Neurofibromatoosi: syyt, oireet, diagnoosi, hoito

Neurofibromatoosi (Recklinghausenin tauti) on perinnöllinen sairaus, jolle on ominaista ekto- ja mesodermaalisten rakenteiden, pääasiassa ihon, hermoston ja luuston, epämuodostumat, joilla on lisääntynyt pahanlaatuisten kasvainten kehittymisen riski.

Neurofibromatoosi on suhteellisen yleinen, erittäin penetrantti, autosomaalisesti dominantisti periytyvä sairaus, jonka ilmentyvyys vaihtelee ja joka kuuluu fakomatooseihin. Uusia mutaatioita on osoitettu esiintyvän paljon (lähes puolet tapauksista). V. M. Riccardin luokituksen (I982) mukaan tauti erotetaan seitsemästä tyypistä. Yleisin (85 % kaikista tapauksista) on tyyppi I (syn.: klassinen neurofibromatoosi, perifeerinen neurofibromatoosi, Recklinghausenin tauti), jonka geenilokus on 17q 11.2. Myös tyypin II (sentraalinen neurofibromatoosi, molemminpuolinen akustinen neurooma) geneettinen riippumattomuus on osoitettu, geenilokus on 22qll-13.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Neurofibromatoosin syyt ja patogeneesi

Recklinghausenin tauti on autosomissa dominantisti periytyvä sairaus, jonka geenilokus on 17q 11.2. Taudin aiheuttaa geenin spontaani mutaatio. Geenimutaatiosta johtuva neurofibromatoosin puuttuminen voi osaltaan vaikuttaa kasvainprosessin puhkeamiseen. Useimmat tapaukset ovat seurausta uusista mutaatioista, jotka ovat pääasiassa isältä peräisin.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Neurofibromatoosin patomorfologia

Neurofibromat sijaitsevat dermiksessä ja ihonalaisen kudoksen yläosassa, niillä ei ole kapselia ja ne koostuvat karanmuotoisista ja pyöreistä soluista. Useimmissa kasvaimissa on paljon kudosbasofiilejä. Strooma muodostaa merkittävän osan kasvaimesta. Sitä edustavat löyhästi järjestyneet kollageenikuidut, joiden niput ovat kietoutuneet toisiinsa, kulkevat eri suuntiin, ovat vaaleasti eosiinilla värjäytyneitä, sekä ohutseinäiset verisuonet. Kudosbasofiilit ja makrofagit sijaitsevat perivaskulaarisesti. Immunomorfologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että stroomassa on vallitsevasti kollageenityyppejä I ja III. Suuri määrä tyypin III kollageenia osoittaa kasvaimen kypsymättömyyttä. Positiivinen reaktio S-100-proteiiniin, neurogeenisten solujen markkeriin, osoittaa kasvaimen neurogeenisen alkuperän. Joskus strooman limakalvodystrofiaa havaitaan yksittäisillä alueilla tai koko kasvaimessa, joka paljastuu metakromasiana toluidiinisinisellä värjättäessä. Neurofibrooman histologisia variantteja on kuvattu: myksoidi. sisältää paljon musiinia stroomassa; pleksiforminen, koostuu lukuisista epäsäännöllisen muotoisista hermokimpuista, jotka ovat upotettuina matriisiin, joka sisältää vaihtelevia määriä sukkulasoluja, aaltoilevia kollageenisäikeitä, musiinia ja kudosbasofiilejä; sisältää tuntosoluja muistuttavia rakenteita; pigmentoitunut (tai melanosyyttinen); muistuttaa ulkonevaa dermatofibrosarkoomaa.

Elektronimikroskooppinen tutkimus paljasti, että pyöreät solut ovat rakenteeltaan samanlaisia kuin neurolemmosyytit, karanmuotoisten solujen hienorakenne vastaa perineuraalisten fibroblastien rakennetta. Neurolemmosyyttien sytoplasma sisältää aksoneita, ja soluja ympäröi 50–70 nm leveä yhtenäinen tyvikalvo. Perineuraalisilla fibroblasteilla on pitkänomainen muoto, ohuet bipolaariset haarakkeet, ja solukalvon vierellä on pinosytoottisia vesikkeleitä, joita ympäröi epäjatkuva, joskus monikerroksinen tyvikalvo. Soluja ympäröivä tyvikalvo sisältää kollageenityyppejä IV ja V sekä laminiinia. Molemmat kasvaimen muodostavat solutyypit kykenevät syntetisoimaan prokollageenia. Jotkut kirjoittajat huomauttavat tiettyjen soluelementtien vallitsevuuden neurofibroomissa. Kasvaimia, jotka koostuvat yksinomaan neurolemmosyyteistä tai vain perineuraalisista fibroblastityyppisistä soluista, on kuvattu.

Ihon histologinen tutkimus "café au lait" -läiskien alueelta paljastaa suuren määrän melaniinia tyvi- ja suprabasaalisissa okasoluissa. Pigmenttirakeita sijaitsee sekä melanosyyteissä että epiteelisoluissa. Neurofibromatoosille ovat ominaisia pallomaiset tai ellipsin muotoiset jättimäiset rakeet (makromelanosomit), jotka sijaitsevat paitsi tyvikerroksessa myös korkeammalla, aina sarveiskerrokseen asti. Näiden elementtien elektronimikroskooppinen tutkimus osoitti, että melanosyytit eroavat rakenteeltaan vain vähän vastaavista normaaleista soluista. Ne sisältävät kolmenlaisia melanosomeja: pieniä normaalirakenteisia melanosomeja (ne ovat vallitsevia); suurempia rakeisia, joilla on kohtalainen elektronitiheys ja tiivistynyt keskus, sekä makromelanosomeja - jättimäisiä pigmenttirakeita. Makromelanosomit sijaitsevat yleensä lähellä tumaa, koostuvat elektronitiheästä matriisista, elektronitiheistä kalvopeitteisistä pyöreistä kappaleista, joiden halkaisija on 40-50 nm ja joiden sisällä on harvempia rakeita, sekä pienistä, keskikokoisen elektronitiheyden rakeista. Näiden komponenttien lukumäärän ja jakauman mukaan erotetaan kolme erilaista makromelanosomia, jotka ilmeisesti edustavat niiden kehityksen eri vaiheita.

Pseudoatrofisten täplien alueella havaittiin kollageenikuitujen määrän vähenemistä dermiksessä ja perivaskulaarisia soluryppäitä, jotka ovat neurolemmosyyttityyppisiä soluja, jotka ympäröivät lukuisia myeliinipäällysteisiä ja myeliinipäällysteettömiä hermokuituja.

Kämmenien pigmenttiläiskien histologisessa tutkimuksessa havaittiin rajoittunutta akantoosia, johon liittyi epidermiksen laajenemista, lisääntynyttä melaniinipitoisuutta epidermiksessä ilman melanosyyttien määrän kasvua. Alla olevassa dermiksessä havaittiin pieniä karanmuotoisten solujen ja aaltoilevien kollageenisäikeiden ryppäitä, jotka muistuttivat miniatyyrineurofibroomia.

Schwannoomat (neurolemmoomia) ovat kapseloituneita kasvaimia, jotka koostuvat pitkänomaisista karanmuotoisista soluista (Schwannin solut) ja fibrillaarisesta eosinofiilisestä solunulkoisesta matriisista.

Yhdensuuntaisten solurivien kertymisalueita kutsutaan Antoni A -vyöhykkeiksi. Yhdensuuntaiset solurivit, jotka on erotettu toisistaan soluttomalla tilalla, muodostavat tyypillisiä Verokey-kappaleita. Turvotetun limakalvoisen strooman alueita kutsutaan Antoni B -vyöhykkeiksi.

Neurofibromatoosin histogeneesi

Monet histogeneesiin liittyvät kysymykset ovat kiistanalaisia, ja taudin kliinisen polymorfismin syyt ovat epäselvät. R. P. Bolanden (1974) ehdottama neurokristopatian käsite selittää kliinisten ilmentymien polymorfismin hermosoluharjan kehityksen, migraation, kasvun ja sen solujen erilaistumisen häiriintymisellä. Hermosoluharjasta peräisin olevat solut sijaitsevat eri elimissä ja järjestelmissä, ja niiden toimintahäiriöt yhdessä elimessä voivat johtaa samanaikaiseen toimintahäiriöön muissa kudoksissa.

Immunohistokemialliset tutkimukset ovat osoittaneet, että neurofibroomasolut ovat neurogeenistä alkuperää. Perineuraaliset fibroblastit voivat erilaistua mesodermaalisista elementeistä tai primitiivisestä neuroektodermaalisesta mesenkyymistä. Kudosviljelyllä on osoitettu, että perineuraaliset fibroblastit lisääntyvät fibroblasteja stimuloivan tekijän vaikutuksesta, mutta sen stimuloivan vaikutuksen puuttuminen terveiden yksilöiden fibroblastiviljelmään osoittaa, että kasvainfibroblastit eroavat merkittävästi normaaleista fibroblasteista. H. Nakagawa ym. (1984) uskovat, että makromelanosomit muodostuvat tavallisten melanosomien kompleksien hajoamisprosessissa, jolloin ne yhdistyvät toisiinsa ja lysosomeihin muodostaen autofagosomeja. Tämän näkökulman tueksi esitetään tietoja lysosomeille ominaisesta happofosfataasin läsnäolosta makromelanosomeissa, sekä makromelanosomien havaitsemisesta muissa soluissa (epiteelisyytit, intraepidermaaliset makrofagit).

Neurofibromatoosin histopatologia

Neurofibroomille on ominaista aaltoilevien tumakkeiden, kuituisten kuitujen, ohutseinäisten verisuonten, hermokimppujen jäänteiden, kudosbasofiilien ja pigmenttiläiskien - jättimäisten pigmenttirakeiden (makromelanosomien) ja DOPA-positiivisten melanosyyttien lisääntyminen. Neurofibroomien aktiivisessa kasvuvaiheessa havaitaan happamien mukopolysakkaridien määrän kasvua.

Neurofibromatoosin oireet

Tauti alkaa yleensä lapsuudessa. Kliiniselle kuvalle on ominaista pigmenttiläiskien ja neurofibroomien esiintyminen. Varhaisin oire on useita, soikeita, pieniä pigmenttiläiskiä, joiden pinta on sileä ja kellertävänruskea ("maidon ja kahvin" värinen). Täplät sijaitsevat pääasiassa vartalolla, kainaloissa ja nivustaipeissa. Iän myötä täplien koko ja lukumäärä kasvavat. Toinen tyypillinen oire on neurofibromat (ihon ja/tai ihon alla) kivuttomina, tyrämäisinä kohoumina, joiden halkaisija on jopa useita senttimetriä. Kasvainmaisia muodostumia tunnusteltaessa sormi putoaa ikään kuin onteloon (oire "putoaminen onteloon" tai "kellonappi"-ilmiö). Niillä on normaalin ihon väri, vaaleanpunaisen-sinertävä tai ruskehtava, pehmeä koostumus tai harvoin tiheä. Neurofibroomit sijaitsevat pääasiassa vartalolla, mutta niitä voi esiintyä missä tahansa. Joskus esiintyy diffuusia neurofibromatoosia, johon liittyy sidekudoksen, ihon ja ihonalaisen kudoksen liiallista lisääntymistä ja jättimäisten kasvainten (jättiläisneurofibroomien) muodostumista. Plexiformisia neurofibroomia esiintyy usein hermorunkojen (kallonhermojen, kaulan ja raajojen hermojen) varrella. Useimmiten ne muuttuvat neurofibrosarkoomeiksi (pahanlaatuisiksi schwannoomiksi). Neurofibroomien alueella voi esiintyä erilaisia herkkyyshäiriöitä. Subjektiivisesti tuntuu kipua, parestesiaa ja kutinaa. Diagnoosi voidaan tehdä vain, jos potilailla on kaksi tai useampi seuraavista oireista:

• kuusi tai useampia yli 5 mm:n läpimittaisia café-aulait-täpliä esipuberteettisilla lapsilla ja yli 15 mm:n läpimittaisia postpuberteettisilla lapsilla;
• kaksi tai useampia minkä tahansa tyyppisiä neurofibroomia tai yksi pleksiforminen neurofibroma;
• pienet pisamia muistuttavat pigmenttiläiskät kainaloissa ja nivusissa;
• näköhermon gliooma;
• kaksi tai useampia Lithin solmuja;
• kallon kiilaluun siiven dysplasia tai putkiluiden kortikaalisen kerroksen harvennus pseudoartroosin kanssa tai ilman sitä;
• neurofibromatoosi ensimmäisen asteen sukulaisilla.

Suuontelossa, selkäydinjuurien alueella ja kallon sisällä voi esiintyä useita kasvaimia muistuttavia muodostumia, jotka ilmenevät vastaavina oireina. Tautiin liittyy usein tuki- ja liikuntaelimistön, hermoston, umpieritysjärjestelmän ja sydän- ja verisuonijärjestelmän patologioita.

Neurofibromatoosi tyypin I pääasialliset iho-oireet ovat pigmenttiläiskät ja neurofibroomat. Varhaisin oire on suuret kellertävänruskeat pigmenttiläiskät ("café au lait"), jotka ovat joko synnynnäisiä tai ilmaantuvat pian syntymän jälkeen. Pieniä, pisamia muistuttavia pigmenttiläiskiä esiintyy pääasiassa kainaloissa ja nivusissa. Neurofibroomia (ihon ja/tai ihon alla), yleensä useita, esiintyy yleensä elämän toisella vuosikymmenellä. Niillä on normaalin ihon väri, vaaleanpunaisen sinertävä tai ruskehtava. Syvällä sijaitsevien kasvainten yläpuolella on tyypillistä tyräytynyt pullistuma, jota tunnusteltaessa sormi putoaa ikään kuin tyhjään tilaan. Plexiformiset neurofibroomat, jotka ovat diffuuseja, kasvaimen kaltaisia kasvaimia hermorunkojen varrella, ovat yleensä synnynnäisiä. Ne voivat sijaita sekä pinnallisesti - aivohermojen, kaulan ja raajojen hermojen varrella - että syvällä välikarsinassa, retroperitoneaalisessa tilassa, paraspinaalisesti. Pinnalliset pleksiformiset neurofibroomat voivat näyttää sakkulaarisilta, massiivisilta lobulaarisilta kasvaimilta, usein hyperpigmentoituneilta. Niiden syvyyksissä voidaan tunnustella paksuuntuneita, mutkittelevia hermorunkoja (elefantiaasi neurofibromatosa). Syvän pleksiformisen neurofibrooman läsnäolo voidaan havaita suurista, karvaisista pigmenttiläiskistä, erityisesti kehon keskiviivaa ylittävistä. Plexiformiset neurofibroomat ovat useimmiten alttiita pahanlaatuisuudelle ja neurofibrosarkooman kehittymiselle. Muita joskus havaittuja iho-oireita ovat sinertävänsiniset ja pseudoatrofiset läiskät, melanoottiset läiskät kämmenissä ja jalkapohjissa sekä neurinoomia. Lapsilla juveniilin ksantogranuloomien esiintyminen liittyy usein myelosyyttisen leukemian kehittymiseen.

Patologisia muutoksia voidaan havaita lähes kaikissa elimissä ja järjestelmissä, useimmiten näkö-, hermo-, luusto- ja hormonaalisissa järjestelmissä.

Tyypin I neurofibromatoosin diagnoosi edellyttää kahta tai useampaa seuraavista ominaisuuksista (WHO, 1992): kuusi tai useampia yli 5 mm läpimitaltaan olevia café au lait -läiskiä esipuberteettisilla lapsilla ja/tai 15 mm murrosiän jälkeen olevilla lapsilla; kaksi tai useampia minkä tahansa tyyppisiä neurofibroomia tai yksi pleksiforminen neurofibrooma; pieniä pisamia muistuttavia pigmenttiläiskiä kainalo- ja nivuspoimuissa; näköhermon gliooma; kaksi tai useampia Lischin kyhmyjä; kiilaluun siiven dysplasiaa tai putkiluiden kortikaalista ohenemista pseudoartroosin kanssa tai ilman; tyypin I neurofibromatoosin esiintyminen ensimmäisen asteen sukulaisilla samojen kriteerien mukaisesti.

Pääasiallisten iho-oireiden suhteen perusteella tunnistimme neljä neurofibromatoosityypin I kliinistä muotoa: pääasiassa neurofibroomien esiintyminen; suuret pigmenttiläiskät; yleistynyt pienitäpläinen; sekoitettu.

Neurofibromatoosi tyypin II (sentraalinen) kehittyminen liittyy geenin primaarituotteen, schwannooman (merliinin), puuttumiseen, joka oletettavasti estää kasvaimen kasvua solukalvojen tasolla. Iho-oireet voivat olla vähäisiä: pigmenttiläiskiä esiintyy noin 42 %:lla potilaista, neurofibroomia - 19 %:lla. Tyypillisempiä ovat kivuliaat, tiheät ja liikkuvat ihonalaiset kasvaimet - neurinoomat (schwannoomat). Kuulohermon molemminpuolinen neurinooma (schwannooma) kehittyy lähes kaikissa tapauksissa ja aiheuttaa kuulon heikkenemistä, yleensä 20–30 vuoden iässä. Neurofibromatoosi tyypin II diagnoosi voidaan tehdä, jos yksi seuraavista kriteereistä täyttyy: radiologisesti vahvistettu molemminpuolinen akustinen neurinooma; molemminpuolinen akustinen neurinooma ensimmäisen asteen sukulaisella ja jokin seuraavista löydöksistä esiintyy koehenkilöllä:

• yksipuolinen akustinen neuroma;
• plexiforminen neurofibrooma tai kaksi muuta kasvainta: meningioomat, glioomat, neurofibroomat, sijainnista riippumatta;
• mikä tahansa kallonsisäinen tai selkäydinkasvain.

Tyypin III eli sekamuotoisen (keskus-perifeerinen) neurofibromatoosin tyypillisiä piirteitä ovat keskushermoston kasvaimet, jotka kehittyvät 20–30 vuoden iässä ja etenevät yleensä nopeasti. Neurofibroomien esiintyminen kämmenissä on diagnostinen kriteeri, jonka avulla tauti voidaan erottaa tyypin II keskushermoston neurofibromatoosista, mutta tietojemme mukaan neurofibroomia kämmenissä ja jalkapohjissa esiintyy 24 %:lla tyypin 1 neurofibromatoosia sairastavista potilaista.

Tyypin IV (variantti) neurofibromatoosi eroaa tyypin II sentraalisesta neurofibromatoosista lukuisimmilla ihoneurofibroomilla ja suuremmalla riskillä kehittää näköhermon glioomaa, neurolemmoja ja meningeoomia.

Neurofibromatoosi tyyppi V - segmentaalinen neurofibromatoosi, jolle on ominaista yksipuoliset leesiot (neurofibromat ja/tai pigmenttiläiskät) missä tahansa ihosegmentissä tai sen osassa. Kliininen kuva voi muistuttaa hemihypertrofiaa.

Tyypin VI neurofibromatoosille on ominaista neurofibroomien puuttuminen;
havaitaan vain pigmenttiläiskiä.

Neurofibromatoosi tyyppi VII on taudin myöhäisvaiheessa alkava variantti, jolle on ominaista neurofibroomien ilmaantuminen 20 vuoden iän jälkeen.

Neurofibromatoosin suoliston muodolle on ominaista suoliston kasvainten kehittyminen aikuisilla; klassiselle tyypille I ominaisia oireita havaitaan harvoin.

Pigmenttiläiskät voivat olla osa Leschken oireyhtymää. Neurofibromatoosi voi liittyä Noonanin oireyhtymään, feokromosytoomaan ja pohjukaissuolen karsinoidiin.

Neurofibromatoosin hoito

Suuret neurofibromat voidaan poistaa kirurgisesti.