Leukosyyttien adheesiopuutokset

Leukosyyttien ja endoteelin, muiden leukosyyttien ja bakteerien välinen adheesio on välttämätöntä tärkeimpien fagosyyttisten toimintojen suorittamiselle – liikkumiselle infektiokohtaan, solujen väliselle kommunikaatiolle ja tulehdusreaktion muodostumiselle. Tärkeimpiä adheesiomolekyylejä ovat selektiinit ja integriinit. Itse adheesiomolekyylien tai adheesiomolekyylien signaalin välitykseen osallistuvien proteiinien viat johtavat merkittäviin häiriöihin fagosyyttien infektiota estävässä vasteessa. Viime vuosina on kuvattu useita vastaavia vikoja, mutta ensimmäinen tässä ryhmässä kuvatuista ja kliinisiltä ilmentymiltään tyypillisin on leukosyyttien adheesiovika I.

Leukosyyttien adheesiodefektien patogeneesi

LAD I on autosomaalinen peittyvästi periytyvä sairaus, jonka aiheuttaa mutaatio beeta-2-integriiniperheen yhteisen ketjun geenissä, CD18:ssa. Geeni on nimeltään ITGB2 ja se sijaitsee kromosomin 21 pitkällä haaralla. Integriinit ovat transmembraanisia proteiineja, joita esiintyy kaikkien leukosyyttien pinnalla. Ne ovat välttämättömiä leukosyyttien (pääasiassa neutrofiilien) tiukalle kiinnittymiselle endoteeliin ja niiden myöhemmälle transendoteliaaliselle kulkeutumiselle infektiokohtaan. CD18-integriinien beetaketjun vika johtaa koko reseptorin ilmentymisen puutteeseen, mikä johtaa riittämättömään neutrofiilien kulkeutumiseen.

Leukosyyttien adheesiohäiriöiden oireet

Tähän mennessä tautia on kuvattu yli 600 tapausta. Infektiot vaikuttavat pääasiassa ihoon ja limakalvoihin. Potilailla on pararektaalisia paiseita, pyodermaa, välikorvatulehdusta, haavaista suutulehdusta, ientulehdusta ja parodontiittia, jotka johtavat hampaiden menetykseen. Potilaat kärsivät myös hengitystieinfektioista, aseptisesta aivokalvontulehduksesta ja sepsiksestä. Taudin ensimmäinen ilmentymä on usein napanuoran tyngän myöhäinen menetys (yli 21 päivää) ja napatulehdus. Pinnalliset infektiot johtavat usein nekroosiin, jonka tyypillinen merkki on märän muodostumisen puuttuminen ja huomattava neutrofilia ääreisveressä. Usein muodostuu kroonisia, pitkäaikaisia, paranemattomia haavaumia. Tärkeimmät taudinaiheuttajat ovat S. aureus ja gramnegatiiviset bakteerit. Joillakin potilailla on vakavia sieni-infektioita. Virusinfektioiden esiintyvyys ei ole lisääntynyt.

Kliiniset oireet ovat merkittävästi lievempiä potilailla, joilla on joitakin missense-mutaatioita, joilla CD18-ekspressio on vähäistä (2,5–10 %). Nämä potilaat diagnosoidaan yleensä myöhemmin, eivätkä he välttämättä kärsi hengenvaarallisista infektioista. Kuitenkin jopa lievissä tapauksissa havaitaan leukosytoosia, heikkoa haavan paranemista ja vakavaa parodontiittia.

Mutaatioiden kantajilla CD18-ekspressio on 50 %, mikä ei ole kliinisesti ilmeistä.

Leukosyyttien adheesiodefektien diagnostiikka

Taudin patognomoninen merkki on leukosytoosi (15–160 x 109 ^/ l), jossa neutrofiilejä on 50–90 %. Toiminnallisissa testeissä havaitaan neutrofiilien migraation häiriöitä (ihoikkuna), granulosyyttien tarttumista muoviin, lasiin, nailoniin jne. sekä komplementtiriippuvaisen fagosytoosin merkittävää vähenemistä. Muut neutrofiilien toimintaa mittaavat testit ovat yleensä normaaleja.

Neutrofiilien virtaussytometrinen tutkimus paljastaa CD18:n ja siihen liittyvien molekyylien CD11a:n, CD11b:n ja CD11c:n ilmentymisen puuttumisen tai merkittävän vähenemisen neutrofiileissä ja muissa leukosyyteissä. On kuitenkin kuvattu useita tapauksia, joissa CD18:n ilmentyminen on normaalia sen täydellisen toimintahäiriön yhteydessä.

Leukosyyttien adheesiodefektien hoito

HSCT on ensisijainen hoitomuoto. Lisäksi LAD-oireyhtymää, ainakin tyyppiä I, sairastavat potilaat ovat jossain määrin ihanteellisia elinsiirtoehdokkaita, koska adheesiomolekyyleillä on keskeinen rooli siirteen hyljinnässä. Näiden molekyylien vika vaikeuttaa siirteen hyljintää ja varmistaa sen kiinnittymisen. LAD I:n olemuksen ymmärtäminen johti 1990-luvun alussa farmakologisen hyljinnän estohoidon kehittämiseen käyttämällä LFA1:tä vastaan suunnattuja monoklonaalisia vasta-aineita (MAb), menetelmää, joka on osoittautunut tehokkaaksi potilailla, joilla on erilaisia HSCT-indikaatioita. Siten anti-LFAl-MAb:ien käyttöönotto johtaa keinotekoiseen adheesiovajeeseen eli itse asiassa "jäljittelee" LAD-oireyhtymää potilaassa, mikä vähentää hyljinnän todennäköisyyttä. Tämä menetelmä on erityisen tehokas potilasryhmässä, jolla on a priori korkea hyljintäpotentiaali, esimerkiksi hemofagosyyttisissä lymfohistiosyoosissa. HSCT:n lisäksi yksi lähestymistapa LAD-potilaiden hoitoon on torjua infektioita, jotka vaativat varhaista ja massiivista bakteerilääkitystä. Ennaltaehkäisevä bakteerilääkitys ei vähennä infektioiden esiintyvyyttä merkittävästi.

Geeniterapia ei onnistunut kahdella potilaalla.

Ennuste

Ilman kantasolusiirtoa 75 % vaikeaa LAD I -oireyhtymää sairastavista lapsista ei elä yli 5 vuoden ikää.

[ 1 ], [ 2 ]