Siklosporiini veressä

Siklosporiinin pitoisuus veressä terapeuttisina annoksina käytettynä (huippupitoisuus) on 150–400 mg/ml. Toksinen pitoisuus on yli 400 mg/ml.

Syklosporiinin puoliintumisaika on 6–15 tuntia.

Syklosporiinia käytetään laajalti tehokkaana immunosuppressanttina käänteishyljintäreaktion tukahduttamiseksi luuydin-, munuais-, maksa- ja sydämensiirtojen jälkeen sekä tiettyjen autoimmuunisairauksien hoidossa.

Syklosporiini on lipidiliukoinen peptidiantibiootti, joka häiritsee T-lymfosyyttien varhaista erilaistumista ja estää niiden aktivaation. Se estää IL-2:n, IL-3:n, γ-interferonin ja muiden antigeenistimuloitujen T-lymfosyyttien tuottamien sytokiinien synteesiä koodaavien geenien transkriptiota, mutta ei estä muiden lymfokiinien vaikutusta T-lymfosyytteihin eikä niiden vuorovaikutusta antigeenien kanssa.

Lääke annetaan laskimoon ja otetaan suun kautta. Elinsiirroissa hoito aloitetaan 4–12 tuntia ennen elinsiirtoa. Punasolusiirrossa siklosporiinin alkuannos annetaan leikkausta edeltävänä päivänä.

Yleensä lääkkeen aloitusannos annetaan hitaasti laskimoon (tiputuksena 2–24 tunnin aikana) 0,9 % natriumkloridiliuoksessa tai 5 % glukoosiliuoksessa nopeudella 3–5 mg/(kg/vrk). Tämän jälkeen laskimonsisäisiä injektioita jatketaan kahden viikon ajan, minkä jälkeen siirrytään suun kautta otettavaan ylläpitohoitoon annoksella 7,5–25 mg/kg/vrk.

Suun kautta otettuna siklosporiini imeytyy hitaasti ja epätäydellisesti (20–50 %). Veressä 20 % siklosporiinista sitoutuu leukosyytteihin, 40 % punasoluihin ja 40 % plasmassa HDL:n muodossa. Tämän siklosporiinin jakautumisen vuoksi sen pitoisuuden määrittäminen verestä on parempi kuin plasmasta tai seerumista, koska se heijastaa tarkemmin todellista pitoisuutta. Siklosporiini metaboloituu lähes kokonaan maksassa ja erittyy sappeen. Lääkkeen puoliintumisaika on 6–15 tuntia. Kouristuslääkkeet lisäävät siklosporiinin metaboliaa, kun taas erytromysiini, ketokonatsoli ja kalsiumkanavasalpaajat vähentävät sitä. Siklosporiinin huippupitoisuus suun kautta annon jälkeen havaitaan 1–8 tunnin kuluttua (keskimäärin 3,5 tunnin kuluttua), ja pitoisuus laskee 12–18 tunnin kuluttua. Laskimonsisäisen annon jälkeen siklosporiinin huippupitoisuus veressä havaitaan 15–30 minuuttia annon päättymisen jälkeen, ja lasku tapahtuu 12 tunnin kuluttua.

Siklosporiinin optimaalisen käytön perusperiaate on tasapainoinen valinta lääkkeen yksilöllisten terapeuttisten ja toksisten pitoisuuksien välillä veressä. Koska siklosporiinin farmakokinetiikassa ja metaboliassa on huomattavaa vaihtelua sekä yksilöiden sisällä että yksilöiden välillä, on erittäin vaikea valita yksilöllistä lääkeannosta. Lisäksi otettu siklosporiiniannos korreloi huonosti sen pitoisuuden kanssa veressä. Siklosporiinin optimaalisen terapeuttisen pitoisuuden saavuttamiseksi veressä on tarpeen seurata sitä.

Tutkimusveren keräämisen säännöt. Koko laskimoveri testataan. Verta otetaan koeputkeen, jossa on etyleenidiamiinitetraetikkahappoa, 12 tuntia siklosporiinin ottamisen tai antamisen jälkeen. Munuaisensiirrossa siklosporiinin terapeuttisen pitoisuuden tulisi 12 tuntia ottamisen jälkeen olla 100–200 mg/ml, sydämensiirrossa 150–250 mg/ml, maksassa 100–400 mg/ml ja punaisessa luuytimessä 100–300 mg/ml. Alle 100 mg/ml:n pitoisuudella ei ole immuunivastetta heikentävää vaikutusta. Ensimmäisten viikkojen aikana elinsiirron jälkeen, jos siklosporiinipitoisuus on alle 170 mg/ml, elinsiirto voi hylkiä elintärkeiden reaktioiden seurauksena, joten se on tarpeen pitää vähintään 200 mg/ml:n tasolla; kolmen kuukauden kuluttua pitoisuus laskee yleensä 50–75 ng/ml:aan ja pysyy tällä tasolla potilaan loppuelämän ajan. Syklosporiinin seurannan tiheys veressä: päivittäin maksansiirrossa ja 3 kertaa viikossa munuais- ja sydämensiirrossa.

Siklosporiinin yleisin sivuvaikutus on munuaistoksisuus, jota esiintyy 50–70 %:lla munuaisensiirtopotilaista ja kolmanneksella sydän- ja maksansiirtopotilaista. Siklosporiinin munuaistoksisuus voi ilmetä seuraavina oireyhtyminä:

• Siirretyn elimen toiminnan viivästynyt alkaminen, jota esiintyy 10 %:lla siklosporiinia saamattomista ja 35 %:lla sitä saavista potilaista; tämä ongelma voidaan ratkaista pienentämällä siklosporiiniannosta;
• korjautuva syklosporiinipitoisuuden lasku (voi esiintyä, kun siklosporiinipitoisuus veressä on 200 mg/ml tai enemmän, ja kehittyy aina yli 400 mg/ml:n pitoisuuksilla); seerumin kreatiniinipitoisuus alkaa nousta 3.–7. päivänä siklosporiinipitoisuuden nousun jälkeen, usein oligurian, hyperkalemian ja munuaisten verenkierron vähenemisen taustalla, ja laskee 2–14 päivää siklosporiiniannoksen pienentämisen jälkeen;
• hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä;
• krooninen nefropatia ja interstitiaalinen fibroosi, joka aiheuttaa peruuttamattoman munuaisten toiminnan menetyksen.

Yleensä nämä toksiset vaikutukset ovat palautuvia lääkeannosta pienentämällä, mutta useimmissa tapauksissa siklosporiinin munuaistoksisuutta on hyvin vaikea erottaa siirteen hyljintäreaktiosta.

Toinen vakava, vaikkakin harvinaisempi, siklosporiinin sivuvaikutus on maksatoksisuus. Maksavaurio kehittyy 4–7 %:lla elinsiirtopotilaista, ja sille on ominaista ALAT-, ASAT- ja alkalisen fosfataasin aktiivisuuden sekä kokonaisbilirubiinipitoisuuden lisääntyminen veressä. Maksatoksisuuden ilmenemismuodot riippuvat siklosporiinin annoksesta ja ovat palautuvia annoksen pienentyessä.

Muita siklosporiinin sivuvaikutuksia ovat hypertensio ja hypomagnesemia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]