Kryptokokkoosi: syyt, oireet, diagnoosi, hoito

Kryptokokkoosi- Cryptoccocus -suvun hiivamaisten sienten edustajan aiheuttama sairaus, joka liittyy opportunistisiin infektioihin. Immunokompetenteilla henkilöillä taudinaiheuttaja lokalisoituu keuhkoihin; immuunipuutteisissa tiloissa prosessi yleistyy aivokalvojen, munuaisten, ihon ja luuston osallisuuteen. Kryptokokkoosi liittyy AIDS-merkkiainesairauksiin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Kryptokokoosin epidemiologia

Cryptoccocus -suvun sienet ovat kaikkialla läsnä ja niitä esiintyy jatkuvasti ympäristössä. Neoformans- varianttia esiintyy pääasiassa Pohjois-Amerikassa, Euroopassa ja Japanissa. Gatti-variantti on yleinen Australiassa, Vietnamissa, Thaimaassa, Kambodžassa, Nepalissa ja Keski-Amerikassa. Sieniä on eristetty maidosta, voista, erilaisista vihanneksista ja hedelmistä sekä sisäilmasta. Ihmisen tartunnan pääasiallisena lähteenä uskotaan olevan kyyhkysten ulosteet ja niiden ulosteilla voimakkaasti saastunut maaperä. Infektio tapahtuu ilmateitse hengittämällä pieniä hiivasoluja pölyhiukkasten kanssa, mutta tietyissä olosuhteissa tartunta on mahdollista myös vaurioituneen ihon, limakalvojen ja ruoansulatuskanavan kautta. Kohdunsisäistä tartuntaa sekä ihmisestä ihmiseen tapahtuvaa tartuntaa ei ole kuvattu. Kryptokokin laajan levinneisyyden vuoksi on yleisesti hyväksyttyä, että lähes kaikki ihmiset ovat alttiita infektiolle, mutta ilmeisten kliinisten muotojen kehittymisen riski on hyvin pieni. Kliinisesti ilmentyneiden taudinmuotojen kehittymisen riskiryhmiin kuuluvat henkilöt, joilla on erilaisia immuunikatotiloja.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Mikä aiheuttaa kryptokokkoosin?

Kryptokokkoosin aiheuttavat Cryptoccocus-suvun hiivan kaltaiset sienet, joihin kuuluu suuri määrä lajeja, joista vain C. neoformans on ihmisille patogeeninen. Se kasvaa hyvin useimmilla ravinnealustoilla laajalla lämpötila-alueella -20 °C - +37 °C. Taudinaiheuttajalla on merkittävä vastustuskyky ympäristötekijöille ja se säilyy maaperässä pitkään.

C. neoformansista on kaksi muunnosta. Euroopassa ja Pohjois-Amerikassa C. neoformans var. neoformans on yleinen, kun taas trooppisilla ja subtrooppisilla alueilla C. neoformans var. gatti on yleinen. Molemmat muunnokset ovat ihmisille patogeenisiä. AIDS-potilailla C. neoformans var. neoformans on vallitseva (jopa trooppisilla alueilla, joilla aiemmin vain C. neoformans var. gatti oli yleinen, nyt C. neoformans var. neoformansia esiintyy pääasiassa HIV-tartunnan saaneilla potilailla). C. neoformansin hiivafaasi on pallomainen, pyöreä tai soikea, ja sen keskimääräinen solukoko on 8–40 µm, ja samasta potilaasta voidaan eristää sekä pieniä että suuria muunnoksia. Taudinaiheuttaja lisääntyy silmumalla. Sienen paksua seinämää ympäröi valoa taittava mukopolysakkaridikapseli, jonka koko vaihtelee käytännössä havaitsemattomasta sienisolun kahden halkaisijan paksuuteen. Kuvataan C. neoformansin filamentaatioilmiö aivo- ja keuhkokudosleikkeissä. Rihmastoa ja pseudorihmastoa voi muodostua viljelmässä. Täydellisillä muodoilla on sienirihmastoja, joihin muodostuu suuri määrä sivuttaisia ja terminaalisia basidioita, joista muodostuu haploidisia basidiosporoja.

Yleisin kudoksissa esiintyvä muoto on pyöreät, kapseloidut solut. Vaikka kryptokokkoosin aiheuttajalla on kyky vaikuttaa kaikkiin kehon kudoksiin, lisääntyminen tapahtuu pääasiassa keskushermostossa. Tämän loisen neurotropismin selittämiseksi on olemassa useita oletuksia. Uskotaan, että ihmisen veriseerumi sisältää antikryptokokkista (muiden lähteiden mukaan universaalimpaa - fungistaattista) tekijää, jota ei ole aivo-selkäydinnesteessä. Taudinaiheuttajan kasvua helpottaa myös tiamiinin, glutamiinihapon ja hiilihydraattien korkea pitoisuus, joita on liikaa aivo-selkäydinnesteessä. Keskushermostossa ei ole soluimmuniteettitekijöitä, joilla olisi johtava rooli sieniflooran kasvun rajoittamisessa. Kryptokokin tärkein patogeenisuustekijä on kuitenkin polysakkaridikapseli, joka edistää sen kulkeutumista, lisääntymistä ja yleistymistä tartunnan saaneessa organismissa. Kapseliantigeenien lisäksi taudinaiheuttajalla on somaattisia antigeenejä, joilla on gramnegatiivisten bakteerien endotoksiinin ominaisuuksia. On huomattava, että kaikilla kryptokokkiantigeeneillä on voimakkaasta patogeenisestä vaikutuksestaan huolimatta alhainen immunogeenisyys.

Kryptokokoosin patogeneesi

Infektion sisäänpääsyreitti on hengitysteet. Patogeenia sisältävän aerosolin (pölyn, potilaan tai kantajan limakalvoeritteiden) pääsy hengitysteihin johtaa primaarisen leesion muodostumiseen keuhkoihin, mikä immuunipuutteisilla henkilöillä voi levitä hematogeenisesti edelleen elimiin ja kudoksiin. Infektoivien solujen uskotaan olevan pieniä, kapselittomia, hiivamaisia soluja, joiden halkaisija on alle 2 μm ja jotka kykenevät pääsemään keuhkorakkuloihin ilmavirran mukana. Oletetaan, että basidiosporeja voidaan pienen kokonsa vuoksi pitää myös patogeenisinä. Kryptokokit voivat myös päästä ihmiskehoon vaurioituneen ihon, limakalvojen ja ruoansulatuskanavan kautta. Immunokompetenteilla henkilöillä tauti on piilevä, paikallinen ja päättyy spontaanisti elimistön saneeraukseen. Kryptokokki-infektion kehittymiseen vaikuttava tekijä on synnynnäinen tai hankittu immuunipuutos, pääasiassa sen soluyhteydessä. Säilyneen immuunijärjestelmän omaavilla ihmisillä kryptokokki-patogeeni säilyy keuhkoihin tunkeuduttuaan siellä kuukausia tai vuosia ja vasta muuttuneissa olosuhteissa (immunosuppressio) alkaa lisääntyä ja levitä kehossa vaikuttaen eri kudoksiin ja elimiin. Epäsuora todiste tästä on kryptokokkioosin korkea esiintyvyys AIDS-potilailla.

Kryptokokoosin oireet

Kryptokokkoosin oireet määräytyvät tartunnan saaneen henkilön immuunijärjestelmän tilan mukaan. Ilmeisistä muodoista erotetaan krooninen infektion kulku käytännössä terveillä henkilöillä (krooninen toistuva meningoenkefaliitti) ja akuutti, usein fulminantti kulku henkilöillä, joilla on erilaisia immuunijärjestelmän puutteita.

Infektion kulku immuunipuutteisilla henkilöillä on yleensä piilevä, kryptokokoosin oireet ovat epäspesifisiä - päänsärkyä, aluksi ajoittaista ja sitten jatkuvaa, huimausta, pahoinvointia, oksentelua, ärtyneisyyttä, väsymystä, muistinmenetystä, mielenterveyshäiriöitä. Kohonneen kallonsisäisen paineen seurauksena ilmenee näköhermonpään tukkoisuutta ja meningismin oireita. Aivohermovaurioiden vuoksi näöntarkkuus voi heikentyä, voi esiintyä kaksoiskuvia, neuroretiniittiä, nystagmusta, anisokariaa, ptoosia, näköhermon surkastumista ja kasvohermon halvaantumista. Lämpötila voi olla hieman koholla, mutta joskus havaitaan pysyvää subkuumetilaa; esiintyy yöhikoilua ja rintakipua. Terveillä henkilöillä on joskus mahdollisia hengitysteiden oireita - lievää yskää, joskus limaneritystä. Monissa tapauksissa tauti paranee itsestään, ja se havaitaan pääasiassa ennaltaehkäisevän röntgentutkimuksen aikana jäännösoireina keuhkoissa. Ihmisillä, joilla ei ole immuunipuutosta, voi esiintyä ihovaurioita, jos ne ovat vaurioituneet. Yleisesti ottaen kryptokokki-infektio ihmisillä, joilla on normaali immuunitila, on hyvänlaatuinen, päättyy toipumiseen ja jättää jäännösmuutoksia, erityisesti meningoenkefaliitin jälkeen.

Kryptokokoosin kulku immuunipuutteisilla henkilöillä on akuutti. Useimmiten kryptokokoosi alkaa akuutilla meningoenkefaliitilla, johon liittyy kuumetta ja nopeasti lisääntyviä aivojen toimintahäiriön merkkejä: apatiaa, ataksiaa, tajunnan hämärtymistä, uneliaisuutta ja koomaa. Prosessi yleistyy nopeasti. Potilaalle kehittyy nopeasti hypotensio ja asidoosi, johon liittyy nopeasti kasvava perfuusio-ventilaatioparametrien epätasapaino, joka liittyy keuhkojen interstitiumin toissijaiseen osallisuuteen prosessissa. Joskus primaarinen leesio paikallinen on keuhkoissa, jolloin prosessi alkaa tylpän, särkevän rintakivun, yskän ja verijuovien kera. Koska prosessiin osallistuu keuhkokudoksen interstitiumi, nopeasti lisääntyvä hengitysvajaus (takypnea, tukehtuminen, nopeasti lisääntyvä akrosyanoosi) tulee etualalle. Keuhkojen kryptokokoosin röntgenkuvissa näkyy erillisiä parenkyymisinfiltraatteja, ja erittyneiden infiltraattien esiintyminen "kolikoiden" muodossa, jotka erottuvat selvästi keuhkojen keski- tai alalohkoissa (halkaisijaltaan 2-7 cm), on hyvin tyypillistä. Mutta myös suuria, epäselviä infiltraatteja voi esiintyä, jotka usein muistuttavat keuhkojen pahanlaatuista leesiota. Sakeusmaiset ontelot ovat erittäin harvinaisia ja epätyypillisiä, mutta joskus havaitaan pieniä fokaalisia laajalle levinneitä keuhkoleesioita, jotka muistuttavat miliaarituberkuloosia. Samaan aikaan kalkkeutuminen ei ole kryptokokoosille tyypillistä, eikä fibroosia esiinny. Yleistyneessä muodossa potilailla kasvojen, kaulan, vartalon ja raajojen iho voi vaurioitua pienten papulejen, märkärakkulien, haavais-vegetatiivisten pesäkkeiden tai haavaisten vikojen muodossa, jotka muistuttavat ihon basaliomaa. Imusolmukkeet eivät ole suurentuneita. Levinneissä leesioissa kryptokokkeja voi päästä kallon luihin, kylkiluihin ja suuriin putkiluihin. Leesion kohdassa havaitaan turvotusta ja arkuutta, ja voi esiintyä niin sanottuja kylmäpaiseita, kuten luiden tuberkuloosissa. Röntgenkuvaus visualisoi yleensä tuhoisia fokaalisia muutoksia. Levinneessä kryptokokoosissa on mahdollista vaurioitua lisämunuaisia, sydänlihasta, maksaa, munuaisia ja eturauhasta.

HIV-potilaiden infektion kulku on ainutlaatuinen. Keskushermoston kryptokokkoosi muodostaa 60–90 % kaikista HIV-potilaiden kryptokokkoositapauksista. Keskushermostovaurio kehittyy HIV-potilailla AIDS-vaiheessa yleistyneen kryptokokkoosin taustalla. Lämpötilareaktio ylittää harvoin 39 °C, ja pääoire on vaikea, heikentävä päänsärky. Kryptokokkoosin oireet yhdistyvät nopeasti: pahoinvointi, oksentelu, kouristukset, hyperestesia (valo-, kuulo- ja tuntoherkkyys). Meningiitin merkkejä ei välttämättä havaita. Meningiitin kliininen kuva on samanlainen kuin bakteeriperäisen meningiitin kliininen kuva. Keskushermoston kryptokokkoosissa prosessi peittää aivokalvon kalvon, lukinkalvon alaisen tilan ja perivaskulaariset alueet, mikä on tyypillistä meningoenkefaliitille. Kryptokokkimeningoenkefaliitin erottuva piirre on aivo-selkäydinnesteen tyypillinen kuva: se on hieman sameaa tai kermanväristä eikä ole luonteeltaan märkäistä; jos siinä on paljon kryptokokkeja, se voi saada hyytelömäisen luonteen. Kaikkien näiden aivo-selkäydinnesteen muutosten seurauksena aivo-selkäydinnesteen virtaus kammioista lukinkalvonalaiseen tilaan häiriintyy, mikä johtaa okklusiivisen vesipään ja ependymatiitin kehittymiseen. Paikallinen keskushermostovaurio voi näyttää selkeästi määritellyltä, ikenen kaltaiselta granulomalta.

HIV-potilailla keuhkojen kryptokokkoosiin liittyy painonpudotus, kuume, yskä, joskus niukka ysköksen erite, hengenahdistus ja rintakipu, joka johtuu keuhkopussin vaurioitumisesta. Radiologisesti havaitaan sekä yksittäisiä että diffuuseja interstitiaalisia infiltraatteja, joissa on vaurioita keuhkojen juurissa ja joskus pleuraeffuusio. Disseminoituneessa keuhkojen kryptokokkoosissa kehittyy akuutti interstitiaalinen keuhkokuume, jossa kryptokokkeja kertyy alveolaariseen interstitiumiin.

HIV-potilailla kryptokokin aiheuttamia ihovaurioita edustavat pigmentoituneet papulat, märkärakkulat ja haavainen-nekroottiset pesäkkeet. Ihovauriot ovat sekä paikallisia että diffuuseja.

HIV-potilailla on usein munuaisvaurioita, ja prosessi on oireeton, mutta voi edetä pyelonefriitinä, johon liittyy munuaisten medullaarinen nekroosi. Lisäksi primaarihoidon jälkeen eturauhanen voi muuttua pysyvän infektion lähteeksi.

Kryptokokoosin diagnosointi

Kryptokokoosin oireet ovat niin monimuotoisia, että erotusdiagnoosi on tehtävä leesion sijainnin perusteella. On myös muistettava, että tämä sairaus voi yksinkertaisesti heijastaa perussairauden tai immuunisuppressioon johtavien epäsuotuisien tekijöiden aiheuttamaa immuunisuppressiota tai se voi toimia HIV-infektion markkerina. Kryptokokkimeningiitti erotetaan tuberkuloottisesta meningiitistä, virusperäisestä meningoenkefaliitista, metastaattisesta prosessista, erilaisten sieniperäisten aivokalvontulehduksesta ja bakteeriperäisestä meningiitistä. Keuhkovaurioiden yhteydessä on suljettava pois keuhkokasvain, pahanlaatuisten kasvainten etäpesäkkeet, tuberkuloosi ja sarkooma. Kryptokokoosin ihovauriot edellyttävät niiden ei-patognomisen luonteen vuoksi kupan, ihon tuberkuloosin ja tyvisolusyövän poissulkemista. Luuvauriot on erotettava osteomyeliitistä ja bakteeri- tai tuberkuloottisesta periostiitista.

Kryptokokoosin diagnostiikka perustuu kliinisiin ja laboratoriotietoihin. HIV-tartunnan saaneilla potilailla, joilla kehittyy meningoenkefaliitti ja meningiitti, kryptokokoosin tutkimus on aina aiheellista, koska tämä taudinaiheuttaja on yksi johtavista keskushermostovaurioiden aiheuttajista näillä potilailla. Laboratoriodiagnostisiin menetelmiin kuuluu aivo-selkäydinnesteen, ysköksen, märän, muiden biologisten eritteiden ja kehon kudosten musteella värjättyjen näytteiden mikroskooppinen tutkimus. C. neoformans -antigeeni on mahdollista havaita lateksiagglutinaatioreaktiolla samassa biologisessa elatusaineessa.

Diagnoosi tehdään löytämällä musteella värjättyinä kirkkaan kapselin ympäröimiä orastuvia hiivasoluja. Diagnoosi voidaan varmistaa ottamalla puhdasviljelmä ja tunnistamalla taudinaiheuttaja, koska C. neoformans on helppo eristää AIDS-potilaiden verestä.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Kryptokokoosin hoito

Kryptokokkimeningiitin kehittyessä henkilöillä, joilla ei ole HIV-infektiota, suositellaan amfoterisiini B:tä laskimoon 0,7–1,0 mg/kg kerran vuorokaudessa yhdessä flusytosiinin kanssa laskimoon 25 mg/kg 4 kertaa vuorokaudessa 2 viikon ajan, sitten flukonatsolia suun kautta 0,4 g kerran vuorokaudessa 10 viikon ajan, minkä jälkeen ylläpitohoitona määrätään flukonatsolia suun kautta 6–12 kuukauden ajan 0,2–0,4 g kerran vuorokaudessa tai flukonatsolia suun kautta 0,2 g 2 kertaa vuorokaudessa tai amfoterisiini B:tä laskimoon 1 mg/kg 1–3 kertaa viikossa. HIV-infektion taustalla määrätään: amfoterisiini B:tä laskimoon 0,7–1,0 mg/kg kerran vuorokaudessa yhdessä flusytosiinin kanssa laskimoon 25 mg/kg 4 kertaa vuorokaudessa 3 viikon ajan, minkä jälkeen flukonatsolia suun kautta 0,4 g kerran vuorokaudessa 10 viikon ajan, minkä jälkeen kryptokokoosin ylläpitohoitona käytetään flukonatsolia suun kautta 0,2 g kerran vuorokaudessa koko elämän ajan. Ilman HIV-infektiota esiintyvää keuhkokryptokokkoosia hoidetaan flukonatsolilla suun kautta 0,2–0,4 g kerran päivässä 3–6 kuukauden ajan. HIV-infektion taustalla olevassa keuhkokryptokokkoosissa flukonatsolia suun kautta 0,2–0,4 g kerran päivässä tai itrakonatsolia suun kautta 0,2 g kaksi kertaa päivässä koko elämän ajan.