Tarttuva mononukleoosi: Epstein-Barr-viruksen vasta-aineet veressä.

Tarttuva mononukleoosi on yleinen systeeminen lymfoproliferatiivinen sairaus, jonka aiheuttaa useimmiten Epstein-Barrin virus. Toxoplasma gondii ja muut virukset (CMV, ihmisen immuunikatovirus ja ihmisen herpesvirus tyyppi 6, jonka tiedetään aiheuttavan äkillistä ihottumaa) voivat aiheuttaa kliinisesti samankaltaisia sairauksia. Samat aiheuttajat voivat oletettavasti aiheuttaa kroonisen väsymysoireyhtymän kehittymisen.

Epstein-Barr-virus on herpesvirus, jolla on tropismia B-lymfosyyttejä kohtaan ja joka säilyy isäntäsoluissa pitkään piilevänä infektiona. Se on laajalle levinnyt kaikkialla maailmassa. Rakenteeltaan ja kooltaan Epstein-Barr-virus on erottamaton muista herpesviruksista, mutta se eroaa niistä merkittävästi antigeenisten ominaisuuksien suhteen. Viruksella on kalvoantigeeni (MA - kalvoantigeeni), tuma-antigeeni (EBNA - Epstein-Barrisin nukleiiniantigeeni) ja viruksen kapsidin antigeeni (VCA - viruskapsidiantigeeni).

Infektio tapahtuu, kun virus tarttuu syljen mukana. Kun Epstein-Barr-virus pääsee elimistöön, se tartuttaa nielun epiteeliä aiheuttaen tulehdusta ja kuumetta - tyypillisiä kliinisiä oireita tarttuvan mononukleoosin puhkeamisesta. Virus on ehdottoman lymfotrooppinen ja kiinnittyy B-lymfosyyttisolukalvon C3α-reseptoriin. Se aiheuttaa polyklonaalisten B-lymfosyyttien lisääntymistä, mikä johtaa vastaavaan nielurisojen lisääntymiseen, systeemiseen lymfadenopatiaan ja splenomegaliaan. B-lymfosyytit transformoituvat (saavat kyvyn jakautua loputtomasti), ja ilman riittävää soluvälitteistä immuunivastetta tämä prosessi voi kehittyä selvästi pahanlaatuiseksi (esimerkiksi X-kromosomiin kytketyssä lymfoproliferatiivisessa oireyhtymässä). Jos soluvälitteiset immuniteettitekijät kontrolloivat Epstein-Barr-viruksen replikaatiota elimistössä, tarttuvan mononukleoosin kliiniset oireet häviävät vähitellen.

Kuten muutkin herpesvirukset, EBV voi säilyä piilevänä infektiona (sen DNA:ta on pienen määrän B-lymfosyyttien tumassa). Satunnainen oireeton infektion uudelleen aktivoituminen on yleistä, ja noin 20 % terveistä nuorista aikuisista erittää EBV:tä sylkensä. Henkilöillä, joilla on heikentynyt soluimmuniteetti (esim. AIDS, ataksia-telangiektasia, elinsiirron saaneet), voi kehittyä ilmeinen reaktiivinen infektio, johon liittyy karvainen leukoplakia, interstitiaalinen pneumoniitti tai monoklonaalinen B-solulymfooma. EBV:llä on yhteys nenänielun karsinooman ja Burkittin lymfooman etiologiaan.

Yksi tarttuvan mononukleoosin ilmenemismuodoista on epätyypillisten lymfosyyttien esiintyminen ääreisveressä (jopa 10 % lymfosyyttien kokonaismäärästä). Epätyypillisiä lymfosyyttejä havaitaan veressä infektion kliinisten oireiden alusta lähtien. Niiden pitoisuus veressä saavuttaa huippunsa toisen viikon loppuun mennessä tai kolmannen viikon alkuun mennessä ja voi pysyä tällä tasolla jopa 1,5–2 kuukautta, täydellinen katoaminen tapahtuu yleensä neljännen kuukauden alussa taudin puhkeamisesta. Epätyypillisten lymfosyyttien esiintyminen on suhteellisen epäherkkä merkki Epstein-Barr-viruksen aiheuttamasta infektiosta, mutta sen yleinen spesifisyys on noin 95 %.

Epstein-Barr-viruksen aiheuttamassa infektiossa polyklonaalisten B-lymfosyyttien lisääntyminen tuottaa potilaan elimistössä suuren määrän erilaisia autovasta-aineita, kuten IgM anti-i:tä (kylmäagglutiniini), reumatekijää ja antinukleaarisia vasta-aineita. Useimmat tarttuvassa mononukleoosissa esiintyvistä epätavallisista Ig-vasta-aineista ovat niin sanottuja Paul-Bunnellin heterofiiliseja vasta-aineita. Nämä vasta-aineet kuuluvat IgM-luokkaan, niillä on affiniteettia lampaan ja hevosen punasoluihin, eivätkä ne ole suunnattu mihinkään Epstein-Barr-viruksen antigeeneihin. Heterofiiliset vasta-aineet ovat satunnainen B-lymfosyyttien lisääntymisen (Epstein-Barr-viruksen aiheuttama) tuote, ne ilmestyvät tarttuvan mononukleoosin ensimmäisellä viikolla ja häviävät vähitellen toipumisen aikana, eikä niitä yleensä havaita 3–6 kuukauden kuluttua.

Kun infektion alkuvaiheen akuutti vaihe muuttuu piileväksi, Epstein-Barr-viruksen genomeja (ainutlaatuisia antigeenejä) esiintyy suurina määrinä kaikissa soluissa, ja tuma-antigeeni vapautuu ympäristöön. Vastauksena antigeeniin syntetisoidaan spesifisiä vasta-aineita - arvokkaita taudin vaiheen markkereita. Pian infektion jälkeen B-lymfosyytit havaitsevat varhaisen antigeenin (EA), proteiinin, joka on välttämätön Epstein-Barr-viruksen replikaatiolle (eikä se ole viruksen rakenteellinen komponentti). Potilaan elimistössä syntetisoidaan IgM- ja IgG-luokkien vasta-aineita varhaista antigeeniä vastaan. Yhdessä täydellisen Epstein-Barr-virusvirionin kanssa ilmestyvät viruksen kapsidiantigeenit (VCA) ja kalvoantigeeni (MA). Tartuntaprosessin laantuessa pieni osa Epstein-Barr-viruksen infektoimista B-lymfosyyteistä välttää immuunituhoa ja säilyttää virusgenomin piilevässä muodossa. Epstein-Barr-viruksen tuma-antigeeni (EBNA) on vastuussa sen monistumisesta ja selviytymisestä.

Laboratoriotestit voivat havaita vasta-aineita useille antigeeneille.

Tarttuvan mononukleoosin diagnosoinnissa käytettävistä serologisista menetelmistä yleisin on Paul-Bunnellin reaktio (agglutinaatio), jonka tarkoituksena on tunnistaa heterofiiliset vasta-aineet seerumista. Heterofiilisten vasta-aineiden tiitteri 1:224 tai korkeampi potilaan veriseerumissa tunnistetaan diagnostisesti merkittäväksi, ja se vahvistaa tarttuvan mononukleoosin diagnoosin. Heterofiilinen agglutinaatio on positiivinen 60 %:lla nuorista kahden viikon ja 90 %:lla neljän viikon kuluttua taudin kliinisten oireiden alkamisesta. Siksi tarttuvan mononukleoosin diagnosoimiseksi on tarpeen suorittaa useita tutkimuksia: taudin ensimmäisellä viikolla (reaktio voi olla negatiivinen) ja 1-2 viikon kuluttua (reaktio voi muuttua positiiviseksi). Heterofiilisten vasta-aineiden pitoisuus laskee infektioprosessin akuutin vaiheen lopussa, mutta niiden tiitteri voidaan määrittää 9 kuukauden kuluessa kliinisten oireiden alkamisesta. Paul-Bunnellin reaktio voi muuttua positiivisesta negatiiviseksi jopa potilaan jäljellä olevien hematologisten ja kliinisten oireiden taustalla. Menetelmän herkkyys aikuisilla on 98 %, spesifisyys 99 %. Alle 2-vuotiailla tarttuvaa mononukleoosia sairastavilla lapsilla heterofiiliset vasta-aineet havaitaan vain 30 %:lla potilaista, 2–4-vuotiailla 75 %:lla ja yli 4-vuotiailla yli 90 %:lla. Menetelmän herkkyys lapsilla on alle 70 % ja spesifisyys 20 %. Heterofiilisten vasta-aineiden tiitterin lasku ja sitten toistuva nousu voi tapahtua vasteena toiseen infektioon (useimmiten ylähengitysteiden virusinfektioissa). Paul-Bunnellin reaktio on epäspesifinen Epstein-Barr-virukselle. Heterofiilisten vasta-aineiden tiitteri ei ristireagoi eikä korreloi Epstein-Barr-viruksen spesifisten vasta-aineiden kanssa, eikä taudin vaikeusasteen kanssa ole korrelaatiota. Testi on hyödytön kroonisen tarttuvan mononukleoosin diagnosoinnissa (se on positiivinen keskimäärin vain 10 %:lla potilaista).

Terveillä ihmisillä ja muita sairauksia (nivelreuma, vihurirokko) sairastavilla potilailla voi esiintyä 1:56 tai sitä pienempiä titterejä. Vääriä positiivisia testituloksia on hyvin harvoin.

Tällä hetkellä lampaan punasolujen vasta-aineiden määrittämiseen käytetään "yksipistemenetelmää" (lasilevyagglutinaatiota); sitä käytetään aluksi seulontatestinä. Herkkyyden suhteen se on verrattavissa Paul-Bunnellin reaktioon. Lasilevytestit voivat olla vääriä positiivisia noin 2 %:ssa tutkimuksista (leukemiassa, pahanlaatuisessa lymfoomassa, malariassa, vihurirokossa, virushepatiitissa, haimasyövässä) ja vääriä negatiivisia aikuisilla - 5–7 %:ssa tapauksista.

On huomattava, että yritysten tuottamien vasta-ainetiitterien määritykseen perustuvien diagnostisten testijärjestelmien valikoima on erittäin laaja, joten on tarpeen keskittyä testijärjestelmien ohjeissa ilmoitettuun diagnostiseen vasta-ainetiitteriin.

Jos heterofiilisiä vasta-aineita ei havaita ja taudin kliininen kuva vastaa tarttuvaa mononukleoosia, on tarpeen tutkia veriseerumia spesifisten IgM- ja IgG-luokkien vasta-aineiden varalta. Epstein-Barr-viruksen spesifisten vasta-aineiden havaitsemiseksi käytetään epäsuoria immunofluoresenssimenetelmiä (mahdollistaa EA- ja VCA-antigeenien vasta-aineiden havaitsemisen), antikomplementti-immunofluoresenssia (havaitsee EA-, VCA- ja EBNA-antigeenien vasta-aineet) ja ELISA:a.

EA-antigeeni D -komponentin (anti-EA-D) vasta-aineita ilmestyy jo primaarisen infektion piilevän vaiheen aikana ja ne häviävät nopeasti toipumisen myötä.

EA-antigeeni R -komponentin (anti-EA-R) vasta-aineita voidaan havaita 3–4 viikkoa taudin kliinisten oireiden alkamisen jälkeen. Ne säilyvät veriseerumissa noin vuoden ajan, ja niitä havaitaan usein epätyypillisessä tai pitkittyneessä tarttuvassa mononukleoosissa. Näitä vasta-aineita esiintyy yleensä Burkittin lymfoomassa.

VCA-luokan IgM:n (anti-VCA IgM) vasta-aineet ilmestyvät hyvin varhain, yleensä ennen kliinisiä oireita, ja ne havaitaan taudin alussa 100 %:ssa tapauksista. Korkeat titterit ilmaantuvat 1–6 viikon kuluttua infektion alkamisesta, ne alkavat laskea kolmannesta viikosta alkaen ja häviävät yleensä 1–6 kuukauden kuluttua. Anti-VCA IgM:ää on lähes aina läsnä seerumissa aktiivisen infektion aikana, joten niiden havaitsemismenetelmä on erittäin herkkä ja spesifinen tarttuvan mononukleoosin akuutin jakson varalta.

VCA-luokan IgG:n (anti-VCA IgG) vasta-aineet voivat ilmetä varhain (1–4 viikossa), ja niiden määrä saavuttaa huippunsa taudin toiseen kuukauteen mennessä. Taudin alussa ne havaitaan 100 %:lla tapauksista. Vain 20 %:lla potilaista tiitteri nousee nelinkertaiseksi paritettujen seeruminäytteiden tutkimuksessa. Tiitteri laskee toipumisen aikana, mutta on havaittavissa useita vuosia infektion jälkeen, joten se on hyödytön tarttuvan mononukleoosin diagnosoinnissa. Anti-VCA IgG:n esiintyminen osoittaa infektion jälkeisen tilan ja immuniteetin.

EBNA-vasta-aineet (anti-EBNA) ilmaantuvat viimeisinä, ja niitä esiintyy harvoin taudin akuutissa vaiheessa. Niiden pitoisuus kasvaa toipumisjakson aikana (3–12 kuukauden kuluessa), ja ne voivat säilyä veressä useita vuosia taudin jälkeen. Anti-EBNA:n puuttuminen anti-VCA-IgM:n ja anti-EA-IgM:n läsnä ollessa viittaa meneillään olevaan infektioon. Anti-EBNA:n havaitseminen aiemman negatiivisen reaktion jälkeen viittaa olemassa olevaan infektioon. ELISA-menetelmällä on mahdollista määrittää samanaikaisesti anti-EBNA-luokkien IgM ja IgG esiintyminen. Jos anti-EBNA-IgM:n määrä on suurempi kuin anti-EBNA-IgG:n määrä, on keskusteltava akuutista infektiosta, jossa päinvastainen suhde on aiemmin sairastettu.

Yhden tai useamman seuraavista oireista esiintyminen viittaa akuuttiin primaariseen infektioon:

• anti-VCA IgG (havaitaan varhain, ja myöhemmin pitoisuus laskee);
• korkea tiitteri (yli 1:320) tai nelinkertainen anti-VCA IgG -tiitterin nousu taudin aikana;
• ohimenevä anti-EA-D-tiitterin nousu (1:10 tai enemmän);
• varhainen anti-VCA IgG ilman anti-EBNA:ta ja myöhemmin anti-EBNA:n ilmaantuminen.

Epstein-Barr-viruksen aiheuttama akuutti tai primaarinen infektio suljetaan pois, jos veriseerumin anti-VCA IgG- ja anti-EBNA-tiitterit eivät muutu dynaamisesti tutkittaessa (akuutin vaiheen aikana ja toipumisen aikana).

Varhaisen antigeenin ja anti-VCA IgG:n jatkuva esiintyminen korkeina tiittereinä viittaa infektion krooniseen vaiheeseen.

Epstein-Barr-viruksen vasta-aineiden havaitsemista käytetään tarttuvan mononukleoosin ja Epstein-Barr-viruksen aiheuttamien kroonisten infektioiden diagnosointiin.

Epstein-Barr-viruksen vasta-aineita voidaan havaita seuraavissa sairauksissa: sekundaariset immuunipuutostilat, mukaan lukien HIV-infektio, nenänielun karsinooma, Burkittin lymfooma, CMV-infektio, kuppa, Lymen tauti, bruselloosi jne.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]