Synnynnäiset neutropeniat

Neutropenia määritellään ääreisverenkierrossa olevien neutrofiilien määrän laskuksi alle 1500/mcl (2 viikon - 1 vuoden ikäisillä lapsilla normin alaraja on 1000/mcl). Neutrofiilien määrän laskua alle 1000/mcl pidetään lievänä neutropeniana, 500–1000/ml kohtalaisena ja alle 500 vaikeana neutropeniana (agranulosytoosina).

Synnynnäinen ja hankittu neutropenia erotetaan toisistaan.

Synnynnäisen neutropenian pääasiallisiin muotoihin kuuluvat kaksi harvinaista sairautta, joihin liittyy neutrofiilien tuotannon primaarinen vika: vaikea synnynnäinen neutropenia (SCN) ja syklinen neutropenia (CN). Viimeisen vuosikymmenen molekyyligeneettisten tutkimusten tulokset viittaavat yhteiseen geneettiseen vikaan molempien sairauksien taustalla.

Vaikea synnynnäinen neutropenia

Patogeneesi

Vaikea synnynnäinen neutropenia on geneettisesti heterogeeninen oireyhtymä, jolla on autosomissa dominantti periytymismalli. Molempien sukupuolten edustajat sairastuvat yhtä usein. Yleisin geneettinen vika vakavaa synnynnäistä neutropeniaa sairastavilla potilailla on ELA2-geenin mutaatio (lokalisoituu kromosomissa 19 p13.3), joka koodaa neutrofiilien elastaasia ELA-2. Tämän geenin mutaatioita havaitaan myös syklisessä neutropeniassa. Vakavassa synnynnäisessä neutropeniassa mutaatioita esiintyy koko BLA2-geenin pituudelta. ELA2-geenin molekyyliseulonnassa potilailla on paljastunut noin 30 erilaista mutaatiota. Neutrofiilien elastaasi, kseriiniproteaasi, on neutrofiilien primaarisissa jyväsissä ja syntetisoidaan promyelosyyttivaiheessa. Tämän entsyymin tarkka rooli on edelleen epäselvä, mutta oletetaan, että mutanttia neutrofiilien elastaasia sisältävät promyelosyytit käyvät läpi kiihtyneen apoptoosin luuytimessä.

Lisäksi harvinaisissa SCN-tapauksissa havaitaan mutaatioita G-CSF-reseptoria koodaavissa GFII- (neutrofiilien elastaasia aktivoiva tekijä) ja 6-CSFR-geeneissä. Kostmannin oireyhtymä

Kostmannin oireyhtymä on autosomaalisesti peittyvästi periytyvä SCN-muunnos.

Vuonna 1956 R. Kostmann oli yksi ensimmäisistä, jotka kuvasivat synnynnäisen agranulosytoosin tapauksen kuudella lapsella, jotka olivat peräisin verisukulaisliitosta, ruotsalaisessa perheessä, jossa tauti periytyy autosomissa peittyvästi. Kaikilla potilailla neutropenia liittyi myelopoieesin estymiseen promyelosyyttivaiheessa. Vuonna 1975 julkaistiin kuvaus 10 muusta tapauksesta Ruotsissa. Tähän mennessä tunnetaan vain yksi elossa oleva "Kostmannin perheen" edustaja, johon syntyi vuoden 1975 jälkeen viisi lasta lisää.

X-kromosomiin kytkeytynyt neutropenia (XLN)

Kirjallisuudessa on kuvattu useita X-kromosomiin kytkeytyneen neutropenian tapauksia. Kahdella näistä potilaista oli mutaatio WASP-geenissä, joka on geeni, joka esiintyy Wiskott-Aldrichin oireyhtymää sairastavilla potilailla. On mielenkiintoista, että saman geenin mutaatioista huolimatta XLN-potilailla ei ole trombosytopeniaa tai muita Wiskott-Aldrichin oireyhtymän piirteitä. XLIM-geenin mutaation oletetaan johtavan WASP-proteiinin pysyvään aktivoitumiseen. Neutropenian itse patogeneesi on kuitenkin tuntematon.

X-kromosomiin kytkeytyneen neutropenian oireet

Ensimmäiset merkit vakavasta synnynnäisestä neutropeniasta ilmenevät ensimmäisten elinkuukausien aikana. Vastasyntyneellä voi esiintyä motivoimatonta kuumetta, paikallisia bakteeri-infektiopesäkkeitä iholla, ihonalaiskudoksessa, pitkittynyttä napanuoran paranemista ja märkäistä napatulehdusta. Havaitaan imusolmuketulehdus ja hepatosplenomegalia. Tyypillinen taudin ilmenemismuoto on toistuva vaikea haavainen suutulehdus ja ientulehdus. Potilailla on märkäinen välikorvatulehdus, vakavia hengitystieinfektioita, toistuva keuhkokuume, keuhkopaise, virtsatieinfektio ja ruoansulatuskanavan infektio. Ilman riittävää hoitoa kehittyy vakavia septisiä prosesseja, septikemia, maksapaise ja vatsakalvontulehdus. Tyypillisiä taudinaiheuttajia ovat erilaiset Staphylococcus-, Pseudomonas-, E. coli- ja Clostridia-kannat. Tarttuvien oireiden lisäksi kasvun hidastuminen ja fyysinen kehitys ovat mahdollisia.

Ensimmäisten elinkuukausien verikokeissa näkyy voimakasta neutronepiaa, useimmissa tapauksissa neutrofiilien määrä ei ylitä 200/ml, edes vakavassa infektiossa. Yleensä havaitaan monosytoosia, kohonnutta verihiutaleiden määrää ja lievää anemiaa. Leukosyyttien kokonaismäärä on usein normaali monosytoosin vuoksi. Proteinogrammissa näkyy hypergammaglobulinemiaa, komplementtitaso on useimmissa tapauksissa normaali. Neutrofiilivasta-aineita ei havaita. Neutrofiilien fagosyyttistä toimintaa tutkittaessa superoksidin aineenvaihduntaindeksit ovat lähellä normaaleja, imeytymis- ja sulatuskyky eivät ole heikentyneet. Toisin kuin terveillä luovuttajilla, potilaiden neutrofiilit ilmentävät CD64+ (FcyR1-reseptori), CD16+ FcyIII-reseptorin ilmentyminen on vähentynyt. Myös vaste IL-8:lle on heikentynyt.

Kun luuydintä tutkitaan myelooisen hyperplasian taustalla, havaitaan lisääntynyt myeloblastien määrä, promyelosyyttien tasolla havaitaan kypsymisen keskeytyminen, usein esiintyy eosinofiliaa. Sytogeneettinen tutkimus paljastaa luuydinsolujen normaalin karyotyypin.

Kaikilla vaikeaa synnynnäistä neutropeniaa sairastavilla potilailla on suuri riski sairastua myelodysplastiseen oireyhtymään ja akuuttiin myelooiseen leukemiaan, mutta näiden komplikaatioiden ja G-CSF-hoidon välinen suhde on edelleen epäselvä. Ranskan rekisterin mukaan, johon kuuluu yli 350 synnynnäistä vaikeaa neutropeniaa sairastavaa potilasta, akuutiksi myelooiseksi leukemiaksi muuttumisen määrä on noin 2 % vuodessa. Tässä potilasryhmässä ei havaittu yhteyttä taudin pahanlaatuisen transformaation ja iän, sukupuolen, hoidon keston tai G-CSF-annoksen välillä.

Nämä tiedot osoittavat potilaiden jatkuvan seurannan tarpeen, mukaan lukien säännölliset kliiniset tutkimukset, laboratorioarvojen seuranta ja myelografiat vähintään kerran vuodessa.

X-kromosomiin kytkeytyneen neutropenian hoito

Kliinisten tutkimusten tulokset, joissa käytettiin glukokortikosteroideja, androgeeneja, litiumvalmisteita ja laskimonsisäistä immunoglobuliinia, osoittivat niiden tehottomuuden. Granulosyyttikasvutekijää (G-CSF) sisältävät valmisteet, joita on käytetty 1980-luvun lopulta lähtien, ovat parantaneet merkittävästi taudin kulkua useimmilla potilailla. Aloitusannos on yleensä 3-5 mikrog/kg päivässä, minkä jälkeen valitaan tehokas annos ja lääkkeen antotiheys. Joissakin tapauksissa annoksen merkittävä nostaminen on tarpeen, jolloin se saavuttaa 100 mikrog/kg päivässä tai enemmän. G-CSF-hoitoa saavien potilaiden pitkäaikaiset havainnot osoittavat, että heillä ei ole kokenut hoidon tehon heikkenemistä, joka liittyisi vasta-aineiden muodostumiseen tai luuytimen heikkenemiseen. Haittavaikutuksista yleisin on flunssan kaltainen oireyhtymä, noin 5 %:lla potilaista kehittyy lievä tai kohtalainen trombosytopenia. Joissakin tapauksissa G-CSF-hoito on kuitenkin tehoton. Tällaiset tapaukset ovat osoitus luuytimen ja perifeeristen kantasolujen siirrosta.

Tärkeä osa potilaan hoitoa on riittävä antibakteerinen hoito, jota määrätään muun muassa profylaktisesti.

Ennuste

Taudin kulku on vakava; ilman riittävää hoitoa useimmat potilaat kuolevat nuorella iällä, kuolleisuus on 70%.

Syklinen neutropenia

Syklinen neutropenia on myös harvinainen sairaus, jolle on ominaista merkittävä (alle 200/ml) neutrofiilien määrän lasku ääreisveressä, joka ilmenee noin 3 viikon välein. Esiintymistiheys väestössä on noin 1–2 tapausta miljoonaa asukasta kohden. Molempien sukupuolten edustajat sairastuvat yhtä usein.

Syklisen neutropenian patogeneesi

Tauti esiintyy satunnaisesti tai sillä on autosomaalinen dominantti periytymismalli. Kuten edellä mainittiin, se perustuu ELA2-geenin mutaatioon. Sporadisissa syklisen neutropenian tapauksissa mutaatiot sijaitsevat yleensä geenin intronissa 4. Neutrofiilien esiasteiden kiihtynyt apoptoosi, joka on selvempää SCN:ssä, on näiden sairauksien yleinen piirre.

Näiden sairauksien patofysiologian monet näkökohdat ovat edelleen epäselviä, erityisesti neutropenian syklisyydelle ei ole tarkkaa selitystä. On mahdollista, että syklisyyttä voidaan havaita tapauksissa, joissa apoptoosi kiihtyy kohtalaisesti, jolloin ei tapahdu merkittävää määrää esiasteita menetystä, kuten SCN:ssä havaitaan. Siten sairauksien eri fenotyypit voivat riippua spesifisistä mutaatioista, jotka määräävät myeloidisten esiasteiden apoptoosin nopeuden.

Ei ole täysin selvää, miksi transformaatio AML:ksi tapahtuu vain vaikeassa synnynnäisessä neutropeniassa. Ehkäpä vastauksena myelosyyttien merkittävään menetykseen SCN-potilaiden luuytimessä kantasoluja vapautuu voimakkaammin, mikä on alttiimpaa leukeemiselle transformaatiolle.

Syklisen neutropenian oireet

Verrattuna vaikeaan synnynnäiseen neutropeniaan, syklisellä neutropenialla on suotuisampi kulku. Taudin ensimmäiset merkit ilmenevät ensimmäisenä elinvuotena. Kliiniselle kuvalle on ominaista toistuvat bakteeri-infektiot eri paikoissa tietyllä jaksotuksella. Jakso on 14–36 päivää, 70 %:lla potilaista 21 päivää. Neutropeniajaksot kestävät yleensä 3–10 päivää, minkä jälkeen neutrofiilien määrä palautuu normaaliksi tai normaalia alhaisemmaksi. Neutropenian aikana monosyyttien määrä kasvaa. Kuumepotilailla esiintyy ihon, syvän kudoksen, lymfadeniitin ja paraproktiittien infektio- ja tulehduksellisia vaurioita. Kehittyy vakavia parodontiumin haavaisia vaurioita, aftoista stomatiittia, kielitulehdusta ja ientulehdusta. Myös hengitysteiden eri osia on mukana, välikorvatulehdus uusiutuu. Etiologisesti merkittäviä ovat: märkäinen floora, opportunististen infektioiden taudinaiheuttajat, sienet. Suurin uhka hengelle on Clostridium spp.:n aiheuttama anaerobinen bakteremia, joka on tuhoisan enterokoliitin ja peritoniitin aiheuttaja.

Syklisen neutropenian hoito

Useimmat syklisen neutropenian tapaukset reagoivat G-CSF-hoitoon, jota annetaan annoksella 2–3 mikrog/kg päivässä, päivittäin tai joka toinen päivä (joillakin potilailla kaksi kertaa viikossa). G-CSF:n anto ei vaikuta taudin syklisyyteen, mutta voi lyhentää neutraloivien jaksojen kestoa ja lieventää neutropenian vaikeusastetta.

Toisin kuin potilailla, joilla oli vaikea synnynnäinen neutropenia, taudin muuttumista AML:ksi ei havaittu.

Kuvattujen synnynnäisen vaikean neutropenian muotojen lisäksi on olemassa suuri määrä synnynnäisiä oireyhtymiä, joiden yksi ilmentymistä on neutropenia.

Valitut synnynnäiset oireyhtymät, jotka liittyvät neutropeniaan

Oireyhtymä	Perintötyyppi	Geeni	Kliininen kuva
Gilerin IgM-oireyhtymä (HIGM1)	HS	39. luokka	Yhdistetty immuunipuutos, vaihtelevan vaikeusasteen neutropenia (sykliset muodot tunnetaan)
Retikulaarisen DNA:n geneesi		Tuntematon	Yhdistetty immuunipuutos, neutropenia, anemia
WHIM-oireyhtymä	AR	CXCR4	Hypogammaglobupinemia, neutropenia, syylät, toistuvat bakteeri-infektiot
Chediak-Higashin oireyhtymä	AR	LYST	Neutropenia, albinismi, jättimäiset sytoplasmarakeet, lymfohistiosyyttinen infiltraatio, trombosytopagia, NK-solujen toimintahäiriö
Shwachman-Damondin oireyhtymä (Schwachmann - Timantti)	AR		Neutropenia, aplastinen anemia, luuston poikkeavuudet, kasvun hidastuminen, haiman vajaatoiminta
Barthin oireyhtymä	HS	TAZ	Neutropenia, usein syklinen, kardiomyopatia, ammoniakkihappouria
Cohenin oireyhtymän dysmorfia	AR	COH1	Neutropenia, kehitysvammaisuus,

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]