johtaa näiden hormonien vapaan osuuden vähenemiseen veressä ja siten niiden keuhkoputkia laajentavan vaikutuksen vähenemiseen;
• Estrogeenit vähentävät beeta-adrenergisten reseptorien aktiivisuutta keuhkoputkissa.

Siten estrogeenit edistävät keuhkoputkien supistumista, progesteroni edistää keuhkoputkien laajenemista.

Keuhkoastman dysovariaalisessa patogeneettisessä variantissa havaitaan progesteronin veren tason lasku kuukautiskierron toisessa vaiheessa ja estrogeenin lisääntyminen. Nämä hormonaaliset muutokset johtavat keuhkoputkien hyperreaktiivisuuden ja bronkospasmin kehittymiseen.

Vaikean adrenergisen epätasapainon patogeneesi

Adrenerginen epätasapaino on keuhkoputkien beeta- ja alfa-adrenoreseptorien välisen suhteen häiriö, jossa alfa-adrenoreseptorien aktiivisuus on vallitsevaa, mikä aiheuttaa bronkospasmin kehittymistä. Adrenergisen epätasapainon patogeneesissä alfa-adrenoreseptorien salpauksella ja alfa-adrenoreseptorien lisääntyneellä herkkyydellä on merkitystä. Adrenergisen epätasapainon kehittymisen voivat aiheuttaa beeta2-adrenoreseptorien ja adenylaattisyklaasi-3',5'-cAMP-järjestelmän synnynnäinen alemmuudentunne, niiden häiriö virusinfektion vaikutuksesta, allerginen herkistyminen, hypoksemia, happo-emästasapainon muutokset (asidoosi) tai sympatomimeettien liiallinen käyttö.

Keuhkoastman neuropsykkisen variantin patogeneesi

Keuhkoastman neuropsykiatrisesta patogeneettisestä variantista voidaan keskustella, jos neuropsykiatriset tekijät ovat taudin syy ja vaikuttavat luotettavasti sen pahenemiseen ja kroonistumiseen. Psykoemotionaalinen stressi vaikuttaa keuhkoputkien sävyyn autonomisen hermoston kautta (autonomisen hermoston roolista keuhkoputkien sävyn säätelyssä). Psykoemotionaalisen stressin vaikutuksesta keuhkoputkien herkkyys histamiinille ja asetyylikoliinille lisääntyy. Lisäksi emotionaalinen stressi aiheuttaa hyperventilaatiota, keuhkoputkien ärsytysreseptorien stimulaatiota äkillisen syvän hengityksen, yskimisen, nauramisen ja itkemisen seurauksena, mikä johtaa keuhkoputkien refleksikouristukseen.

A. Yu. Lototsky (1996) tunnistaa neljä neuropsykiatrista mekanismia astman patogeneesissä: hysteerinen, neurasteninen, psykasteeninen ja shuntti.

Hysteerisessä variantissa keuhkoastman hyökkäyksen kehittyminen on tietty tapa herättää muiden huomio ja vapauttaa itsensä useista vaatimuksista, olosuhteista ja tilanteista, joita potilas pitää itselleen epämiellyttävinä ja rasittavina.

Neurastenisessa variantissa sisäinen konflikti muodostuu potilaan yksilöllisten kykyjen ja itsensä lisääntyneiden vaatimusten välisen ristiriidan vuoksi (eli eräänlaisen saavuttamattoman ihanteen). Tässä tapauksessa keuhkoastman kohtaus tulee eräänlaiseksi oikeutukseksi omalle epäonnistumiselle.

Psykasteeniselle variantille on ominaista se, että astmakohtaus tapahtuu, kun on tehtävä vakava ja vastuullinen päätös. Potilaat ovat ahdistuneita eivätkä kykene tekemään itsenäisiä päätöksiä. Astmakohtauksen kehittyminen tässä tilanteessa näyttää vapauttavan potilaan erittäin vaikeasta ja vastuullisesta tilanteesta.

Shunttivariantti on tyypillinen lapsille ja antaa heille mahdollisuuden välttää vastakkainasettelua perhekonfliktien aikana. Kun vanhemmat riitelevät, astmakohtauksen kehittyminen lapsella häiritsee vanhempia selventämästä suhdetta, koska se siirtää heidän huomionsa lapsen sairauteen, joka samalla saa maksimaalista huomiota ja hoitoa itselleen.

Holtergisen variantin patogeneesi

Keuhkoastman kolinerginen variantti on taudin muoto, joka johtuu vagushermon lisääntyneestä sävystä kolinergisen välittäjän - asetyylikoliinin - aineenvaihduntahäiriöiden taustalla. Tätä patogeneetistä varianttia havaitaan noin 10 %:lla potilaista. Tässä tapauksessa potilaiden veressä havaitaan asetyylikoliinin pitoisuuden nousua ja asetyylikoliiniesteraasin - asetyylikoliinia inaktivoivan entsyymin - vähenemistä; tähän liittyy autonomisen hermoston epätasapaino, jossa vagushermon sävy on vallitseva. On huomattava, että kaikilla astmapotilailla havaitaan korkea asetyylikoliinin pitoisuus veressä pahenemisvaiheen aikana, mutta kolinergistä varianttia sairastavilla potilailla asetyylikoliiniemia on paljon voimakkaampi, eikä vegetatiivinen ja biokemiallinen tila (mukaan lukien asetyylikoliinin pitoisuus veressä) normalisoidu edes remissiovaiheessa.

Kolinergisessä variantissa havaitaan myös seuraavat tärkeät patogeneettiset tekijät:

• Kiertäjähermon efektorireseptorien ja kolinergisten reseptorien lisääntynyt herkkyys tulehduksen ja allergian välittäjille keuhkoputkien yliaktiivisuuden kehittyessä;
• M1-kolinergisten reseptorien viritys, mikä parantaa impulssien etenemistä vagushermon refleksikaarta pitkin;
• asetyylikoliinin inaktivoitumisnopeuden lasku, sen kertyminen vereen ja kudoksiin sekä autonomisen hermoston parasympaattisen osaston yliviritys;
• M2-kolinergisten reseptorien aktiivisuuden väheneminen (normaalisti ne estävät asetyylikoliinin vapautumista vagushermon haaroista), mikä edistää keuhkoputkien supistumista;
• kolinergisten hermojen määrän kasvu keuhkoputkissa;
• kolinergisten reseptorien lisääntynyt aktiivisuus keuhkoputkien mastosoluissa, limakalvoissa ja seroosisoluissa, johon liittyy voimakas hyperkrinia - keuhkoputkien liman liikatuotanto.

"Aspiriini"-keuhkoastman patogeneesi

Aspiriiniin liittyvä keuhkoastma on kliininen ja patogeneettinen keuhkoastman variantti, jonka aiheuttaa asetyylisalisyylihapon (aspiriinin) ja muiden ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID) sietokyvyttömyys. Aspiriiniastman esiintyvyys keuhkoastmapotilailla vaihtelee 9,7–30 prosentin välillä.

"Aspiriini"-astman perustana on arakidonihapon aineenvaihdunnan häiriö aspiriinin ja muiden tulehduskipulääkkeiden (NSAID) vaikutuksesta. Niiden antamisen jälkeen solukalvon arakidonihaposta muodostuu leukotrieenejä 5-lipoksigenaasireitin aktivoitumisen seurauksena, mikä aiheuttaa bronkospasmin. Samalla arakidonihapon aineenvaihdunnan syklo-oksigenaasireitti heikkenee, mikä johtaa PgE:n muodostumisen vähenemiseen (laajentaa keuhkoputkia) ja PgF2:n lisääntymiseen (supistaa keuhkoputkia). "Aspiriini"-astman aiheuttavat aspiriini, tulehduskipulääkkeet (indometasiini, brufeeni, voltareeni jne.), baralgin, muut asetyylisalisyylihappoa sisältävät lääkkeet (teofedriini, sitramoni, asfeeni, askofeeni) sekä salisyylihappoa sisältävät tuotteet (kurkut, sitrushedelmät, tomaatit, erilaiset marjat) tai keltaiset väriaineet (tartratsiini).

Verihiutaleiden merkittävä rooli aspiriiniastman kehittymisessä on myös vahvistettu. Aspiriiniastmaa sairastavilla potilailla on lisääntynyt verihiutaleiden aktiivisuus, jota asetyylisalisyylihappo pahentaa.

Verihiutaleiden aktivoitumiseen liittyy niiden lisääntynyt aggregaatio, lisääntynyt serotoniinin ja tromboksaanin vapautuminen niistä. Molemmat aineet aiheuttavat bronkiaalikouristuksia. Liiallisen serotoniinin vaikutuksesta keuhkoputkien rauhasten eritys ja keuhkoputkien limakalvon turvotus lisääntyvät, mikä edistää keuhkoputkien tukkeuman kehittymistä.

Primaarinen muuttunut keuhkoputkien reaktiivisuus

Primaarinen muuttunut keuhkoputkien reaktiivisuus on keuhkoastman kliininen ja patogeneettinen variantti, joka ei liity edellä mainittuihin variantteihin ja jolle on ominaista astmakohtausten esiintyminen fyysisen rasituksen, kylmän ilman hengittämisen, sään muutosten ja voimakkaiden hajujen aikana.

Yleensä keuhkoastman kohtaus, joka ilmenee kylmän ilman, ärsyttävien aineiden ja voimakkaasti hajuisten aineiden hengittämisen yhteydessä, johtuu erittäin reaktiivisten ärsyttävien reseptorien herätteestä. Keuhkoputkien hyperreaktiivisuuden kehittymisessä epiteliaalitilojen lisääntyminen on erittäin tärkeää, mikä helpottaa erilaisten kemiallisten ärsyttävien aineiden kulkua ilmasta niiden läpi, aiheuttaen mastosolujen degranulaatiota, histamiinin, leukotrieenien ja muiden keuhkoputkia supistavien aineiden vapautumista niistä.

Liikunnan aiheuttaman astman patogeneesi

Liikunta-astma on kliininen ja patogeneettinen keuhkoastman variantti, jolle on ominaista astmakohtausten esiintyminen submaksimaalisen fyysisen rasituksen vaikutuksen alaisena; tässä tapauksessa ei ole merkkejä allergiasta, infektiosta tai umpieritys- ja hermostojärjestelmän toimintahäiriöistä. VI Pytsky ym. (1999) osoittavat, että on oikeampaa puhua "rasitusjälkeisestä bronkospasmista" eikä liikunnan aiheuttamasta astmasta, koska tämä bronkospasmin variantti esiintyy harvoin erillään ja sitä havaitaan yleensä fyysisen rasituksen jälkeen, ei sen aikana.

Liikunnan aiheuttaman astman tärkeimmät patogeneettiset tekijät ovat:

• hyperventilaatio fyysisen rasituksen aikana; hyperventilaation seurauksena esiintyy hengitysteiden lämpöä ja nestehukkaa, keuhkoputkien limakalvo jäähtyy, keuhkoputkien eritteiden hyperosmolaarisuus kehittyy; myös keuhkoputkien mekaanista ärsytystä esiintyy;
• vagushermoreseptorien ärsytys ja sen sävyn lisääntyminen, keuhkoputkien supistumisen kehittyminen;
• mastosolujen ja basofiilien degranulaatio välittäjien (histamiini, leukotrieenit, kemotaktiset tekijät ja muut) vapautumisen myötä, mikä aiheuttaa keuhkoputkien kouristuksia ja tulehdusta.

Edellä mainittujen keuhkoputkia supistavien mekanismien ohella toimii myös keuhkoputkia laajentava mekanismi - sympaattisen hermoston aktivoituminen ja adrenaliinin vapautuminen. S. Godfreyn (1984) mukaan fyysisellä aktiivisuudella on kaksi vastakkaista vaikutusta keuhkoputkien sileisiin lihaksiin: keuhkoputkien laajeneminen sympaattisen hermoston aktivoitumisen seurauksena ja hyperkatekolaminemia ja keuhkoputkien supistuminen mastosolujen ja basofiilien välittäjäaineiden vapautumisen seurauksena. Fyysisen aktiivisuuden aikana sympaattiset keuhkoputkia laajentavat vaikutukset ovat vallitsevia. Keuhkoputkia laajentava vaikutus on kuitenkin lyhytaikainen - 1-5 minuuttia, ja pian kuormituksen päättymisen jälkeen välittäjäaineiden vaikutus tulee esiin ja kehittyy keuhkoputkien supistuminen. Välittäjäaineiden inaktivoituminen tapahtuu noin 15-20 minuutin kuluttua.

Kun välittäjiä vapautuu, mastosolut vähentävät jyrkästi kykyään vapauttaa niitä edelleen - mastosolujen refraktaarisuus alkaa. Mastosolujen puoliintumisaika puolet niissä olevien välittäjien määrän syntetisoimiseksi on noin 45 minuuttia, ja refraktaarisuuden täydellinen katoaminen tapahtuu 3-4 tunnin kuluttua.

Keuhkoastman autoimmuunivariantin patogeneesi

Autoimmuuni keuhkoastma on taudin muoto, joka kehittyy herkistymisen seurauksena keuhkoputkien ja keuhkojen antigeeneille. Yleensä tämä variantti on vaihe, jossa allerginen ja infektioriippuvainen astma etenee ja pahenee. Näiden muotojen patogeneettisiin mekanismeihin lisätään autoimmuunireaktioita. Autoimmuuni keuhkoastmassa havaitaan vasta-aineita (antinukleaarisia, antipulmonaalisia, keuhkoputkien sileitä lihaksia ja keuhkoputkien lihasten beeta-adrenergisiä reseptoreita vastaan). Immuunikompleksien (autoantigeeni + autovasta-aine) muodostuminen komplementin aktivoituessa johtaa keuhkoputkien immuunikompleksivaurioihin (tyypin III allerginen reaktio Cellin ja Coombsin mukaan) ja beeta-adrenergiseen salpaukseen.

On myös mahdollista kehittää tyypin IV allergisia reaktioita - allergeenin (autoantigeenin) ja herkistyneiden lymfokiineja erittävien T-lymfosyyttien vuorovaikutusta, johon lopulta liittyy tulehdus ja keuhkoputkien kouristus.

Bronkospasmin mekanismit

Keuhkoputkien lihaskuntaa edustavat sileät lihaskuidut. Myofibrillit sisältävät proteiinikappaleita, aktiinia ja myosiinia; kun ne vuorovaikuttavat keskenään ja muodostavat aktiini+myosiini-kompleksin, keuhkoputkien myofibrillit supistuvat – seurauksena on bronkospasmi. Aktiini+myosiini-kompleksin muodostuminen on mahdollista vain kalsiumionien läsnä ollessa. Lihassolut sisältävät niin kutsutun "kalsiumpumpun", jonka ansiosta Ca ^++- ionit voivat siirtyä myofibrilleistä sarkoplasmiseen retikulumiin, mikä johtaa keuhkoputken laajenemiseen (rentoutumiseen). "Kalsiumpumpun" toimintaa säätelee kahden solunsisäisen nukleotidin pitoisuus, jotka toimivat antagonistisesti:

• syklinen adenosiinimonofosfaatti (cAMP), joka stimuloi Ca ⁺⁺ -ionien käänteistä virtausta myofibrilleistä sarkoplasmiseen retikulumiin ja yhteyttä siihen, minkä seurauksena kalmoduliinin aktiivisuus estyy, aktiini + myosiinikompleksia ei voida muodostaa ja keuhkoputken relaksaatio tapahtuu;
• syklinen guanosiinimonofosfaatti (cGMP), joka estää "kalsiumpumpun" toimintaa ja Ca ^++- ionien palautumista myofibrilleistä sarkoplasmiseen retikulumiin, samalla kun kalmoduliinin aktiivisuus lisääntyy, Ca ^++: n virtaus aktiiniin ja myosiiniin lisääntyy, aktiini+myosiinikompleksi muodostuu ja keuhkoputki supistuu.

Näin ollen keuhkoputkien lihasten sävy riippuu cAMP:n ja cGMP:n tilasta. Tätä suhdetta säätelevät autonomisen hermoston välittäjäaineet (neuromediatorit), vastaavien reseptorien aktiivisuus keuhkoputkien sileiden lihassolujen kalvolla sekä adenylaattisyklaasi- ja guanylaattisyklaasientsyymit, jotka stimuloivat vastaavasti cAMP:n ja cGMP:n muodostumista.

Autonomisen hermoston rooli keuhkoputkien sävyn säätelyssä ja bronkospasmin kehittymisessä

Seuraavilla autonomisen hermoston osilla on tärkeä rooli keuhkoputkien sävyn säätelyssä ja bronkospasmin kehittymisessä:

• kolinerginen (parasympaattinen) hermosto;
• adrenerginen (sympaattinen) hermosto;
• ei-adrenerginen ei-kolinerginen hermosto (NANC).

Kolinergisen (parasympaattisen) hermoston rooli

Kiertäjähermolla on merkittävä rooli bronkospasmin kehittymisessä. Kiertäjähermon päissä vapautuu välittäjäaine asetyylikoliinia, joka on vuorovaikutuksessa vastaavien kolinergisten (muskariini) reseptorien kanssa, guanylaattisyklaasi aktivoituu ja sileät lihakset supistuvat, jolloin kehittyy bronkospasmi (mekanismi on kuvattu edellä). Kiertäjähermon aiheuttama bronkokonstriktio on erityisen merkittävä suurille keuhkoputkille.

Adrenergisen (sympaattisen) hermoston rooli

Tiedetään, että ihmisillä sympaattisia hermokuituja ei löydy keuhkoputkien sileistä lihaksista, vaan niiden kuidut sijaitsevat keuhkoputkien verisuonissa ja rauhasissa. Adrenergisten (sympaattisten) hermojen välittäjäaine on noradrenaliini, jota muodostuu adrenergisissä synapseissa. Adrenergiset hermot eivät suoraan kontrolloi keuhkoputkien sileitä lihaksia. Yleisesti hyväksytään, että veressä kiertävät katekoliamiinit - adrenomimeetit (lisämunuaisissa muodostuvat noradrenaliini ja adrenaliini) - ovat merkittävässä roolissa keuhkoputkien sävyn säätelyssä.

Ne vaikuttavat keuhkoputkiin alfa- ja beeta-adrenergisten reseptorien kautta.

Alfa-adrenergisten reseptorien aktivoituminen aiheuttaa seuraavia vaikutuksia:

• keuhkoputkien sileiden lihasten supistuminen;
• keuhkoputkien limakalvon hyperemian ja turvotuksen vähentäminen;
• verisuonten supistuminen.

Beeta2-adrenergisten reseptorien aktivoituminen johtaa:

• keuhkoputkien sileiden lihasten rentoutuminen (lisääntyneen adenylaattisyklaasin aktiivisuuden ja lisääntyneen cAMP:n muodostumisen kautta, kuten edellä on osoitettu);
• mukosiliaarisen puhdistuman lisääntyminen;
• verisuonten laajeneminen.

Adrenergisten välittäjäaineiden tärkeän roolin ohella keuhkoputkien laajentumisessa on erittäin tärkeää, että adrenerginen hermosto estää asetyylikoliinin presynaptista vapautumista ja siten estää keuhkoputken vagaalisen (kolinergisen) supistumisen.

Ei-adrenergisen ei-kolinergisen hermoston rooli

Keuhkoputkissa sijaitsee kolinergisen (parasympaattisen) ja adrenergisen (sympaattisen) hermoston ohella ei-adrenerginen ei-kolinerginen hermosto (NANC), joka on osa autonomista hermostoa. NANC-hermojen kuidut kulkevat vagushermon läpi ja vapauttavat useita välittäjäaineita, jotka vaikuttavat keuhkoputkien lihasten sävyyn aktivoimalla vastaavia reseptoreita.

Keuhkoputkien reseptorit	Vaikutus keuhkoputkien sileään lihakseen
Venytysreseptorit (aktivoituvat syvällä sisäänhengityksellä)	Keuhkoputkien laajeneminen
Ärsyttävät reseptorit (pääasiassa suurissa keuhkoputkissa)	Keuhkoputkien supistuminen
Kolinergiset reseptorit	Keuhkoputkien supistuminen
Beeta2-adrenergiset reseptorit	Keuhkoputkien laajeneminen
Alfa-adrenergiset reseptorit	Keuhkoputkien supistuminen
H1-histamiinireseptorit	Keuhkoputkien supistuminen
VIP-reseptorit	Keuhkoputkien laajeneminen
Peptidi-histidiini-metioniini-reseptorit	Keuhkoputkien laajeneminen
Neuropeptidi P-reseptorit	Keuhkoputkien supistuminen
Neurokiniini A -reseptorit	Keuhkoputkien supistuminen
Neurokiniini B -reseptorit	Keuhkoputkien supistuminen
Kalsitoniinin kaltaiset peptidireseptorit	Keuhkoputkien supistuminen
Leukotrieenireseptorit	Keuhkoputkien supistuminen
PgD2- ja PgF2a-reseptorit	Keuhkoputkien supistuminen
PgE-reseptorit	Keuhkoputkien laajeneminen
PAF-reseptorit (verihiutaleita aktivoivan tekijän reseptorit)	Keuhkoputkien supistuminen
Serotonergiset reseptorit	Keuhkoputkien supistuminen
Adenosiinireseptorit tyyppi I	Keuhkoputkien supistuminen
Adenosiinireseptorit tyyppi II	Keuhkoputkien laajeneminen

Taulukko osoittaa, että NANH-järjestelmän tärkein keuhkoputkia laajentava välittäjäaine on vasoaktiivinen suoliston polypeptidi (VIP). VIP:n keuhkoputkia laajentava vaikutus saavutetaan lisäämällä cAMP-tasoa. Murray (1997) ja Gross (1993) pitävät NANH-järjestelmän säätelyn häiriintymistä tärkeimpänä keuhkoputkien tukkeumaoireyhtymän kehittymisessä.