Kalvokolesteroli: uusi kohde paksusuolen syövässä

Paksusuolensyöpään (CRC) liittyy usein APC-suppressorigeenin mutaatioita, jotka johtavat Wnt-signaloinnin hallitsemattomaan aktivoitumiseen ja kasvaimen kasvuun. Uudessa Trends in Pharmacological Sciences -lehdessä julkaistussa katsauksessa Cho ym. kuvaavat yksityiskohtaisesti, kuinka APC-defektit johtavat vapaan kolesterolin kertymiseen solukalvolle, mikä muuttamalla lipidikaksoiskerroksen fysikaalis-kemiallisia ominaisuuksia tehostaa Wnt-signalointia keskeisen välittäjäaineen Disheveled (Dvl) ja transkriptori β-kateniinin kautta.

Mitä tapahtuu kalvotasolla?

1. Kolesterolin säätely APC:n avulla

   • Normaali APC osallistuu kalvokolesterolin endosytoosiin ja käyttöön ylläpitäen sen optimaalista tasoa.

   • Kun APC mutatoituu, tämä säätely häiriintyy ja ylimääräinen vapaa kolesteroli paakkuuntuu kalvon alueille.

2. Kalvon tiivistys ja Dvl-lokalisaatio

   • Lisääntynyt kolesterolin osuus tekee kalvosta jäykemmän ja edistää mikrodomeenien kasautumista, joissa Wnt-reseptorin sitoutumiskohdat sijaitsevat.

   • Dvl, Wnt-reitin keskeinen adapteri, liittyy tiiviisti näihin domeeneihin, mikä tehostaa sen signalointia β-kateniinille.

3. Aktivoitu transduktio

   • Dvl:n pitkäaikainen aktivaatio lisää sytosolisia β-kateniinitasoja, sen siirtymistä tumaan ja proliferatiivisen transkription käynnistymistä, mikä stimuloi syöpäsolujen kasvua ja selviytymistä.

Kokeelliset todisteet ja terapeuttiset strategiat

• Organoidit ja solulinjat: Kun niitä käsiteltiin spesifisillä kolesterolia myyvillä ligandeilla tai kalvon stabiloijilla, havaitsimme Dvl-klusteroitumisen vähenemistä, β-kateniiniaktiivisuuden laskua ja CRC-organoidien kasvun estymistä.
• Hiirimallit: Kolesterolia solukalvon mikrodomeeneista syrjäyttävien lääkkeiden systeeminen tai paikallinen anto hidasti kasvaimen etenemistä 40–60 % ilman merkittävää toksisuutta normaaleille kudoksille.

Uuden lähestymistavan edut

1. Sen sijaan, että β-kateniinia kohdeltaisiin suoraan
   , suositut mutta vaikeasti saavutettavat solunsisäiset onkoproteiinit korvataan kalvokolesterolilla, joka on helpommin saavutettavissa oleva kohde.

2. Korkea selektiivisyys
   - paikallisen annostelun (hydrogeelit, liposomit) ansiosta on mahdollista rajoittaa lääkkeiden vaikutusta kasvainalueella välttäen systeemisiä vaikutuksia.

3. Uudelleensijoittelu
   - Monet statiinin kaltaiset ja kalvoja stabiloivat yhdisteet on jo hyväksytty muihin käyttöaiheisiin, ja niitä voidaan testata nopeasti kolorektaalisten syöpäsairauksien klinikalla.

Kirjailijoiden lainaukset

”APC:n menetys ei ole pelkästään Wnt-reitin molekulaarinen lapsuuden virhe, vaan myös kalvoilmiö: liiallinen vapaa kolesteroli jäykistää lipidikaksoiskerrosta ja tehostaa Dvl:n paikallista aktivaatiota”, selittää katsauksen vanhempi kirjoittaja A. Erazo-Oliveras.

”Kalvokolesterolin kohdentaminen avaa uuden tien kolorektaalisyövän täsmähoitoon: on paljon helpompaa puuttua kalvon koostumukseen kuin etsiä β-kateniiniydintä”, V. Cho lisää.

Seuraavat vaiheet

• Kliiniset tutkimukset: kolesterolia säätelevien lääkkeiden vaihe I/II yhdessä kemoterapian ja immunoterapian kanssa.
• Hoidon yksilöllistäminen: potilaiden jaottelu APC-mutaation ja kalvokolesterolitilan perusteella maksimaalisen hyödyn saavuttamiseksi.
• Turvallisuuden seuranta: pitkäaikaisen kolesterolimodulaation vaikutusten tutkiminen muiden kudosten toimintaan.

Tämä löytö ei ainoastaan selitä Wnt-geenin aktivaation uutta mekanistista puolta paksusuolen syövässä, vaan myös tasoittaa tietä "kalvoterapialle", jossa kolesterolista tulee kasvaimen akilleenkantapää.