Subakuutti nekrotisoiva Leahin enkefalomyopatia

Tauti mainittiin ensimmäisen kerran vuonna 1951. Tähän mennessä on kuvattu yli 120 tapausta. Leighin tauti (OMIM 256000) on geneettisesti heterogeeninen sairaus, joka voi periytyä joko tumallisesti (autosomaalisesti peittyvästi tai X-kromosomiin kytkeytyvästi) tai mitokondriaalisesti (harvinaisempi).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Syyt Leahin oireyhtymä

Tauti perustuu energiaa tuottavien entsyymien puutteeseen, joka johtuu pääasiassa pyruvaattihapon aineenvaihdunnan häiriöstä ja hengitysketjun elektronikuljetuksen häiriöstä. Hengitysketjussa kehittyy pyruvaattidehydrogenaasikompleksin (a-E1-alayksikkö), pyruvaattikarboksylaasin, kompleksi 1:n (NAD-koentsyymi Q-reduktaasi) ja kompleksi 4:n (sytokromioksidaasi) puutos.

On todettu, että hengitysketjun pyruvaattikarboksylaasin, kompleksi 1:n (NAD-koentsyymi Q-reduktaasi) ja kompleksi 4:n (sytokromioksidaasi) puutteet periytyvät autosomaalisesti resessiivisesti, kun taas pyruvaattidehydrogenaasikompleksin (a-E1-alayksikkö) puutteet periytyvät X-kromosomiin kytkeytyvästi resessiivisesti. Mitokondriaalinen periytyminen on tyypillistä mitokondriaalisen DNA:n pistemutaatioissa, jotka vaikuttavat ATPaasin 6. alayksikköön. Useimmiten esiintyy miscens-mutaatio, joka liittyy tymiinin korvautumiseen guaniinilla tai sytosiinilla mitokondriaalisen DNA:n asemassa 8993. Harvinaisempi on mutaatio mitokondriaalisen DNA:n asemassa 9176. Koska T8993G-mutaatio on NARP-oireyhtymän pääasiallinen vika, on kuvattu perheitä, joilla on näitä kahta sairautta. Lapsilla on kuvattu myös mitokondriaalisen DNA:n mutaatio asemassa 8344, jota esiintyy MERRF-oireyhtymässä.

Oletetaan, että jos mutantti-mtDNA:ta kertyy useimpiin mitokondrioihin, kehittyy vaikea Leighin oireyhtymä. Tämän tilan mitokondriaalisessa synnyssä mutantti-mtDNA:ta esiintyy 90 %:ssa kaikista mitokondrioista. Patogeneesiin liittyy solujen energianmuodostuksen häiriintyminen ja maitohappoasidoosin kehittyminen.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Oireet Leahin oireyhtymä

Taudin ensimmäiset merkit ilmenevät jo nuorella iässä (1–3 vuotta). On kuitenkin tunnettuja tapauksia, joissa tauti on ilmennyt jo kahden viikon iässä ja 6–7 vuoden iässä. Aluksi kehittyy epäspesifisiä häiriöitä: viivästynyttä psykomotorista kehitystä, ruokahaluttomuutta, oksentelua ja painon laskua. Myöhemmin neurologiset oireet lisääntyvät: lihasten hypotonia tai dystonia, joka muuttuu hypertoniaksi, myoklonus- tai toonis-kloonisia kohtauksia, raajojen vapinaa, koreoatetoosia, koordinaatiohäiriöitä, heikentyneitä jännerefleksejä, letargiaa ja uneliaisuutta. Aivojen neurodegeneraatio on etenevää. Pyramidaalisen ja ekstrapyramidaalisen vajaatoiminnan oireet lisääntyvät, nielemisvaikeudet heikkenevät. Näköelimissä havaitaan usein muutoksia, kuten ptoosia, oftalmoplegiaa, näköhermojen surkastumista ja harvemmin verkkokalvon pigmenttirappeumaa. Joskus kehittyy hypertrofista kardiomyopatiaa ja esiintyy takypneaa.

Harvoin tauti etenee akuutina enkefalopatiana. Tyypillisempi on krooninen tai subakuutti kulku, joka johtaa kuolemaan useita vuosia taudin puhkeamisen jälkeen. Nopeassa kulussa (useita viikkoja) kuolema tapahtuu hengityskeskuksen halvaantumisen seurauksena.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnostiikka Leahin oireyhtymä

Biokemiallinen verikoe paljastaa maitohappoasidoosin, joka johtuu maito- ja palorypälehappojen kertymisestä vereen ja aivo-selkäydinnesteeseen, sekä veren alaniinipitoisuuden noususta. Myös ketoaineiden määrä voi olla koholla. Virtsasta havaitaan orgaanisten happojen lisääntynyttä erittymistä: maitohappoa, fumaarihappoa jne. Karnitiinin määrä veressä ja kudoksissa usein laskee.

EEG-tulokset paljastavat epileptisen aktiivisuuden fokaalisia merkkejä. Magneettikuvauksessa näkyy aivokammioiden suurentumista, molemminpuolisia aivovaurioita ja tyvitumakkeiden (häntätumake, putamen, mustatumake, globus pallidus) kalkkeutumista. Myös aivopuoliskojen ja aivoaineen surkastumista voidaan havaita.

Morfologisessa tutkimuksessa havaitaan aivojen makroskooppisia muutoksia: symmetrisiä nekroosipesäkkeitä, demyelinaatiota ja aivojen sienimäistä rappeutumista, pääasiassa aivosillassa, tyviganglioissa, talamuksessa ja näköhermossa. Histologiseen kuvaan kuuluvat aivokudoksen kystinen rappeutuminen, astrosyyttinen glioosi, hermosolujen kuolema ja mitokondrioiden määrän lisääntyminen soluissa. Luustolihaksissa havaitaan lipidi-inkluusioiden kertymistä, histokemiallisen reaktion vähenemistä hengitysketjun komplekseihin 1 ja 4, mitokondrioiden subarkolemmaalista kertymistä sekä epänormaaleja mitokondrioita, joihin liittyy kristojen hajoamista. RRF-ilmiötä ei usein havaita.