Krooninen myeloleukemia

Krooninen myelooinen leukemia (krooninen granulosyyttileukemia, krooninen myelooinen leukemia, krooninen myelooinen leukemia) kehittyy, kun pluripotenttien kantasolujen pahanlaatuisen transformaation ja klonaalisen myeloproliferaation seurauksena alkaa merkittävä epäkypsien granulosyyttien liikatuotanto.

Tauti on aluksi oireeton. Kroonisen myelooisen leukemian eteneminen on piilevää ja siinä on epäspesifinen, "hyvänlaatuinen" tautivaihe (huonovointisuus, ruokahaluttomuus, painon lasku), joka siirtyy vähitellen kiihtymisvaiheeseen ja kriisiin, jossa taudin oireet ovat voimakkaampia, kuten splenomegalia, kalpeus, verenvuoto, taipumus ihonalaisiin verenvuotoihin, kuume, imusolmukkeiden suureneminen ja ihomuutokset. Diagnoosin toteamiseksi on tutkittava perifeerisen veren sivelynäyte, luuydinaspiraatti ja määritettävä Philadelphia-kromosomi. Imatinibin käyttö on parantanut merkittävästi hoitovastetta ja potilaiden eloonjäämisastetta. Imatinibin kykyä aiheuttaa parannuskeino tutkitaan parhaillaan. Hoitoon käytetään myös myelosuppressiivisia lääkkeitä (esim. hydroksiureaa), kantasolusiirtoa ja interferoni a:ta.

Krooninen myelooinen leukemia muodostaa noin 15 % kaikista aikuisten leukemioista. Se esiintyy missä iässä tahansa, mutta harvoin kehittyy ennen 10 vuoden ikää, ja diagnoosin mediaani-ikä on 45–55 vuotta. Se on yhtä yleinen miehillä ja naisilla.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kroonisen myelogeenisen leukemian patofysiologia

Useimmat kroonisen myelooisen leukemian tapaukset johtuvat ilmeisesti Philadelphia-kromosomiksi kutsutusta translokaatiosta, jota esiintyy 95 %:lla potilaista. Se on resiprookkinen translokaatio t(9;22), jossa osa kromosomista 9, joka sisältää c-abl-onkogeenin, siirtyy kromosomiin 22 ja fuusioituu BCR-geenin kanssa. Fuusioidulla ABL-BCR-geenillä on tärkeä rooli kroonisen myelooisen leukemian patogeneesissä ja se johtaa spesifisen tyrosiinikinaasin tuotantoon. Krooninen myelooinen leukemia johtuu granulosyyttien liikatuotannosta epänormaalin pluripotentin hematopoieettisen solun toimesta, aluksi luuytimessä ja sitten ekstramedullaarisesti (esim. maksassa, pernassa). Vaikka granulosyyttien tuotanto on vallitsevaa, neoplastiseen klooniin kuuluu myös punasoluja, megakaryosyyttejä, monosyyttejä ja jopa joitakin T- ja B-lymfosyyttejä. Normaalit kantasolut säilyvät ja voivat olla aktiivisia kroonisen myelooisen leukemian kloonin lääkeaineella tapahtuvan estämisen jälkeen.

Krooninen myelooinen leukemia ilmenee aluksi inaktiivisena, kroonisena vaiheena, joka voi kestää useista kuukausista useisiin vuosiin. Joissakin tapauksissa kehittyy sitten kiihtyvyysvaihe, joka ilmenee hoidon tehottomuudena, lisääntyvänä anemiana ja etenevänä trombosytopeniana, jota seuraa terminaalivaihe, blastikriisi, jossa blastikasvainsoluja kehittyy ekstramedullaarisille alueille (esim. luihin, keskushermostoon, imusolmukkeisiin, ihoon). Taudin eteneminen, kuten akuutissa leukemiassa, johtaa komplikaatioiden, kuten sepsiksen ja verenvuodon, nopeaan kehittymiseen. Joillakin potilailla krooninen vaihe siirtyy suoraan blastikriisivaiheeseen.

Kroonisen myelooisen leukemian oireet

Tauti on usein aluksi salakavala, ja vähitellen kehittyy epäspesifisiä oireita (esim. väsymys, heikkous, ruokahaluttomuus, painon lasku, kuume, yöhikoilu, vatsan täyteyden tunne), jotka voivat vaatia tutkimuksia. Kalpeus, verenvuoto, helposti ilmaantuvat ihonalaiset verenvuodot ja imusolmukkeiden suureneminen eivät ole tyypillisiä taudin alussa, mutta keskivaikea tai vaikea splenomegalia on yleistä (esiintyy 60–70 %:lla potilaista). Taudin edetessä splenomegalia voi lisääntyä, kalpeutta ja verenvuotoa voi esiintyä. Kuume, havaittava imusolmukkeiden suureneminen ja ihottuma ovat pahaenteisiä esiasteita.

Kroonisen myelooisen leukemian diagnoosi

Krooninen myelooinen leukemia diagnosoidaan usein sattumalta saadun täydellisen verenkuvan perusteella tai splenomegalian tutkimuksen yhteydessä. Granulosyyttien määrä on kohonnut, yleensä alle 50 000/μl oireettomilla potilailla ja 200 000–1 000 000/μl oireellisilla potilailla; verihiutaleiden määrä on normaali tai hieman kohonnut; hemoglobiinitaso on yleensä yli 100 g/l.

Perifeerisen veren sivelynäytteestä voidaan ottaa selville krooninen myelooinen leukemia muiden syiden aiheuttamasta leukosytoosista. Kroonisessa myelooisessa leukemiassa sivelynäytteessä näkyy pääasiassa epäkypsiä granulosyyttejä, absoluuttinen eosinofilia ja basofilia, vaikka potilailla, joiden leukosyyttimäärä on alle 50 000/μl, epäkypsien granulosyyttien määrä voi olla pieni. Myelofibroosipotilaiden leukosytoosiin liittyy yleensä tumallisia punasoluja, pisaranmuotoisia punasoluja, anemiaa ja trombosytopeniaa. Syövän tai infektioiden aiheuttamiin leukemoidisiin myeloidisiin reaktioihin liittyy harvoin absoluuttista eosinofiliaa ja basofiliaa.

Alkalisen fosfataasin pitoisuudet ovat yleensä alhaiset kroonisessa myelooisessa leukemiassa ja kohonneet leukemoidireaktioissa. Luuydintutkimus on tehtävä karyotyypin, solupitoisuuden (yleensä koholla) ja myelofibroosin laajuuden arvioimiseksi.

Diagnoosi vahvistetaan Ph-kromosomin havaitsemisella sytogeneettisellä tai molekyylianalyysillä, vaikka se puuttuu 5 %:lla potilaista.

Kiihtyvyysvaiheen aikana kehittyy yleensä anemiaa ja trombosytopeniaa. Basofiilien määrä voi nousta ja granulosyyttien kypsyminen voi heikentyä. Epäkypsien solujen osuus ja leukosyyttien alkalisen fosfataasin taso nousevat. Luuytimessä voi kehittyä myelofibroosia ja sideroblasteja voidaan nähdä mikroskopiassa. Neoplastisen kloonin kehitykseen voi liittyä uusien poikkeavien karyotyyppien kehittyminen, usein tunnistetaan lisäksi kromosomi 8 tai isokromosomi 17.

Jatkossa eteneminen voi johtaa blastikriisin kehittymiseen, jolloin ilmaantuu myeloblasteja (60 %:lla potilaista), lymfoblasteja (30 %) ja megakaryoblasteja (10 %). Muita kromosomipoikkeavuuksia havaitaan 80 %:lla potilaista.

[ 6 ], [ 7 ]

Kroonisen myelooisen leukemian hoito

Lukuun ottamatta joitakin tapauksia, joissa kantasolusiirto onnistuu, hoito ei ole parantavaa, mutta imatinibi voi pidentää elinaikaa.

Imatinibi estää spesifistä BCR-ABL-geenin syntetisoimaa tyrosiinikinaasia. Lääke on erittäin tehokas saavuttamaan täydellisen kliinisen ja sytogeneettisen remission Ph-positiivisessa kroonisessa myelogeenisessa leukemiassa ja on tehokkaampi kuin muut hoito-ohjelmat (esim. interferoni ± sytosiiniarabinosidi). Imatinibi on myös parempi kuin muut hoitomuodot kiihtyvyysvaiheessa ja blastikriisissä. Kemoterapian ja imatinibin yhdistelmille blastikriisissä on ominaista parempi vaste kuin kummallakin hoitomenetelmällä yksinään. Hoito on erinomaisesti siedetty. Imatinibihoidon pitkäkestoinen täydellisen remission aika antaa meille toivoa sairauden parantamismahdollisuudesta.

Vanhempia kemoterapiahoitoja käytetään BCR-ABL-negatiivisten potilaiden hoitoon, joilla sairaus uusiutui imatinibihoidon jälkeen, sekä potilaille, joilla on tehokriisi. Hoidon pääasiallisia menetelmiä ovat busulfaani, hydroksiurea ja interferoni. Hydroksiureahoito on helpoin seurata ja sillä on vähän sivuvaikutuksia. Aloitusannos on yleensä 500–1000 mg suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa. Täydelliset verenkuvan tiedot tarkistetaan 1–2 viikon välein, ja annosta säädetään vastaavasti. Busulfaani aiheuttaa usein arvaamatonta systeemistä myelosuppressiota, ja interferoni aiheuttaa flunssan kaltaisen oireyhtymän, jota potilaat usein sietävät huonosti. Näiden lääkkeiden tärkeimmät edut ovat splenomegalian ja adenopatian vähentäminen sekä kasvaintaakan hallinta, mikä johtaa massiivisen kasvaimen hajoamisen ja kihtin todennäköisyyden vähenemiseen. Mikään näistä lääkkeistä ei lisää mediaanielinajaa yli vuoden verrattuna hoitamattomiin potilaisiin. Siten oireiden lievitys on hoidon ensisijainen tavoite, eikä hoitoa jatketa merkittävän toksisuuden yhteydessä.

Vaikka pernan sädehoitoa käytetään harvoin, siitä voi olla hyötyä hoitoresistentin kroonisen myelooisen leukemian tapauksissa tai taudin loppuvaiheessa potilailla, joilla on vaikea splenomegalia. Kokonaisannos vaihtelee yleensä 6–10 Gy:n välillä jaettuna 0,25–2 Gy/vrk -annoksiin. Hoito tulee aloittaa hyvin pienillä annoksilla ja seurata tarkasti valkosolujen määrää. Tehokkuus on yleensä heikko.

Splenectomia voi lievittää vatsavaivoja, vähentää trombosytopeniaa ja vähentää verensiirtojen tarvetta, kun splenomegaliaa ei voida hallita kemoterapialla tai sädehoidolla. Splenectomialla on tärkeä rooli kroonisen myelooisen leukemian kroonisessa vaiheessa.

Kroonisen myelogeenisen leukemian ennuste

Ennen imatinibia 5–10 % potilaista kuoli kahden vuoden kuluessa diagnoosista; 10–15 % potilaista kuoli joka seuraava vuosi. Mediaani elinaika oli 4–7 vuotta. Useimmat potilaat kuolevat blastikriisin tai akseleraatiovaiheen aikana. Blastikriisin jälkeinen mediaani elinaika on 3–6 kuukautta, mutta se voi nousta 12 kuukauteen remission saavutettua.

Ph-negatiivisella kroonisella myelooisella leukemialla ja kroonisella myelooisella leukemialla on huonompi ennuste kuin Ph-positiivisella kroonisella myelooisella leukemialla. Niiden kliiniset ominaisuudet ovat samankaltaisia kuin myelodysplastisella oireyhtymällä.