Myasthenia gravis - Mistä on kyse?

Myasthenia graviksen patogeneesi

Myasthenia on klassinen esimerkki autoimmuunisairaudesta, jota välittävät autovasta-aineet ja joka on riippuvainen T-solujen toiminnasta. Myasthenian tärkeimmät fysiologiset ja morfologiset muutokset lokalisoituvat hermo-lihasliitoksessa ja riippuvat ensisijaisesti asetyylikoliesteraasin vasta-aineista, jotka vähentävät asetyylikoliesteraasin määrää lihaksen postsynaptisella kalvolla. Immunoelektronimikroskopian mukaan IgG ja komplementti kertyvät hermo-lihasliitokseen myastheniassa.

Myastheniassa lihasuutteissa IgG:tä esiintyy kompleksissa asetyylikoliesteraasin kanssa. Tässä tapauksessa asetyylikoliesteraasin määrä vähenee, postsynaptisen kalvon arkkitehtuuri yksinkertaistuu merkittävästi ja kalvon kyky liittää uusia AChR:iä heikkenee. Nämä muutokset voivat johtua joko reseptorien konformaation muutoksesta (internalisaatio) ja hajoamisesta vasta-aineiden vaikutuksesta (antigeeninen modulaatio) tai postsynaptisen kalvon rakenteen vaurioitumisesta vasta-aineiden ja komplementin vaikutuksesta. Saadut tiedot osoittavat, että molemmat prosessit voivat aiheuttaa hermo-lihasliitoksen häiriintymisen. Myastheniassa komplementin kalvohyökkäyskompleksi löytyy hermo-lihasliitoksen alueelta, ja kalvohyökkäyskompleksia sisältävät vesikkelit sijaitsevat laajentuneessa synapsiraossa. Tämän pysyvän prosessin seurauksena asetyylikoliesteraasin määrä vähenee ja hermo-lihasliitoksen alueen rakenne hajoaa. Asetyylikoliesteraasin väheneminen voi johtua myös asetyylikoliesteraasien välisten ristisidosten muodostumisesta vasta-aineiden vaikutuksesta, mitä seuraa niiden internalisaatio ja hajoaminen. Siten myastheniassa esiintyvän hermo-lihasvälittymisen häiriön syynä voi olla antigeenin modulaation ja komplementin välittämän vaurion yhdistelmä. Myasthenian passiivisen siirtymisen mahdollisuus ihmisistä hiiriin viittaa humoraalisten mekanismien tärkeään rooliin myasthenian patogeneesissä ja osoittaa, että vasta-aineet itsessään voivat häiritä hermo-lihasliitoksen toimintaa.

AChR-vasta-aineiden tuotantoa laukaisevat tekijät ovat edelleen tuntemattomia. Yhteisten epitooppien havaitseminen ihmisen asetyylikoliesteraasissa ja useissa bakteeri- ja virusantigeeneissä viittaa molekyylimimikrian mahdolliseen rooliin. Polyklonaalisia vasta-aineita havaitaan kuitenkin myastheniassa, ja yritykset eristää virus tai tunnistaa vasta-aineiden spesifisyys tiettyjä bakteeriantigeenejä vastaan ovat epäonnistuneet. Siten oletus molekyylimimikriasta yhdellä epitoopilla ei voi selittää myasthenian immunologisten muutosten piirteitä. On tunnettua, että AChR-vasta-aineiden tuotanto vaatii sekä CD4+-lymfosyyttien (T-auttajasolujen) että B-lymfosyyttien läsnäoloa. Myasthenian kokeelliset mallit osoittavat, että patologinen immuuniprosessi käynnistyy asetyylikoliesteraasin esittelemisellä T-lymfosyyteille. Ei ole epäilystäkään siitä, että kateenkorva on osallisena myasthenian patogeneesissä. 70 %:lla myastheniapotilaista havaitaan kateenkorvan hyperplasiaa, johon liittyy germinaalikeskuksia rauhasessa, ja 15 %:lla tymooma havaitaan diagnoosin tekohetkellä tai myöhemmin. Voidaan siis olettaa, että ensimmäiset myasthenian kehittymiseen johtavat prosessit tapahtuvat kateenkorvan muuttuneessa mikroympäristössä. Tarvitaan kuitenkin lisätutkimuksia sen selvittämiseksi, miten asetyylikoliesteraasi-antigeenit päätyvät kateenkorvaan (mahdollisesti niiden lähde on kateenkorvan myoidisolut) ja miten kateenkorva edistää T- ja B-solujen vuorovaikutusta, joka johtaa AChR-vasta-aineiden tuotantoon. Myastheniassa ei ole tunnistettu yhtäkään dominoivaa AChR-epitooppia, jota vastaan immuunireaktio laukaistaan, eikä vastaavaa T-solutyyppiä. Tämä seikka sekä AChR-epitooppien kyky stimuloida T-soluja sekä normaaleissa olosuhteissa että myastheniassa viittaavat immunosuppressiohäiriön mahdolliseen rooliin immunopatologisten prosessien käynnistymisessä myastheniassa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]