Sirppisoluanemia: syyt, oireet, diagnoosi, hoito

Sirppisoluanemia (hemoglobinopatiat) on krooninen hemolyyttinen anemia, jota esiintyy pääasiassa mustilla Amerikan ja Afrikan alueilla ja jonka aiheuttaa homotsygoottinen HbS-periytyvyys. Sirpinmuotoiset punasolut tukkivat kapillaareja aiheuttaen elinten iskemiaa. Ajoittain kehittyy kriisejä, joihin liittyy kipua. Infektiokomplikaatioille, luuytimen aplasialle ja keuhkokomplikaatioille (akuutti hengitystieoireyhtymä) on ominaista akuutti kehitys ja kuolemaan johtava lopputulos. Normosyyttinen hemolyyttinen anemia on tyypillisin. Diagnoosi edellyttää hemoglobiinielektroforeesia ja punasolujen sirppimuodon osoittamista värjäämättömässä veripisarassa. Kriisihoito koostuu kipulääkkeiden määräämisestä ja tukevasta hoidosta. Joskus tarvitaan verensiirtohoitoa. Bakteeri-infektioita vastaan rokottaminen, antibioottien profylaktinen anto ja infektiokomplikaatioiden tehohoito pidentää potilaiden eloonjäämisaikaa. Hydroksiurea vähentää kriisien esiintyvyyttä.

Homotsygooteilla (noin 0,3 % negroidirodun ihmisistä) tauti esiintyy vaikeana hemolyyttisenä anemian muodossa; heterotsygoottisessa muodossa (8–13 % negroidirodun ihmisistä) anemia ei ilmene.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Synnyssä

Hemoglobiini S:ssä beetaketjun 6. asemassa oleva glutamiinihappo on korvattu valiinilla. Hapettoman hemoglobiini S:n liukoisuus on huomattavasti alhaisempi kuin hapettoman hemoglobiini A:n, mikä johtaa puolikiinteän geelin muodostumiseen ja punasolujen sirppimäiseen muodonmuutokseen alhaisen pO2-pitoisuuden olosuhteissa _. Epämuodostuneet, joustamattomat punasolut tarttuvat verisuonten endoteeliin ja tukkivat pieniä arterioleja ja kapillaareja, mikä johtaa iskemiaan. Punasolujen laskimoaggregaatit altistavat tromboosin kehittymiselle. Koska sirppimäisillä punasoluilla on lisääntynyt hauraus, verisuonten mekaaninen trauma johtaa hemolyysiin. Luuytimen krooninen kompensatorinen hyperplasia aiheuttaa luun muodonmuutosta.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Oireet sirppisoluanemia

Akuutteja pahenemisvaiheita (kriisejä) esiintyy ajoittain, usein ilman näkyvää syytä. Joissakin tapauksissa kohonnut ruumiinlämpö, virusinfektio tai paikallinen trauma pahentavat tautia. Yleisin taudin pahenemisvaiheen tyyppi on iskemian ja luuinfarktin aiheuttama kipukriisi, mutta sitä voi esiintyä myös pernassa, keuhkoissa ja munuaisissa. Aplastinen kriisi esiintyy hitaassa luuytimen erytropoieesissa akuutin infektion (erityisesti virusinfektion) aikana, jolloin voi esiintyä akuuttia erytroblastopeniaa.

Useimmat oireet esiintyvät homotsygooteilla ja johtuvat anemiasta ja verisuonten tukkeutumisesta, mikä johtaa kudosiskemiaan ja infarktiin. Anemia on yleensä vaikea, mutta vaihtelee suuresti potilaiden välillä. Lievä keltaisuus ja kalpeus ovat tyypillisiä.

Potilaat voivat olla heikosti kehittyneitä ja heillä on usein suhteellisen lyhyt vartalo, pitkät raajat ja "torninmuotoinen" kallo. Hepatosplenomegalia on tyypillistä lapsilla, mutta usein esiintyvien infarktien ja sitä seuraavien fibroottisten muutosten (autosplenektomia) vuoksi perna on aikuisilla yleensä hyvin pieni. Kardiomegalia ja systoliset ejektiosivuäänet ovat yleisiä, samoin kuin sappikivitauti ja krooniset säärihaavat.

Kipukriisit aiheuttavat voimakasta kipua putkiluissa (esim. sääriluussa), käsivarsissa, käsivarsissa, jaloissa (käsi-jalka-oireyhtymä) ja nivelissä. Tyypillisesti esiintyy reisiluun pään hemartroosia ja nekroosia. Voimakasta vatsakipua voi esiintyä pahoinvoinnin kanssa tai ilman pahoinvointia, ja jos sen aiheuttaa sirppisoluanemia, siihen liittyy yleensä selkä- tai nivelkipua. Lapsilla anemia voi pahentua pernan sirppisolujen akuutin tuhoutumisen seurauksena.

Mikrovaskulaarisen tukkeuman aiheuttama akuutti "rintakehän" oireyhtymä on yleisin kuolinsyy ja sitä esiintyy 10 %:lla potilaista. Oireyhtymää esiintyy missä iässä tahansa, mutta se on tyypillisin lapsille. Sille on ominaista äkillinen kuume, rintakipu ja keuhkoinfiltraattien ilmaantuminen. Infiltraatteja esiintyy alemmissa keuhkolohkoissa, 1/3 tapauksista molemmilla puolilla, ja niihin voi liittyä pleuraeffuusiota. Myöhemmin voi kehittyä bakteeriperäinen keuhkokuume ja nopeasti kehittyvä hypoksemia. Toistuvat jaksot altistavat kroonisen keuhkoverenpainetaudin kehittymiselle.

Priapismi on vakava komplikaatio, joka voi aiheuttaa erektiohäiriöitä ja on yleisempi nuorilla miehillä. Se voi johtaa iskeemisiin aivohalvauksiin ja keskushermoston verisuonten vaurioihin.

Heterotsygoottisessa muodossa (HbAS) ei kehity hemolyysiä, kipukriisejä tai tromboottisia komplikaatioita, lukuun ottamatta mahdollisia hypoksiatiloja (esimerkiksi vuorille kiipeämisen yhteydessä). Rabdomyolyysi ja äkillinen kuolema voivat kehittyä voimakkaan fyysisen rasituksen aikana. Tyypillinen komplikaatio on heikentynyt kyky tiivistää virtsaa (hyposthenuria). Yksipuolinen hematuria (tuntemattomasta syystä ja yleensä vasemmasta munuaisesta) voi esiintyä puolella potilaista. Munuaisten papillenekroosia diagnosoidaan joskus, mutta se on tyypillisempää homotsygooteille.

Komplikaatiot ja seuraukset

Myöhäiskomplikaatioita ovat kasvun ja kehityksen viivästyminen. Myös alttius infektioille, erityisesti pneumokokki- ja salmonellainfektioille (mukaan lukien salmonellan osteomyeliitti), on lisääntynyt. Nämä infektiot ovat erityisen yleisiä varhaislapsuudessa ja voivat olla kohtalokkaita. Muita komplikaatioita ovat reisiluun pään avaskulaarinen nekroosi, munuaisten keskittymiskyvyn heikkeneminen, munuaisten vajaatoiminta ja keuhkofibroosi.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostiikka sirppisoluanemia

Potilaat, joilla on suvussa esiintyviä sairauksia, mutta ei todisteita sairaudesta, seulotaan pikaputkitestillä, joka riippuu HbS:n erilaisesta liukoisuudesta.

Potilaille, joilla on taudin tai sen komplikaatioiden oireita tai löydöksiä (esim. kasvun hidastuminen, akuutti selittämätön luukipu, reisiluun pään aseptinen nekroosi), sekä mustaihoisille, joilla on normosyyttinen anemia (etenkin jos esiintyy hemolyysiä), tarvitaan laboratoriokokeita hemolyyttisen anemian varalta, hemoglobiinielektroforeesi ja punasolujen tutkimus sirppimäisen muodostelman varalta. Punasolujen määrä on yleensä noin 2–3 miljoonaa/μl, ja hemoglobiini laskee suhteessa määrään. Normosyyttejä havaitaan yleensä (kun taas mikrosyytit viittaavat a-talassemiaan). Veressä havaitaan usein tumallisia punasoluja, retikulosytoosi > 10 %. Valkosolujen määrä on kohonnut, usein siirtymä vasemmalle kriisin tai bakteeri-infektion aikana. Verihiutaleiden määrä on yleensä koholla. Seerumin bilirubiini on myös usein normaalia korkeampi (esim. 34–68 μmol/l), ja virtsa sisältää urobilinogeenia. Kuivuneet värjätyt tahrat voivat sisältää vain pienen määrän sirppimäisiä punasoluja (puolikuun muotoisia, pitkänomaisia tai teräviä päitä). Kaikkien S-hemoglobinopatioiden patognomoninen kriteeri on sirppimäinen muoto värjäämättömässä veripisarassa, joka on suojattu kuivumiselta tai käsitelty säilöntäaineella (esim. natriummetabisulfiitilla). Sirpin muodostuminen voi johtua myös O2-paineen laskusta _. Tällaiset olosuhteet varmistavat, että veripisara on suljettu öljygeelillä suojatun peitelasin alle.

Luuydintutkimuksessa, kun se on tarpeen erotusdiagnoosissa muiden anemioiden kanssa, havaitaan hyperplasiaa, jossa normoblastit ovat vallitsevia kriiseissä tai vakavassa infektiossa; aplasia voidaan todeta. ESR, kun sitä mitataan muiden sairauksien (esimerkiksi käsien ja jalkojen kipua aiheuttavan juveniilin nivelreuman) poissulkemiseksi, on alhainen. Luuröntgenkuvauksessa voi satunnaisesti löytyä kallon luiden laajentuneita diplooppisia tiloja, joissa on "auringonsäde"-rakenne. Putkiluissa havaitaan usein kortikaalista ohenemista, epätasaista tiheyttä ja uusia luumuodostelmia medullaarisessa kanavassa.

Homotsygoottinen tila erotetaan muista sirppimuotoisista hemoglobinopatioista havaitsemalla elektroforeesissa vain HbS:ää ja vaihtelevia määriä HbF:ää. Heterotsygoottinen muoto määritetään havaitsemalla elektroforeesissa enemmän HbA:ta kuin HbS:ää. HbS on erotettava muista hemoglobiineista, joilla on samanlainen elektroforeesikuvio, tunnistamalla patognomoninen punasolujen morfologia. Diagnoosi on tärkeä myöhemmille geneettisille tutkimuksille. Prenataalisen diagnoosin herkkyyttä voidaan parantaa merkittävästi PCR-tekniikalla.

Sirppisoluanemiaa sairastavilla potilailla pahenemisvaiheen aikana, johon liittyy kipua, kuumetta ja infektion merkkejä, on otettava huomioon aplastinen kriisi ja määritettävä hemoglobiini- ja retikulosyyttilaskenta. Potilailla, joilla on rintakipua ja hengitysvaikeuksia, on harkittava akuuttia rintakehäoireyhtymää ja keuhkoemboliaa; rintakehän röntgenkuvaus ja valtimoiden hapetus on tehtävä. Hypoksemia tai infiltraatit rintakehän röntgenkuvauksessa viittaavat akuuttiin rintakehän oireyhtymään tai keuhkokuumeeseen. Hypoksemia ilman keuhkoinfiltraatteja tulisi herättää epäilys keuhkoemboliasta. Potilailla, joilla on kuumetta, infektio tai akuutti rintakehäoireyhtymä, on tehtävä viljelyt ja muut asianmukaiset diagnostiset testit. Selittämätön hematuria, myös potilailla, joilla ei epäillä sirppisoluanemiaa, on otettava huomioon sirppisoluanemian varalta.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Hoito sirppisoluanemia

Sirppisoluanemiaan ei ole tehokkaita lääkkeitä, ja pernan poisto on myös tehoton. Komplikaatioissa käytetään oireenmukaista hoitoa. Kriisien aikana määrätään kipulääkkeitä, mahdollisesti opioideja. Jatkuva suonensisäinen morfiini on tehokas ja turvallinen menetelmä; samalla meperidiiniä tulee välttää. Vaikka nestehukka edistää taudin kehittymistä ja voi aiheuttaa kriisin, myös hyperhydraation tehokkuus on epäselvä. Normaalin suonensisäisen tilavuuden ylläpitäminen on kuitenkin hoidon perusta. Kriisien aikana kipu ja kuume voivat kestää jopa 5 päivää.

Sairaalahoitoa vaativia indikaatioita ovat epäily vakavasta (mukaan lukien systeeminen) infektiosta, aplastinen kriisi, akuutti "rintakehän" oireyhtymä, jatkuva kipu tai verensiirtojen tarve. Potilaat, joilla epäillään vakavaa bakteeri-infektiota tai akuuttia "rintakehän" oireyhtymää, tarvitsevat välittömästi laajakirjoisten antibioottien hoidon.

Sirppisoluanemiassa verensiirtohoito on aiheellista, mutta useimmissa tapauksissa sen tehokkuus on heikko. Pitkäaikaista verensiirtohoitoa käytetään kuitenkin uusiutuvien aivotromboosien ehkäisemiseen, erityisesti alle 18-vuotiailla lapsilla. Verensiirrot ovat aiheellisia myös silloin, kun hemoglobiini on alle 50 g/l. Erityisiä käyttöaiheita ovat veren tilavuuden palauttamisen tarve (esim. akuutti pernan sekvestraatio), aplastiset kriisit, kardiopulmonaalinen oireyhtymä (esim. sydämen minuuttitilavuuden vajaatoiminta, hypoksia, jonka PO2 on _< 65 mmHg), ennen leikkausta, priapismi, hengenvaaralliset tilat, joita voidaan parantaa lisäämällä kudosten hapetusta (esim. sepsis, vaikeat infektiot, akuutti rintakehäoireyhtymä, aivohalvaus, akuutti eliniskeemia). Verensiirtohoito on tehotonta komplisoitumattomissa kipukriiseissä, mutta se voi keskeyttää kierron, jos kipukriisin alkaminen on välitön. Verensiirrot voivat olla aiheellisia raskauden aikana.

Osittaiset korvaavat verensiirrot ovat yleensä parempia kuin tavanomaiset verensiirrot, kun tarvitaan pitkäaikaisia, useita verensiirtoja. Osittaiset korvaavat verensiirrot minimoivat raudan kertymisen tai veren viskositeetin nousun. Ne tehdään aikuisilla seuraavasti: kuoritaan 500 ml flebotomialla, infusoidaan 300 ml normaalia keittosuolaliuosta, kuoritaan toiset 500 ml flebotomialla ja infusoidaan sitten 4–5 yksikköä punasoluja. Hematokriitti tulee pitää alle 46 %:ssa ja HbS-pitoisuus alle 60 %:ssa.

Pitkäaikainen hoito edellyttää rokotuksia pneumokokki-, Haemophilus influenzae- ja meningokokki-infektioita vastaan, vakavien bakteeri-infektioiden varhaista diagnosointia ja hoitoa sekä profylaktista antibioottihoitoa, mukaan lukien pitkäaikainen estohoito suun kautta otettavalla penisilliinillä 4 kuukauden iästä 6 vuoden ikään, mikä vähentää kuolleisuutta, erityisesti lapsuusiässä.

Foolihappoa määrätään usein 1 mg/vrk suun kautta. Hydroksiurea lisää sikiön hemoglobiinipitoisuuksia ja siten vähentää sirppimäistä sikiökautta, vähentää kipukriisien esiintyvyyttä (50 %) ja vähentää akuutin "rintakehän" oireyhtymän esiintyvyyttä ja verensiirtojen tarvetta. Hydroksiurean annos vaihtelee ja sitä säädetään HbF-pitoisuuden nostamiseksi. Hydroksiurea voi olla tehokkaampi yhdessä erytropoietiinin kanssa (esim. 40 000–60 000 U viikossa).

Kantasolusiirto voi parantaa pienen määrän potilaita, mutta tämän hoitomenetelmän kuolleisuus on 5–10 %, joten menetelmää ei ole vielä sovellettu laajasti. Geeniterapialla voi olla hyvät tulevaisuudennäkymät.

Ennuste

Homotsygoottisten potilaiden keskimääräinen elinajanodote on jatkuvasti yli 50 vuotta. Yleisimmät kuolinsyyt ovat akuutti rintakehäoireyhtymä, samanaikaiset infektiot, keuhkoembolia, elintärkeiden elinten infarktit ja munuaisten vajaatoiminta.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]