Sylkirauhaskasvain

Sylkirauhaskasvainten kaltaisista sairauksista ei ole rekisteröity epidemiologisia ja tilastollisia tietoja viime aikoihin asti. Tärkeimmät syyt tähän olivat erillisten tilastotietojen puute, yhteys muihin ylemmän ruoansulatuskanavan pahanlaatuisiin kasvaimiin sekä tilastolliset virheet, demografiset erot ja muut paikalliset tekijät.

Oxfordin yliopiston konsolidoitujen tietojen mukaan vuosina 1963–1980 sylkirauhaskasvaimia esiintyi Ugandassa, Malaijassa, Malawissa, Skotlannissa ja Grönlannissa 0,4–13,5 tapausta 100 000 asukasta kohden. Pahanlaatuisten sylkirauhaskasvainten esiintyvyys vaihtelee 0,4:stä 2,6:een 100 000 asukasta kohden. Yhdysvalloissa pahanlaatuiset sylkirauhaskasvaimet muodostavat jopa 6 % kaikista pään ja kaulan alueen syövistä ja jopa 0,3 % kaikista pahanlaatuisista kasvaimista.

Hyvänlaatuisten kasvainten joukossa yleisin morfologinen muoto on sylkirauhasen hyvänlaatuinen kasvain - pleomorfinen adenooma (85,3 %). 86 % pleomorfisista adenoomista esiintyy korvasylkirauhasessa, 6 % leuanalusrauhasessa, 0,1 % kielenalaisessa rauhasessa ja 7,8 % pienissä sylkirauhasissa. Toiseksi yleisin on adenolymfooma (9,2 %), ja muiden morfologisten adenoomatyyppien osuus on 5,5 %. Karsinoomien joukossa hallitseva rooli on kystisellä adenoomalla (33,3 %). 59,4 % kehittyy pieneen sylkirauhaseen, 29 % korvasylkirauhaseen, 10 % leuanalusrauhaseen ja 1,6 % kielenalaiseen rauhaseen.

Yhdysvaltain kansallisen syöpärekisterin mukaan sylkirauhasten pahanlaatuisia kasvaimia esiintyy 6 tapausta 1 000 000 asukasta kohden.

Mikä aiheuttaa sylkirauhasten kasvaimia?

Sylkirauhasten kasvainten syyt ovat tuntemattomat, mutta kuten muidenkin kasvainten kohdalla, haitallisten ympäristötekijöiden ja geneettisten poikkeavuuksien roolia tarkastellaan. Sylkirauhasten kasvaimet liittyvät tällä hetkellä tulehdussairauksiin, ravitsemuksellisiin tekijöihin, hormonaalisiin ja geneettisiin häiriöihin. Epideemisen sikotautitulehduksen roolista on tietoa, ja on tunnistettu tekijöitä, jotka vahvistavat perinnöllisten muutosten siirtymisen sylkirauhasten parenkyymissä, sekä muutoksia alkionkehitysprosessissa.

Sylkirauhaskasvaimiin vaikuttavista haitallisista ympäristötekijöistä suurilla säteilyannoksilla on tunnettu rooli. Usein tehtävät röntgentutkimukset, radioaktiivinen jodihoito ja liiallinen ultraviolettisäteily vaikuttavat negatiivisesti. Säteilyn vaikutusta tutkittiin Hiroshiman ja Nagasakin asukkailla 13–25 vuotta atomiräjähdyksen jälkeen. Tässä väestössä havaittiin korkeampi hyvänlaatuisten ja pahanlaatuisten sylkirauhaskasvainten esiintyvyys, erityisesti mukoepidermoidikarsinooman kaltaisten. Lymfoepitelooman syitä selvittäneet tutkimukset osoittivat, että 11,4 % potilaista oli aiemmin altistunut säteilylle, ja 9,8 %:lla potilaista sylkirauhaskasvain oli säteilykentän sisällä. Monet kirjoittajat viittaavat ultraviolettisäteilyn mahdolliseen riskiin. Sylkirauhaskasvainten esiintyvyyden lisääntymistä on havaittu henkilöillä, jotka olivat aiemmin saaneet ionisoivaa säteilyä erilaisiin pään ja kaulan kasvaimiin, mukaan lukien lapsuudessa pään dermatomykoosiin, ja henkilöillä, joita hoidettiin radioaktiivisella jodilla kilpirauhasen liikatoiminnan vuoksi. Myös pään ja kaulan elinten tiheä röntgentutkimus edistää kasvainten kehittymistä.

Virukset

Onkogeenisten virusten roolia koskevat raportit todistavat vakuuttavasti vain Epstein-Barr-viruksen roolin. Myös sytomegaloviruksen ja ihmisen herpesviruksen roolia on tutkittu. Lymfaattisen strooman kasvaimissa on korrelaatio Epstein-Barr-viruksen määrän ja nenänielun erilaistumattoman karsinooman välillä. Tämä suhde on havaittu Pohjois-Amerikan, Grönlannin ja Etelä-Kiinan asukkailla. Näiden populaatioiden lymfoepiteliaalisella karsinoomalla ja erilaistumattomalla sylkirauhaskarsinoomalla oli samanlaiset patogeneettiset yhteydet Epstein-Barr-virukseen. Viruksen vaikutus perustuu sen elintärkeän aktiivisuuden tuotteen (onkoproteiinin) kulkeutumiseen näiden kasvainten epiteelisoluihin. Näiden kasvainten korkea esiintyvyys eskimoilla ja Etelä-Kiinassa johtuu viruksen onkogeenisen potentiaalin lisääntymisestä tai geneettisestä alttiudesta. Erilaistumattoman korvisylkirauhassyövän ja viruksen yhteys valkoihoisilla potilailla on myös vahvistettu. Tiedot viruksen vaikutuksesta hyvänlaatuisten kasvainten esiintyvyyteen on myös vahvistettu. Viruksen vaikutuksesta sylkirauhasten epiteelisoluissa tapahtuu muutoksia lymfoepiteliaalisen proliferaation ja tulehduksellisten muutosten muodossa, erityisesti tiehytsoluissa ja B-lymfosyyteissä. Viruksen seurauksena kehittyy sylkirauhasten kasvaimia, erityisesti adenolymfooma, joille on ominaista lymfoepiteliaalinen proliferaatio. 87 %:ssa useista tai molemminpuolisista adenolymfoomista Epstein-Barr-viruksen muuttunut genomi löydettiin neoplastisten oksifiilisten solujen sytoplasmasta, kun taas yksinäisessä adenolymfoomassa virusgenomi havaittiin 17 %:ssa tapauksista (Epstein-Barr-viruksen genomi havaittiin molemminpuolisten adenolymfoomien duktaalisolujen sytoplasmassa 75 %:ssa tapauksista, yksinäisissä adenolymfoomissa 33 %:ssa tapauksista, ja pieni määrä löydettiin asinus-soluista). Adenolymfoomat yhdistetään usein joihinkin autoimmuunisairauksiin, jotka johtavat infektion kehittymiseen ja immuunijärjestelmän heikkenemiseen. Tutkimukset osoittavat korkean O-vasta-aineiden tason Epstein-Barr-viruksen kapsidia ja varhaisia antigeenejä vastaan; myös H1-A-DR6-antigeenien välinen suhde on tilastollisesti merkitsevä. Kiinan väestössä tiedetään olevan merkittävä viruksen aiheuttaman infektion esiintyvyys, ja Epstein-Barr-lymfoepitelioomien esiintyvyys on korkea (25 % korvasylkirauhasen kasvaimista). Esitetyt tiedot vahvistavat roolin Epstein-Barr-virus adenolymfooman patogeneesissä.

Tupakointi

Tupakoinnin vaikutus sylkirauhasten syihin on vahvistettu useiden kirjoittajien toimesta. Esimerkiksi italialaiset ja amerikkalaiset tutkijat viittaavat tupakoinnin ja adenolymfooman väliseen yhteyteen. He havaitsivat adenolymfooman esiintyvän 87 %:lla ja pleomorfisen adenooman 35 %:lla pitkäaikaisista ja runsaspolttajista. Tupakointi ei kuitenkaan aiheuta sylkirauhasten pahanlaatuisia kasvaimia.

Ammatti

Joidenkin ammattien vaikutus sylkirauhasten kasvaimiin on osoitettu. Näitä ovat kumi-, metallurgia-, puusepän-, autoteollisuuden, asbestikaivosten, kemian laboratorioiden, kauneushoitoloiden ja kampaamojen työntekijät. He altistuvat tuotantoprosessin aikana lyijyn, nikkelin, piin, kromin, asbestin ja sementtipölyn komponenteille.

Ravitsemus

Sylkirauhasten kasvainten potentiaalisia riskitekijöitä ovat kerosiinin käyttö ruoanlaitossa, korkea kolesteroli ja alhainen vitamiinien saanti. Keltaisten vihannesten, hedelmien ja kasvisruokien vähäinen saanti on haitallista.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hormonit

Sylkirauhasen normaalissa ja kasvainkudoksessa on havaittu endogeenistä hormonaalista aktiivisuutta. Normaalissa sylkirauhaskudoksessa estrogeenireseptoreita on löydetty 80 %:lla naisten ja miesten sylkirauhaskasvaimista, ja puolessa naisten sylkirauhaskasvaimista on havaittu estrogeenin ilmentymistä, kuten hormoniriippuvaisessa rintasyövässä. Julkaisut osoittavat pienen määrän estrogeenireseptoreita esiintyvän asinusolu- ja mukoepidermoidikarsinoomassa; niitä löytyy adenoidikystisestä karsinoomasta, mutta niitä ei ole sylkirauhasen tiehyiden kasvaimista. Progesteronireseptoreita on havaittu normaalissa sylkirauhaskudoksessa joissakin pleomorfisissa adenoomissa; tällä tosiasialla ei kuitenkaan ole ennustearvoa. Androgeenireseptoreita löytyy yli 90 %:sta tiehytsyövistä. Androgeenireseptorien immunoreaktiivisuus on tyypillistä kaikille sylkirauhasen tiehytsyville, pleomorfisille adenoomakarsinoomille ja tyvisolukarsinoomille. Noin 20 % mukoepidermoidi-, asinusolu- ja adenoidikystisestä karsinoomista on androgeenireseptoripositiivisia.

Syljen onkogeenien geenimutaatiot

Viime vuosina tehdyt sylkirauhaskasvainten hyvänlaatuisten ja pahanlaatuisten kromosomi- ja geenimutaatioiden sytogeneettiset ja molekyylitutkimukset ovat laajentaneet kasvainprosessin onnistuneen diagnostiikan, hoidon ja ennusteen mahdollisuuksia. Spesifiset rakenteelliset kromosomimuutokset eri sylkirauhaskasvainten histologisissa tyypeissä johtuvat geneettisen materiaalin siirtymisestä kromosomiin 8 pleomorfisessa adenoomassa, kromosomiin 11 mukoepidermoidikarsinoomassa ja kromosomiin 6 siirtymisestä adenooidisessa kystisessä karsinoomassa.

Vuorottelevista kromosomeista tutkituin on adenokarsinoomien Y-kromosomi. Kielen tyven mukoepidermoidikarsinoomassa trisomia 5 -geeniä on kuvattu poikkeavaksi karyotyypiksi. Polysomiset kromosomit 3 ja 17 ovat merkittäviä adenokarsinooman yhteydessä; tässä kromosomissa sijaitseva kasvainsuppressorigeeni on myös kiinnostava.

Geneettisten poikkeavuuksien analyysi paljastaa useimpien kromosomialueiden mikrosatelliittiduplikaation ja tilanteen, jossa reaktio polymeraasiketjureaktion (PCR) kanssa lisääntyy. Tämä on herkkä markkeri, joka havaitsee replikaatiovirheitä ja genomisia mutaatioita. Pleomorfisessa adenoomassa, adenoidikystisessä karsinoomassa, alleeligeeni puuttuu kromosomista 12p (35 % tapauksista) ja kromosomista 19q (40 % tapauksista). Mukoepidermoidikarsinoomassa 2q, 5p, 1, 2p ja 16q häviävät 50 % tapauksista ja enemmän. Useimmat pleomorfiset adenoomat menettävät alleeligeenin kromosomissa 8, mikä havaitaan 53 %:lla pahanlaatuisista ja 41 %:lla hyvänlaatuisista kasvaimista. Heterotsygoottisen geenin menettäneet pahanlaatuiset kasvaimet saavat aggressiivisia ominaisuuksia, ja hyvänlaatuisen pleomorfisen adenooman muuttuminen pahanlaatuiseksi kasvaimeksi liittyy muutoksiin kromosomin 17 pinnalla.

Siten alleeligeenin ja heterotsygoottisen geenin (LOH) menetys aiheuttaa muutoksia kromosomeissa 1, 2p ja 19q mukoepidermoidikarsinoomassa, kromosomissa 8 adenoidikystisessä karsinoomassa ja LOH:ssa monissa pahanlaatuisten kasvainten kromosomivyöhykkeissä, mikä vahvistaa geneettisten muutosten merkityksen sylkirauhasten kasvainten synnyssä. Nykyaikaiset tutkimukset ovat mahdollistaneet sellaisten geenien eristämisen, jotka liittyvät sylkirauhasiin kasvainprosessiin. Onkogeenit aktivoituvat ja suppressorigeenit inaktivoituvat.

Tunnetuin kasvainsuppressorigeeni p53 sijaitsee kromosomissa 17 (p13) ja sitä havaitaan usein joissakin sylkirauhasen hyvänlaatuisissa ja erityisesti pahanlaatuisissa kasvaimissa. P53-geenin mutaatiotuote kertyy neoplastisen solun tumaan ja sitä löydettiin 3:sta (11 %) 26 hyvänlaatuisesta ja 31:stä (67 %) 46 pahanlaatuisesta sylkirauhasen kasvaimesta. Raportit osoittavat, että p53-poikkeavuudet liittyivät alueellisiin ja etäisiin etäpesäkkeisiin. p53:n ja/tai p53-proteiinin ilmentymisen mutaatioita esiintyy useimmissa sylkirauhaskasvaimissa, mukaan lukien adenokarsinoomat ja sylkitiehyiden adenokarsinoomat ja -karsinoomat, pleomorfiset adenoomat ja karsinoomat sekä mukoepidermoidiset ja levyepiteelisolukarsinoomat. Maitosolukarsinooman (GC) solujen muuntumista kasvainsoluiksi tapahtuu. Lisääntynyt p53-ilmentyminen vaikuttaa angiogeneesiä edistäviin tekijöihin. E-kadheriinin ilmentymisen puuttuminen tai väheneminen on herkkä ennustetekijä adenokarsinoomassa, mikä vahvistaa geenin kasvainsuppression roolin.

Onkogeenien c-erbB-2 (HER-2, pei) tutkimus vahvistaa sylkirauhaskasvainten ja rintakasvainten välisen analogian. Lisääntyneitä proto-onkogeenejä, niiden rakenteen monimutkaisuutta ja niiden proteiinien ilmentymistä havaittiin 35 %:lla sylkirauhaskasvaimia sairastavista potilaista, ja nämä korreloivat kasvaimen aggressiivisuuteen, erityisesti adenokarsinoomissa ja suurten sylkirauhasten adenokarsinoomissa. c-erb-B2:n yliekspressiota havaitaan 47 %:ssa Warthinin kasvaimista ja 33 %:ssa pleomorfisista adenokarsinoomista.

Transmembraanista tyrosiinikinaasireseptoria koodaavan proto-onkogeeni C-Kit -geenin ilmentymistä havaittiin GS:n adenoidikystisissä ja myoepiteliaalisissa syövissä, mutta sitä ei havaittu muissa morfologisissa karsinoomissa. Yhdessäkään tätä geeniä ilmentävässä kasvaimessa ei ollut geenimutaatioita eksoneissa 11 ja 17. Tutkimustulokset korostavat geenien aktivaatiomekanismien ja muiden geneettisten häiriöiden mahdollista tärkeää roolia. Tämän geenin jatkotutkimukset osoittivat sen korkean ilmentymisen joissakin muissa sylkirauhaskasvaimissa (mukaan lukien monomorfiset adenoomatyypit). 

Sylkirauhasten kasvaimet: tyypit

Sylkirauhasten kasvaimet ovat monimuotoinen ja monimutkainen kasvainryhmä, joten niiden luokittelu on vaikeaa. Pahanlaatuisuuden morfologiset merkit eivät aina heijastu kasvaimen kliinisessä ilmentymässä. Kunkin nosologisen yksikön kliinisten ja morfologisten piirteiden ilmaiseminen ja esittäminen yhdessä luokituksessa on lähes mahdotonta. Siksi patologien tutkimia sylkirauhasten kasvaimia on parannettu nykyaikaisen tiedon kertyessä ja ne on virallistettu WHO:n vuonna 1972 hyväksymäksi kansainväliseksi histologiseksi luokitukseksi, jota WHO täydensi ja hyväksyi vuonna 1991. Tämä ei kuitenkaan tarkoita, että kasvainten patomorfologiaa olisi tutkittu perusteellisesti. Nykyaikaiset ultrastruktuuriset tutkimukset auttavat paitsi kuvittelemaan kasvaimen morfologisen luonteen, myös määrittämään pahanlaatuisuuden asteen ja hoitovasteen.

Kotimaisten onkologien käyttämä luokittelu sisälsi kolme kasvainryhmää:

1. Sylkirauhasen hyvänlaatuinen kasvain:
   • epiteelinen (adenooma, adenolymfooma, sekakasvain);
   • sidekudos (fibrooma, hemangiooma, kondrooma jne.);
2. Paikallisesti tuhoava sylkirauhasen kasvain:
   • mukoepidermoidituumori, sylindrooma.
3. Sylkirauhasen pahanlaatuinen kasvain:
   • epiteelin (syöpä);
   • sidekudos (sarkooma jne.);
   • pahanlaatuinen, kehittynyt hyvänlaatuisista kasvaimista;
   • toissijainen (metastaattinen).

Mikä on sylkirauhaskasvaimen ennuste?

Tärkeimmät ennusteelliset ja prediktiiviset tekijät vaikuttavat eloonjäämiseen. Näitä ovat morfologiset kriteerit (kasvaimen histologinen tyyppi ja pahanlaatuisuuden aste), etiologia, lokalisointi, kasvainprosessin esiintyvyys ja terapeuttiset interventiomenetelmät. Objektiivisten kriteerien tutkiminen hoidon tehokkuuden arvioimiseksi mahdollistaa taudin lopputuloksen ennustamisen. Tärkeimmät näistä kriteereistä ovat relapsien ja etäpesäkkeiden esiintymistiheys. Selkein korrelaatio on ennusteen ja kasvainprosessin kliinisen vaiheen välillä, mikä korostaa diagnoosin tekemisen tärkeyttä mahdollisimman varhaisessa vaiheessa. On osoitettu, että mikroskooppinen erilaistumisaste ("luokka") ja kasvaintyyppi ovat itsenäisiä ennustetekijöitä ja niillä on usein merkittävä rooli hoitoprosessin optimoinnissa. Monien kasvainten taipumus uusiutua, alueellisiin ja etäisiin etäpesäkkeisiin osoittaa monissa tapauksissa tarpeen turvautua aggressiivisempiin alkuvaiheen hoitotaktiikoihin. Taudin kliinisen vaiheen ja kasvaimen erilaistumisasteen ("luokka") välinen suhde osoittaa kasvaimen biologisen ominaisuuden, mahdollistaa taudin kehitysvaiheiden (kliinisen kulun) ja hoitomenetelmien vasteen ennustamisen. Ennustetekijöiden vaikutuksella jokaiseen kasvainmorfologiseen tyyppiin on omat ominaisuutensa. Sylkirauhasen hyvänlaatuisen kasvaimen ennusteeseen vaikuttaa pääasiassa riittävä kirurginen toimenpide. Joidenkin kasvainten biologinen piirre ilmenee kuitenkin taipumuksena uusiutua ja olla pahanlaatuinen. Niinpä sylkirauhasen kasvain, tyvisoluadenooma, ei yleensä uusiudu, lukuun ottamatta kalvotyyppiä, joka uusiutuu noin 25 %:ssa tapauksista. Tyvisoluadenooman pahanlaatuisesta muutoksesta on raportteja, vaikkakin tämä on erittäin harvinaista. Kirurgisen hoidon (parotidektomia tai enukleaatio) jälkeisiä uusiutumisia esiintyy 2–2,5 %:ssa tapauksista, mikä johtuu pääasiassa kasvaimen kasvun monipesäkkeisestä luonteesta. Adenolymfoomaan liittyvien ennuste- ja prediktiivisten tekijöiden osalta on sanottava, että adenolymfooman pahanlaatuisuus on harvinaista - noin 1 % havainnoista. Pahanlaatuisuus voi koskea epiteeli- tai lymfoidikomponenttia. Joillakin potilailla on anamneesissa säteilyaltistus. Adenolymfooma esiintyy joskus yhdessä muiden sylkirauhasen hyvänlaatuisten kasvainten kanssa, erityisesti usein pleomorfisen adenooman kanssa. On tutkimuksia, jotka osoittavat "ekstrasylkivaaristen" kasvainten esiintyvyyden lisääntymistä adenolymfoomassa. Tässä tupakointi luultavasti selittää adenolymfooman ja keuhko-, kurkunpään- ja virtsarakon syövän yhteisen etiologian, kun taas muut kasvaimet (munuaissyöpä, rintasyöpä jne.) edustavat ilmeisesti satunnaista yhdistelmää.

Adenoidisessa kystisessä karsinoomassa ratkaisevia tekijöitä ovat histologinen tyyppi, kasvaimen lokalisaatio, kliininen vaihe, luuvaurioiden esiintyminen ja kirurgisen resektioalueen tila. Yleisesti ottaen seulamaisista ja putkimaisista rakenteista koostuvilla kasvaimilla on vähemmän aggressiivinen kulku kuin niillä, joissa kiinteät alueet peittävät 30 % tai enemmän kasvaimen pinta-alasta. Taudin kliinisellä vaiheella on merkittävä vaikutus ennusteeseen. Muissa tutkimuksissa yritykset vahvistaa "luokan" ennustearvoa epäonnistuivat, ja kliinisen vaiheen ja kasvaimen koon ennustearvoa kliinisen tuloksen pysyvimpinä tekijöinä näillä potilailla on tarkistettu. Viiden vuoden eloonjäämisaste on 35 %, mutta kauempana saadut tulokset ovat merkittävästi huonompia. 80–90 % potilaista kuolee 10–15 vuoden kuluessa. Paikallisia relapseja esiintyy eri lähteiden mukaan 16–85 %:ssa tapauksista. Relapsi on vakava merkki parantumattomasta taudinkuvasta. Imusolmukkeiden leviäminen on harvinaista, vaihtelee 5–25 %:n välillä, ja sitä esiintyy yleensä submandibulaarisessa imusolmukkeessa sijaitsevissa kasvaimissa, johtuen suorasta leviämisestä imusolmukkeeseen eikä etäpesäkkeestä. Kaukaisia etäpesäkkeitä esiintyy 25–55 %:ssa adenoidikystisistä karsinoomista; yleisimmät etäpesäkkeiden paikat ovat keuhkot, luut, aivot ja maksa. Vain 20 % potilaista, joilla on kaukaisia etäpesäkkeitä, elää 5 vuotta tai kauemmin. Neuraalisen invaasion vaikutus eloonjäämiseen on kiistanalainen. Ensisijainen hoitomuoto on laaja radikaali paikallinen poisto, jota seuraa sädehoito. Sädehoidolla yksinään tai yhdessä kemoterapian kanssa on rajoitetusti menestystä relapsien tai metastaattisen taudin hoidossa, mutta se parantaa tuloksia, kun sitä käytetään paikallisesti mikroskooppisesti jäännöstaudin hallintaan. Kemoterapian arvo asinusolukarsinoomassa on rajallinen ja vaatii lisätutkimuksia.