Metastaattinen eturauhassyöpä - Hoito

Määritelmän mukaan paikallisesti levinnyt ja metastaattinen eturauhassyöpä ei sovellu radikaaliin hoitoon. Historiallisesti useimmat potilaat sairastuivat tähän tautimuotoon. PSA-seulonnan aikakauden myötä tilanne on kuitenkin muuttunut parempaan suuntaan. Tästä huolimatta maailmassa on edelleen paljon miehiä, joilla tauti diagnosoidaan myöhäisessä vaiheessa.

Paikallisesti levinnyt eturauhassyöpä tarkoittaa, että se on levinnyt eturauhaskapselin ulkopuolelle ilman etäpesäkkeitä tai alueellisia imusolmukkeita. Etäpesäkkeinen eturauhassyöpä tarkoittaa imusolmukkeiden, luuston tai pehmytkudosten etäpesäkkeitä.

Paikallisesti edenneen ja metastaattisen eturauhassyövän ensisijainen hoitomuoto on hormonikorvaushoito.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Hormonaalinen hoito eturauhassyöpään

Hormonihoidon (kirurgisen kastraation ja estrogeenin anto) tehokkuus metastaattisessa eturauhassyövässä osoitettiin ensimmäisen kerran vuonna 1941.

Siitä lähtien hormonihoito on ollut yksi tärkeimmistä hoitomenetelmistä pitkälle edenneen eturauhassyövän potilailla. Tällä hetkellä hormonihoidon käyttö ei rajoitu vain etäpesäkkeistä eturauhassyöpää sairastaviin potilaisiin, vaan sen käyttöä monoterapiana tai osana monimuotoista hoitoa keskustellaan myös etäpesäkkeettömässä eturauhassyövässä.

Eturauhasen hormonaalisen säätelyn molekyylipohja

Eturauhassolujen kasvu, toiminnallinen aktiivisuus ja lisääntyminen ovat mahdollisia androgeenien riittävän stimulaation avulla. Tärkein veressä kiertävä androgeeni on testosteroni. Vaikka sillä ei ole onkogeenisiä ominaisuuksia, se on välttämätön kasvainsolujen kasvulle.

Miehen kehossa androgeenien tärkein lähde ovat kivekset, ja lisämunuaiset syntetisoivat noin 5–10 % androgeenien määrästä. Yli puolet veren testosteronista on sitoutunut sukupuolihormoniin, noin 40 % albumiiniin. Toiminnallisesti aktiivista, sitoutumatonta testosteronin muotoa on vain 3 %.

Passiivisen diffuusion jälkeen solukalvon läpi testosteroni muuttuu dihydrotestosteroniksi 5-α-reduktaasientsyymin avulla. Vaikka testosteronin ja dihydrotestosteronin fysiologiset vaikutukset ovat samankaltaisia, jälkimmäinen on 13 kertaa aktiivisempi. Molempien aineiden biologinen vaikutus toteutuu sitoutumalla solujen sytoplasmassa sijaitseviin androgeenireseptoreihin. Tämän jälkeen ligandi-reseptorikompleksi siirtyy solun tumaan, jossa se kiinnittyy geenien spesifisiin promoottorivyöhykkeisiin.

Testosteronin eritystä säätelee hypotalamus-aivolisäke-sukurauhasakseli. Hypotalamuksen erittämä LHRH stimuloi LH:n ja FSH:n eritystä aivolisäkkeen etulohkossa. LH:n vaikutuksen tarkoituksena on stimuloida testosteronin eritystä kiveksissä sijaitsevista interstitiaalisista Leydigin soluista.

Negatiivista palautetta hypotalamuksen kanssa tarjoavat veressä kiertävät androgeenit ja estrogeenit, jotka muodostuvat androgeenien biotransformaation seurauksena.

Lisämunuaisten androgeenisynteesin säätely tapahtuu akselin "hypotalamus (kortikotropiinia vapauttava tekijä) - aivolisäke (adrenokortikotrooppinen hormoni) - lisämunuaiset (androgeenit)" kautta takaisinkytkentämekanismin avulla. Lähes kaikki lisämunuaisten erittämät androgeenit ovat albumiiniin sitoutuneessa tilassa, ja niiden toiminnallinen aktiivisuus on erittäin alhainen verrattuna testosteroniin ja dihydrotestosteroniin. Lisämunuaisten erittämien androgeenien taso pysyy samalla tasolla kahdenvälisen orkiektomian jälkeen.

Eturauhassolujen androgeenipuutos päättyy niiden apoptoosiin (ohjelmoituun solukuolemaan).

Androgeenien salpauksen luominen

Tällä hetkellä androgeenien salpauksen luomiseen käytetään kahta pääperiaatetta:

• androgeenien erityksen tukahduttaminen kiveksissä lääketieteellisen tai kirurgisen kastraation avulla;
• veressä kiertävien androgeenien vaikutuksen esto eturauhassolujen reseptorien vuorovaikutuksen tasolla (antiandrogeenit).

Näiden kahden periaatteen yhdistelmä heijastuu "maksimaalisen (tai täydellisen) androgeenien salpauksen" käsitteessä.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Veren testosteronitasojen lasku (kastraatio)

Kahdenvälinen orkiektomia

Kahdenvälinen orkiektomia johtaa testosteronitasojen laskuun alle 50 ng/dl lyhyessä ajassa (leikkausten tulosten perusteella tätä tasoa pidetään kastraationa). 24 tuntia kirurgisen kastraation jälkeen testosteronipitoisuus laskee 90 %. Tämän vuoksi kahdenvälistä orkiektomiaa pidetään "kultaisena" standardina androgeenien salpauksen aikaansaamiseksi, ja kaikkien muiden menetelmien tehokkuutta arvioidaan verrattuna tähän leikkaukseen.

Tämä leikkaus voidaan suorittaa polikliinisesti paikallispuudutuksessa kahdella menetelmällä: täydellisellä kivesnpoistolla tai subkapsulaarisella kivesnpoistolla, jossa lisäkives ja emättimen kalvon viskeraalinen kerros säilyvät. Subkapsulaarinen kivesnpoisto auttaa potilaita välttämään "tyhjän" kivespussin negatiivisen psykologisen vaikutuksen, mutta vaatii urologin huomion Leydigin soluja sisältävän kiveksen sisäisen kudoksen täydelliseen poistamiseen. Jos leikkaus suoritetaan teknisesti oikein, sekä propoi- että subkapsulaarisen kivesnpoiston tulokset ovat identtiset.

Viime aikoina on havaittu kirurgisen kastraation esiintyvyyden vähenemistä, mikä liittyy taudin diatoniseen luonteeseen varhaisvaiheissa sekä kastraatiota tehokkaimmin vastaavien farmakologisten hoitomenetelmien käyttöön.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Estrogeenit

Estrogeeneillä on monikomponenttinen vaikutusmekanismi:

• LHRH-erityksen väheneminen takaisinkytkentämekanismin vuoksi:
• androgeenien inaktivointi;
• Leydigin solujen toiminnan suora esto:
• suora sytotoksinen vaikutus eturauhasen epiteeliin (todistettu vain in vitro).

Yleisimmin käytetty estrogeeni on dietyylistilbestroli. Estrogeenien käyttö on rajallista korkean kardiotoksisuuden ja verisuonikomplikaatioiden riskin (estrogeenimetaboliittien trombogeeniset ominaisuudet) vuoksi jo pienillä annoksilla (1 mg), vaikka niiden teho on verrattavissa kirurgiseen kastraatioon.

Tällä hetkellä kiinnostus estrogeenihoitoon perustuu kolmeen näkökulmaan.

• LHRH-reseptoriagonisteihin verrattuna estrogeenit ovat halvempia eivätkä aiheuta vaarallisia sivuvaikutuksia (osteoporoosia, kognitiivista heikkenemistä).
• Estrogeenit ovat erittäin tehokkaita androgeenirefraktaarista eturauhassyöpää sairastavilla potilailla.
• Uusia beeta-luokan estrogeenireseptoreita on nyt löydetty, joiden oletetaan liittyvän eturauhasen onkogeneesiin.

Estrogeenien sydän- ja verisuonitoksisuuden estämiseksi ehdotetaan lääkkeen parenteraalista antotapaa (jotta voidaan sulkea pois myrkyllisten metaboliittien muodostuminen maksan kautta tapahtuvan ensikierron vaikutuksen vuoksi) sekä sydäntä suojaavia lääkkeitä. Tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että antikoagulanttien ja verihiutaleiden vastaisten aineiden käyttö niiden angioprotektiivisen vaikutuksen perusteella ei todellisuudessa vähennä tromboembolisten komplikaatioiden riskiä.

[ 21 ], [ 22 ]

Hormoneja vapauttavat estäjät

Vapauttavan hormonin reseptoriagonistit (LHRH) (busereliini, gosereliini, leuproreliini, triptoreliini) ovat LHRH:n synteettisiä analogeja. Niiden vaikutusmekanismi koostuu aivolisäkkeen LHRH-reseptorien aluksi stimuloinnista ja LH:n ja FSH:n erityksestä, mikä lisää Leydigin solujen testosteronituotantoa. 2–4 viikon kuluttua takaisinkytkentämekanismi estää aivolisäkkeen LH:n ja FSH:n synteesin, mikä johtaa veren testosteronitasojen laskuun kastraatiotasolle. LHRH-reseptoriagonistien käyttö ei kuitenkaan saavuta tätä noin 10 %:ssa tapauksista.

Noin 6 600 potilasta käsittävässä 24 laajassa tutkimuksessa tehty meta-analyysi osoitti, että pelkillä LHRH-reseptoriagonisteilla hoidettujen eturauhassyöpäpotilaiden eloonjääminen ei eronnut potilaiden, joille oli tehty molemminpuolinen orkiektomia, eloonjäämisestä.

LH-pitoisuuden ja vastaavasti veren testosteronipitoisuuden alkuvaiheen "kohoaminen" alkaa 2-3 päivää näiden lääkkeiden injektion jälkeen ja kestää jopa 10-20 päivää. Tällainen "kohoaminen" voi johtaa taudin oireiden hengenvaaralliseen pahenemiseen, erityisesti potilailla, joilla on sen laajalle levinnyt muoto. Tällaisia oireita ovat luukipu, akuutti virtsaumpi, virtsanjohtimien tukkeutumisesta johtuva munuaisten vajaatoiminta, selkäytimen puristuminen ja vakavat sydän- ja verisuonijärjestelmän komplikaatiot hyperkoagulaatiotaipumuksen vuoksi. "Kliinisen kohoamisen" ja "biokemiallisen kohoamisen" (kohonneet PSA-tasot) ilmiöiden välillä on eroja. Potilaat, joilla on suuri määrä oireellista luukudosvauriota (noin 4-10 % M1-vaiheen tautia sairastavista potilaista), ovat alttiimpia "kliinisen kohoamisen" ilmiölle.

LHRH-reseptoriagonisteja käytettäessä on samanaikaisesti määrättävä antiandrogeenisiä lääkkeitä, jotka estävät lisääntyneiden testosteronitasojen kuvatut haittavaikutukset. Antiandrogeeneja käytetään 21–28 päivän ajan.

Potilaille, joilla on suuri selkäydinpuristuksen riski, on tarpeen käyttää aineita, jotka johtavat veren testosteronipitoisuuksien nopeaan laskuun (kirurginen kastraatio, LHRH-antagonistit).

Vapauttavien hormonien reseptorien antagonistit

LHRH-reseptoriantagonistien (setroreliksi) anto johtaa testosteronitasojen nopeaan laskuun aivolisäkkeen LHRH-reseptorien salpauksen vuoksi: 24 tunnin kuluessa annosta LH:n pitoisuus laskee 84 prosenttiin. Tämän vuoksi antiandrogeenisten lääkkeiden antaminen ei ole tarpeen, koska "flare"-ilmiötä ei esiinny.

LHRH-antagonistien monoterapian teho on verrattavissa LHRH-agonistien ja antiandrogeenien yhdistelmähoidon tehoon.

Tämän ryhmän lääkkeiden laajamittaisen käytön mahdollisuutta vaikeuttaa useat seikat. Useimmat LHRH-reseptorin antagonistit kykenevät aiheuttamaan vakavia histamiinivälitteisiä allergisia reaktioita, myös aiemman onnistuneen annon jälkeen. Tämän vuoksi näitä lääkkeitä määrätään potilaille, jotka ovat kieltäytyneet kirurgisesta kastraatiosta ja joille muut hormonihoidon lääkevaihtoehdot eivät ole mahdollisia.

Lääketieteellinen henkilökunta seuraa potilasta 30 minuuttia lääkkeen annon jälkeen allergisten reaktioiden suuren riskin vuoksi.

Androgeenisynteesin estäjät

Ketokonatsoli on oraalinen sienilääke, joka estää androgeenien synteesiä lisämunuaisissa ja testosteronin synteesiä Leydigin soluissa. Lääkkeen annon jälkeinen vaikutus ilmenee hyvin nopeasti, joskus jopa 4 tunnin kuluessa annosta: myös ketokonatsolin vaikutus on nopeasti palautuva, joten jatkuva (400 mg 8 tunnin välein) annostelu on tarpeen testosteronitason pitämiseksi alhaisena.

Ketokonatsoli on melko hyvin siedetty ja tehokas lääke; sitä määrätään potilaille, joilla ensilinjan hormonihoito on osoittautunut tehottomaksi.

Nopeasti kehittyvästä vaikutuksesta huolimatta pitkäaikainen ketokonatsolihoito potilailla, joilla ei ole samanaikaista hormonaalista modulaatiota (kirurginen, lääkekastraatio), johtaa veren testosteronitasojen asteittaiseen nousuun normaaleille arvoille 5 kuukauden kuluessa.

Tällä hetkellä ketokonatsolin käyttö rajoittuu ryhmään potilaita, joilla on androgeenirefraktaarinen eturauhassyöpä.
Ketokonatsolihoidon sivuvaikutuksia ovat gynekomastia, letargia, yleinen heikkous, maksan toimintahäiriö, näköhäiriöt ja pahoinvointi.
Lisämunuaisten toiminnan heikkenemisen vuoksi ketokonatsolia määrätään yleensä yhdessä hydrokortisonin kanssa (20 mg kaksi kertaa päivässä).

Antiandrogeenihoito

Antiandrogeenit estävät solunsisäisiä reseptoreita suuremmalla affiniteetilla kuin testosteroni, mikä aiheuttaa eturauhassolujen apoptoosin.

Suun kautta otettavat antiandrogeenit jakautuvat kahteen pääryhmään:

• steroidirakenteiset antiandrogeenit (syproteroni, medroksiprogesteroni);
• ei-steroidaaliset antiandrogeenit (flutamidi, bikalutamidi, nilutamidi).

Steroidilääkkeillä on myös aivolisäkkeen toimintaa lamaava vaikutus, minkä seurauksena testosteronitaso laskee, kun taas ei-steroidisten lääkkeiden käytön yhteydessä testosteronitaso pysyy normaalina tai hieman koholla.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Steroidiset antiandrogeenit

Syproteroni on yksi ensimmäisistä ja tunnetuimmista antiandrogeenien ryhmän lääkkeistä, joilla on suora salpausvaikutus androgeenireseptoreihin ja jotka myös vähentävät testosteronin pitoisuutta veressä keskushermoston suppression vuoksi (progestiiniominaisuudet). Syproteroni otetaan suun kautta, suositeltu annos on 100 mg 2-3 kertaa päivässä.

Monoterapiassa syproteronin teho on verrattavissa flutamidiin.

Syproteronin sivuvaikutukset johtuvat hypogonadismista (libon heikkeneminen, impotenssi, lisääntynyt väsymys). Jopa 10 %:lla potilaista voi esiintyä vakavia sydän- ja verisuonijärjestelmän komplikaatioita, mikä rajoittaa lääkkeen käyttöä. Gynekomastia on sivuvaikutus alle 20 %:lla syproteronia käyttävistä miehistä. Kirjallisuudessa mainitaan harvinaisia havaintoja fulminantista maksatoksisuudesta.

Ei-steroidiset antiandrogeenit ("puhtaat" antiandrogeenit)

Androgeenireseptorien estäminen antiandrogeeneillä lisää LH:n ja testosteronin pitoisuuksia noin 1,5-kertaisesti hypotalamuksen kanssa tapahtuvan positiivisen palautteen mekanismin ansiosta. Testosteronitasojen laskun puuttuminen mahdollistaa useiden hypogonadismin aiheuttamien sivuvaikutusten, kuten libidon heikkenemisen, huonon terveyden ja osteoporoosin, välttämisen.

Vaikka kolmen monoterapiassa käytetyn lääkkeen (bikalutamidi, flutamidi, nilutamidi) suoraa vertailua ei ole tehty, ne ovat käytännössä samanlaisia farmakologisten sivuvaikutusten vakavuuden suhteen: gynekomastia, mastodynia, kuumat aallot. Bikalutamiili on kuitenkin jonkin verran turvallisempi kuin nilutamidi ja flutamidi.

Gynekomastia, mastodynia ja kuumat aallot johtuvat ylimääräisen testosteronin perifeerisestä aromatisaatiosta estradioliksi.
Ruoansulatuskanavan toksisuus (pääasiassa ripuli) on yleisempää flutamiilia käyttävillä potilailla. Kaikki antiandrogeenit ovat maksatoksisia vaihtelevassa määrin (lievästä fulminanttiin), joten maksan toiminnan säännöllinen seuranta on tarpeen.

Huolimatta siitä, että "puhtaiden" antiandrogeenien vaikutusmekanismi ei johda testosteronitasojen laskuun, erektiotoiminnan pitkäaikainen säilyminen on mahdollista vain joka viidennellä potilaalla.

Nilutamidi: Tällä hetkellä ei ole tehty tutkimuksia tämän lääkkeen käytöstä monoterapiana eturauhassyövän hoidossa verrattuna muihin antiandrogeeneihin tai kastraatioon.

Viimeaikaiset tutkimukset nilutamidin käytöstä toisen linjan lääkkeenä androgeenirefraktaarisen eturauhassyövän hoidossa ovat osoittaneet hyvän hoitovasteen.

Nilutamidin ei-farmakologisiin sivuvaikutuksiin kuuluvat näköhäiriöt (pitkittynyt sopeutuminen pimeyteen kirkkaan valon jälkeen - noin 25 % potilaista), interstitiaalinen keuhkokuume (jopa keuhkofibroosiin asti) on mahdollinen 1 %:lla potilaista, maksatoksisuus, pahoinvointi ja herkistyminen alkoholille.

Nilutamidin puoliintumisaika on 56 tuntia. Eliminaatio tapahtuu maksan sytokromi P450 -järjestelmän osallistumisen kautta. Lääkkeen suositeltu annos on 300 mg kerran vuorokaudessa yhden kuukauden ajan, minkä jälkeen ylläpitoannos on 150 mg kerran vuorokaudessa.

Flutamidi on ensimmäinen lääke "puhtaiden" antiandrogeenien perheestä. Flutamidi on aihiolääke. Aktiivisen metaboliitin, 2-hydroksiflutamidin, puoliintumisaika on 5–6 tuntia, mikä edellyttää annostelua kolmesti päivässä (250 mg kolme kertaa päivässä). 2-hydroksiflutamidi erittyy munuaisten kautta. Toisin kuin steroidi-antiandrogeenit, sillä ei ole nesteen kertymisestä tai tromboembolisista komplikaatioista johtuvia sivuvaikutuksia.

Flutamidin käyttö monoterapiana verrattuna orkiektomiaan ja maksimaaliseen androgeenien salpaukseen ei vaikuta eloonjäämiseen pitkälle edennyttä eturauhassyöpää sairastavilla potilailla.

Ei-farmakologiset sivuvaikutukset - ripuli, maksatoksisuus (harvoin - fulminantit muodot).

Bikalutamidi on steroideihin kuulumaton antiandrogeeni, jolla on pitkä puoliintumisaika (6 päivää). Bikalutamidia määrätään kerran päivässä, ja sille on ominaista korkea hoitomyöntyvyys.

Bikalutamidilla on "puhtaiden" antiandrogeenien joukossa tehokkain aktiivisuus ja paras turvallisuusprofiili. Lääkkeen farmakokinetiikkaan eivät vaikuta ikä, lievä tai kohtalainen munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Useimmilla potilailla veren testosteronitaso pysyy muuttumattomana. Bikalutamidin käyttö 150 mg:n annoksella potilailla, joilla on paikallisesti edennyt ja metastaattinen tautimuoto, on teholtaan verrattavissa kirurgiseen tai lääketieteelliseen kastraatioon. Samalla sillä on paljon parempi sietokyky seksuaalisen ja fyysisen aktiivisuuden suhteen. Gynekomastian (66,2 %) ja mastodynian (72,8 %) ilmaantuvuus tässä potilasryhmässä on kuitenkin korkea.

Bikalutamidia ei suositella potilaille, joilla on rajoittunut sairaus, koska se liittyy lyhyempään elinajanodotteeseen.

Androgeenipuutteita aiheuttavien lääkkeiden annon jälkeen vaikutus on useimmilla potilailla enemmän tai vähemmän ilmeinen. Koska hormonihoidon kohteena ovat androgeeniherkät eturauhassolut, epätäydellinen tai poistunut vaikutus viittaa androgeenirefraktaaristen solupopulaation läsnäoloon. PSA:lla biologisena markkerina on tietty ennustuskyky hormonihoidon vasteen suhteen. Esimerkiksi potilailla, joiden PSA-arvon laskudynamiikka on yli 80 % yhden kuukauden hormonihoidon jälkeen, elinajanodote on merkittävästi pidempi. Myös indikaattoreilla, kuten PSA-alimmalla arvolla ja testosteronitasoilla ennen hoitoa, on ennustuskyky.

Androgeenirefraktaariseen eturauhassyöpään siirtymisen todennäköisyys 24 kuukauden kuluessa on 15 kertaa suurempi potilailla, joiden PSA-taso veressä ei ole hormonihoidon aikana laskenut havaitsemattomille tasoille. Yhden pisteen nousu Gleason-summassa lisää androgeenirefraktaarisen syövän kehittymisen todennäköisyyttä 70 %.

Taudin etenemisen todennäköisyyttä laskettaessa on otettava huomioon PSA-tason kasvun dynamiikka ennen hoidon aloittamista ja tason lasku hormonihoidon aikana. PSA-tason nopea nousu ennen hoidon aloittamista ja sen hidas lasku ovat ennusteellisesti epäsuotuisia tekijöitä potilaiden elinajanodotteen kannalta.

Lähes kaikki poikkeuksetta potilaat, jotka eivät enää kliinisesti reagoi hormonihoitoon (siirtyminen androgeenirefraktaariseen eturauhassyöpään), tarvitsevat androgeenisalpauksen, koska eturauhasen solut, jotka pysyvät refraktaarisina androgeenien puuttumiselle, ovat niille herkkiä. Joidenkin kirjoittajien mukaan elinajanodotteen ennustajia tässä potilasryhmässä ovat yleinen somaattinen tila, LDH:n ja alkalisen fosfataasin aktiivisuus veressä, hemoglobiinitaso ja vasteen vaikeusaste toissijaiseen hoitoon. Ennusteita ovat myös PSA-tason 50 %:n lasku kemoterapian aikana, sisäelinten sairauksien esiintyminen tai puuttuminen sekä alkuperäinen PSA-taso.

Yhdistetty hormonihoito

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Minimaalinen androgeenien salpaus (perifeerinen androgeenien salpaus)

Se sisältää 5-α-reduktaasin estäjän ja ei-steroidaalisen antiandrogeenilääkkeen samanaikaisen käytön. Tämän hoito-ohjelman etuja ovat elämänlaadun ja seksuaalisen toiminnan ylläpitäminen hyväksyttävällä tasolla.

Tämän hoito-ohjelman käyttöä ei suositella, ennen kuin kliinisten tutkimusten lopulliset tulokset on saatu.

Maksimaalinen androgeenien salpaus

Ottaen huomioon, että kirurgisen tai lääketieteellisen kastraation jälkeen lisämunuaisten erittämien androgeenien määrä veressä pysyy tiettynä alhaisena, maksimaalisen androgeenisalpauksen käsite (kastraation ja antiandrogeenien yhdistelmä) on mielenkiintoinen.

Tällaisen hoito-ohjelman kliininen hyöty on kuitenkin kyseenalainen jokapäiväisessä kliinisessä käytännössä.

Äskettäin valmistuneiden laajamittaisten tutkimusten systemaattiset katsaukset ja meta-analyysit ovat osoittaneet, että maksimaalisella androgeenisalpauksella hoidettujen potilaiden 5 vuoden eloonjäämisaste on alle 5 % korkeampi kuin monoterapialla (kastraatio) hoidettujen potilaiden.

Maksimaalisen androgeenisalpauksen käyttöön eturauhassyövän pitkälle edenneissä muodoissa olevilla potilailla liittyy sivuvaikutusten korkea esiintymistiheys ja vaikeusaste sekä hoitokustannusten merkittävä nousu.

Jatkuva tai ajoittainen hormonihoito

Jonkin ajan kuluttua androgeenideprivaatiohoidon aloittamisesta eturauhassyöpäsoluista tulee androgeenirefraktaarisia: androgeenien puuttuminen ei enää laukaise apoptoosia tietyissä solulinjoissa.

Jaksottaisen hormonihoidon käsite perustuu oletukseen, että kun hormonihoito lopetetaan, kasvain kehittyy edelleen androgeeniherkän solulinjan erilaistumisen vuoksi. Näin ollen androgeenivieroitusilmiötä voidaan käyttää toistuvasti. Tästä syystä eturauhassyövän siirtyminen androgeenirefraktaariseksi voi viivästyä ajallisesti.

Lisäksi jaksottainen hormonihoito voi parantaa potilaiden elämänlaatua hoitojaksojen välillä ja vähentää hoitokustannuksia.

Useat kliiniset tutkimukset ovat vahvistaneet jaksottaisen ja jatkuvan hoitomenetelmän vastaavuuden metastaattisen eturauhassyövän hoidossa sekä radikaalin hoidon jälkeisessä uusiutumisessa.

Yhdessä tutkimuksessa yhdeksän kuukauden aloitushormonihoidon jälkeen saavutettu PSA-alin arvo toimi itsenäisenä ennustetekijänä potilaan eloonjäämiselle. PSA-tasojen lasku aloitushoitosyklin jälkeen alle 0,2 ng/ml, alle 4 ng/ml tai yli 4 ng/ml vastasi 75 kuukauden, 44 kuukauden ja 13 kuukauden mediaanieloonjäämisaikaa pitkälle edennyttä eturauhassyöpää sairastavilla potilailla.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Välitön tai viivästetty hormonihoito

Hormonihoidon aloitusajankohdasta ei ole tällä hetkellä yksiselitteistä mielipidettä. Aiemmin ehdotetut hoito-ohjelmat ovat antaneet aihetta aloittaa hoito sekä välittömästi radikaalin hoidon epäonnistumisen jälkeen että kliinisten etäpesäkkeiden oireiden ilmaantuessa.

Tämä tilanne liittyy siihen, ettei kliinisten tutkimusten tuloksia voida niiden rajoitusten vuoksi ekstrapoloida jokapäiväiseen käytäntöön.

Eturauhassyövän kulkua ja hormonihoidon käyttöä kuvaavat useat seikat.

Ensinnäkin, jopa hormonaalisesti terveillä miehillä eturauhassyöpä etenee pitkän ajan kuluessa. Tutkimukset osoittavat, että eturauhassyövän uusiutumisen jälkeen etäpesäkkeiden muodostuminen kestää 8 vuotta. Etäpesäkkeiden muodostumisesta potilaan kuolemaan kuluu vielä 5 vuotta.

Toiseksi, 20 prosentilla miehistä, jotka saavat hormonaalista eturauhassyöpähoitoa, kuolinsyy ei liity tähän sairauteen, kun taas muilla kuolinsyynä on syövän siirtyminen hormoniresistenttiin muotoon. Yksi prospektiivinen satunnaistettu tutkimus osoittaa, että 10 vuotta hormonihoidon aloittamisen jälkeen vain 7 % potilasryhmästä oli elossa. Keskimääräinen elinajanodote hormonihoidon aloittamisen jälkeen on 4,4 vuotta, 8 vuoden kuluttua noin 4,5 % potilaista on elossa.

Kolmanneksi, hormonihoito ei ole vaaratonta. Hoidon sivuvaikutuksista huolimatta eturauhassyöpään hormonihoitoa saavat miehet ikääntyvät paljon nopeammin, mikä johtaa ennenaikaiseen kuolemaan ikään liittyvistä syistä.

Siksi eturauhassyöpäpotilaiden hormonihoidon aloittamisen ajoitukseen tarvitaan rationaalinen lähestymistapa.

Paikallisen eturauhassyövän hormonihoitoon on tällä hetkellä hyvin selkeä kanta. Tämän potilasryhmän elinajanodote hormonihoitoa saavilla on huomattavasti lyhyempi kuin viivästetyssä hoitostrategiassa. Tämä johtuu siitä, että hormonihoidon määrääminen johtaa niiden potilaiden nopeaan ikääntymiseen, joiden eturauhassyöpään kuolemisen riski on jo valmiiksi pieni.

Tällaisessa tilanteessa hormonihoidon määräämisestä tulee keskustella yksityiskohtaisesti potilaan kanssa.

Eturauhassyöpä, jolla on etäpesäkkeitä alueellisiin imusolmukkeisiin

Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) ja European Organization for Research and Treatment of Bladder Cancerin tutkijaryhmä arvioi pN1-3-vaiheen tautia sairastavien potilaiden (histologinen tutkimus RP:n jälkeen) välittömän ja viivästetyn hormonilääkehoidon tuloksia.

Ensimmäinen tutkimus osoitti, että 7,1 vuoden seurannan jälkeen kuolleisuus oli korkeampi lykättyä hoitoa saaneiden ryhmässä kuin välitöntä hormonikorvaushoitoa saaneiden ryhmässä. Tämän tutkimuksen myöhempi päivitys osoitti, että mediaani elinaika oli 13,9 vuotta välitöntä hoitoa saaneiden ryhmässä verrattuna 11,3 vuoteen lykättyä hoitoa saaneiden ryhmässä. Huolimatta korkeasta muusta kuin eturauhassyövästä johtuvasta kuolleisuudesta (55 % vs. 11 % lykättyä hoitoa saaneiden ryhmässä), välittömällä hormonihoidolla oli selvä kliininen etu.

Tämän tutkimuksen tulosten selkeä tulkinta ja objektiivisuus ovat kuitenkin rajalliset pienen potilasryhmän (100 miestä), elinajanodotteen ja kasvainsolujen erilaistumisasteen välisen korrelaation laskennan puutteen sekä sellaisen potilasryhmän puuttumisen vuoksi, joka sai vain hormonaalista hoitoa.

Euroopan virtsarakon syövän tutkimus- ja hoitojärjestön (European Organisation for Research and Treatment of Bladder Cancer) ryhmän tutkimus (302 potilasta, joilla oli pN1-3.M0-vaiheen sairaus ilman primaarisen leesion primaarihoitoa) osoitti, että hormonihoitoa välittömästi diagnoosin jälkeen saaneiden potilaiden keskimääräinen elinaika oli 7,8 vuotta verrattuna 6,2 vuoteen viivästyneen hoidon saaneilla potilailla.

Paikallisesti edennyt ja oireeton metastaattinen eturauhassyöpä

Yksi Medical Research Councilin eturauhassyöpätyöryhmän tutkijaryhmän (934 potilasta) vuonna 1997 aloittamista tutkimuksista (tulokset arvioitiin vuonna 2004) osoitti, että tämän ryhmän potilailla hormonihoidon välitön antaminen vaikuttaa positiivisesti sekä syöpäspesifiseen elinaikaan että eturauhassyöpään liittyvien oireiden vaikeusasteeseen. Pitkäaikaisseurannan taustalla potilaiden kokonaiselinaika ei kuitenkaan muuttunut merkittävästi hormonihoidon aloitusajankohdasta riippuen.

Johtopäätökset

• Hormonihoitoa ei tule käyttää miehillä, joilla on paikallinen eturauhassyöpä, koska se ei paranna kokonaiselinaikaa ja ainoastaan pahentaa muista syistä johtuvaa kuolleisuutta.
• Potilailla, joilla on paikallisesti edennyt, oireeton, metastaattinen ja oireinen mutta ei levinnyt eturauhassyöpä, välitön hormonihoito johtaa syöpäspesifisen eloonjäämisen merkittävään kasvuun vaikuttamatta kokonaiseloonjäämiseen.
• N+-vaiheen eturauhassyöpää RP:n jälkeen sairastavilla potilailla keskimääräinen elinaika on merkittävästi pidempi välittömällä hormonihoidolla; potilailla, joilla ei ole ensisijaista hoitoa, elinajan pidentyminen ei ole merkittävää.

Hormonihoitoa saavien eturauhassyöpäpotilaiden seuranta

• Potilaat tutkitaan 3 ja 6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Tutkimusten vähimmäislaajuus on PSA-pitoisuuden määritys, digitaalinen peräsuolen tutkimus ja perusteellinen oireiden arviointi, joiden tarkoituksena on saada näyttöä hoidon tehokkuudesta ja sen sivuvaikutuksista.
• Potilasta seurataan yksilöllisesti ottaen huomioon oireet, ennustetekijät ja määrätty hoito.
• M0-vaiheen tautia sairastavat potilaat, jotka ovat reagoineet hyvin hoitoon, tutkitaan (oireiden arviointi, digitaalinen peräsuolen tutkimus, PSA-määritys) 6 kuukauden välein.
• Hoitoon hyvin reagoineita M1-vaiheen tautia sairastavia potilaita arvioidaan (oireiden arviointi, digitaalinen peräsuolen tutkimus, PSA-määritys, täydellinen verenkuva, kreatiniini, alkalinen fosfataasi) 3–6 kuukauden välein.
• Tapauksissa, joissa on merkkejä taudin etenemisestä tai huonosta hoitovasteesta, tarvitaan yksilöllistä seurantaa.
• Instrumentaalisten tutkimusmenetelmien (ultraääni, MRI, TT, osteoskintigrafia) rutiininomaista käyttöä vakaassa potilastilassa ei suositella.

Eturauhassyövän hormonihoidon komplikaatiot

Hormonihoidon sivuvaikutukset eturauhassyöpäpotilailla ovat olleet tiedossa jo pitkään (taulukko 33-19). Jotkut niistä vaikuttavat negatiivisesti potilaiden, erityisesti nuorten, elämänlaatuun, kun taas toiset voivat merkittävästi lisätä ikään liittyvien muutosten aiheuttaman terveysongelman riskiä.

Hormonaalisen hoidon sivuvaikutukset

Kastraatio
Sivuvaikutukset	Hoito/ennaltaehkäisy
Vähentynyt libido	Ei
Impotenssi	Fosfodiesteraasi-5:n estäjät, paisuvaiskudosinjektiot, paikallinen alipainehoito
Kuumat aallot (55–80 % potilaista)	Syproteroni, klonidiini, venlafaksiini
Gynekomastia, mastodynia (50 % maksimaalinen androgeenien salpaus, 10–20 % kastraatio)	Profylaktinen sädehoito, mammektomia, tamoksifeeni, aromataasin estäjät
Painonnousu	Liikunta
Lihasheikkous	Liikunta
Anemia (vaikea 13 %:lla potilaista, joilla on maksimaalinen androgeenien salpaus)	Erytropoietiinivalmisteet
Osteopenia	Liikunta, kalsium- ja D-vitamiinilisät, bisfosfonaatit
Kognitiiviset häiriöt	Ei
Sydän- ja verisuonitaudit (sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta, aivohalvaus, syvä laskimotukos, keuhkoembolia)	Parenteraalinen anto, antikoagulantit
Antiandrogeenit
Steroidit
Farmakologiset sivuvaikutukset: libidon heikkeneminen, impotenssi, harvoin gynekomastia
Ei-farmakologinen
Ei-steroidinen
Farmakologiset sivuvaikutukset: mastodynia (40–72 %), kuumat aallot (9–13 %), gynekomastia (49–66 %)	Profylaktinen sädehoito, mammektomia, tamoksifeeni, aromataasin estäjät
Ei-farmakologinen

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Osteoporoosi

Eturauhassyövän hormonihoitoa saavien potilaiden luunmurtumien riski on merkittävästi suurempi kuin väestössä yleensä. Viiden vuoden hormonihoito lisää murtumien riskiä 1,5-kertaisesti ja 15 vuoden hoito yli kaksinkertaisesti.

Osteoporoosin diagnosointiin kuuluu reisiluun luuntiheyden määrittäminen röntgenabsorptiometrialla, joka tehdään kaikille miehille, joille suunnitellaan hormonihoitoa.

Säännöllinen liikunta, tupakoinnin lopettaminen sekä kalsium- ja D-vitamiinilisien käyttö voivat auttaa lisäämään mineraalitiheyttä. Bisfosfonaatteja (mieluiten zoledronihappoa) tulisi määrätä kaikille miehille, joilla on vahvistettu osteoporoosi, osteoporoosin ehkäisemiseksi.

Kuumat aallot

Kuumat aallot ovat subjektiivinen lämmön tunne ylävartalossa ja päässä, johon objektiivisesti liittyy lisääntynyt hikoilu.

Oletettavasti tämän komplikaation syynä on hypotalamuksen adrenergisten keskusten sävyn lisääntyminen, beeta-endorfiinien pitoisuuden patologiset poikkeamat ja kalsitoniinigeeniin liittyvien peptidien vaikutus hypotalamuksen termoregulaatiokeskuksiin.

Kuumien aaltojen hoitoa tulisi tehdä vain potilaille, jotka eivät siedä tätä hormonihoidon sivuvaikutusta.

Syproteroni (aloitusannos 50 mg/vrk, sitten titrataan 300 mg:aan/vrk) vähentää merkittävästi kuumien aaltojen esiintymistiheyttä progestogeenisen vaikutuksensa ansiosta.

Estrogeenien käyttö (minimaalinen annos dietyylistilbestrolia tai transdermaalista estradiolia) on tehokkainta (yli 90 % tehokasta). Estrogeenin antamisesta johtuvat vakavat mastodynia ja tromboemboliset komplikaatiot kuitenkin yleensä rajoittavat niiden käyttöä.

Masennuslääkkeet (erityisesti selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät, venlafaksiini) vähentävät kuumien aaltojen esiintymistiheyttä 50 %.

Seksuaalinen toiminta

Noin 20 %:lla hormonihoitoa saavista potilaista säilyy jonkinasteinen seksuaalinen toimintakyky. Libido kärsii enemmän. Vain noin 5 %:lla potilaista säilyy korkea seksuaalinen kiinnostus.

Tietyllä potilasryhmällä oraaliset fosfodiesteraasi tyypin 5 estäjät ja alprostadiilin intrakavernoottiset injektiot ovat tehokkaita.

Gynekomastia

Gynekomastia johtuu liiallisesta estrogeenista elimistössä (estrogeenihoito, androgeenien perifeerinen muuttuminen estrogeeneiksi antiandrogeenihoitojen aikana); jopa 66 %:lla bikalutamidia 150 mg:n annoksella käyttävistä potilaista havaitaan gynekomastiaa, joista jopa 72 % raportoi kipua rintarauhasissa.

Kivuliaan gynekomastian ehkäisemiseksi tai poistamiseksi tutkittiin sädehoidon (10 Gy) käyttöä, joka on tehoton, jos gynekomastia on jo ilmennyt. Rasvaimua ja mastektomiaa käytetään myös tämän komplikaation hoitoon. Tamoksifeenia käytetään mastodynian vaikeusasteen vähentämiseen.

Anemia

Normokromista, normosyyttistä anemiaa esiintyy 90 %:lla eturauhassyövän hormonihoitoa saavista potilaista. Yleensä hemoglobiinipitoisuus laskee noin 10 %. Hemoglobiinipitoisuus laskee useimmilla miehillä (87 %) kuukauden kuluttua ja palautuu lähtötasolle 24 kuukauden kuluttua kompensoivien mekanismien ansiosta.

Anemian hoitoon, etiologiasta riippumatta, käytetään rekombinantti-erytropoietiinivalmisteita. Anemia on korjattavissa hormonihoidon lopettamisen jälkeen vuoden kuluessa.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]