Hemostaasijärjestelmän häiriöt ja raskauden epäonnistuminen

Hemostaasijärjestelmän tila määrää raskauden kulun ja lopputuloksen sekä äidille että sikiölle. Viime vuosina on julkaistu merkittävä määrä julkaisuja, jotka osoittavat trombofiilisten komplikaatioiden merkittävän roolin tavanomaisessa keskenmenossa, sikiön kuolemassa, istukan irtoamisessa, eklampsian kehittymisessä ja sikiön kasvun hidastumisessa.

Hemostaasin perusmekanismit

Hemostaasijärjestelmä eli veren aggregaattitilan säätelyjärjestelmä (PACK) on biologinen järjestelmä, joka säätelee veren aggregaattitilaa ja ylläpitää elimistön tarvitsemaa hemostaattista potentiaalia. PACK-järjestelmä on mosaiikkinen, eli hemostaattinen potentiaali verenkierron eri osissa ei ole sama. Tämä tila on normaali toimivalle järjestelmälle. Veren aggregaattitilan säätelyjärjestelmään kuuluvat:

• järjestelmän keskuselimet ovat luuydin, maksa, perna;
• perifeeriset muodostumat - mastosolut, endometrium ja muut verisuonten seinämän kerrokset, verisolut;
• paikalliset säätelyjärjestelmät - autonominen hermosto, subkortikaaliset rakenteet.

Hemostaasijärjestelmää säätelevät monimutkaiset neurohumoraaliset mekanismit. Nämä mekanismit luovat olosuhteet, joissa paikallisesti alkanut hyytymisprosessi, joka on välttämätön verenvuodon tyrehdyttämiseksi, ei järjestelmän normaalin toiminnan aikana muutu yleiseksi intravaskulaariseksi hyytymisprosessiksi.

Hemostaasijärjestelmässä on neljä päälinkkiä:

1. Verisuoni-verihiutaleiden yhteys;
2. Prokoagulantit;
3. Fibrinolyyttinen linkki;
4. Veren hyytymisen estäjien ketju.

Verisuoni-verihiutaleiden yhteys

Hemostaasijärjestelmän verisuonten ja verihiutaleiden välistä yhteyttä kutsutaan usein primaariseksi hemostaasiksi. Verisuonten endoteelilla on tärkeä rooli verenkierron kokonaistilan ylläpitämisessä. Tämä johtuu seuraavista ominaisuuksista:

1. kyky muodostaa ja vapauttaa vereen voimakas verihiutaleiden aggregaation estäjä - prostasykliini (arakidonihapon metaboliitti);
2. kudosfibrinolyysin aktivaattorin tuotanto;
3. kyvyttömyys aktivoida veren hyytymisjärjestelmää;
4. antikoagulanttipotentiaalin luominen veren ja kudoksen rajapinnassa kiinnittämällä hepariini-antitrombiini III -kompleksi endoteeliin;
5. kyky poistaa aktivoituneita hyytymistekijöitä verenkierrosta.

Verihiutaleiden osallistuminen hemostaasiin määräytyy niiden kyvyn perusteella tarttua endoteelivaurion kohtaan, niiden aggregaatioprosessiin ja primaarisen verihiutaletulpan muodostumiseen sekä niiden kykyyn ylläpitää verisuonten kouristuksia erittämällä vasoaktiivisia aineita - adrenaliinia, noradrenaliinia, serotoniinia, ADP:tä jne., Sekä muodostaa, kerätä ja erittää aineita, jotka stimuloivat adheesiota ja aggregaatiota.

Lukuisat tutkimukset ovat siis johtaneet siihen johtopäätökseen, että primaarista hemostaasia suorittavat pääasiassa trombosyytit, eivätkä veren hyytyminen. Primaarisen hemostaasin toteuttamisessa johtava rooli kuuluu trombosyyttien adheesioaggregaatiofunktiolle.

Adheesio on verihiutaleiden kiinnittymistä verisuonen seinämän vaurioituneeseen kohtaan, verisuonen seinämän kollageenikuituihin, mikrofibriiniin ja elastiiniin. Tämän prosessin tärkeimmät plasmakofaktorit ovat kalsiumionit ja endoteelissa syntetisoitu proteiini - von Willebrand -tekijä ja verihiutalekalvon glykoproteiinit. Adheesion fysiologinen tarkoitus on sulkea verisuonen seinämän vaurio. Verihiutaleiden aggregaatio tapahtuu samanaikaisesti adheesion kanssa. Tässä tapauksessa verihiutaleet eivät ainoastaan tartu toisiinsa, vaan myös tarttuvat kiinnittyneisiin verihiutaleisiin, minkä seurauksena muodostuu hemostaattinen tulppa. Adheesio- ja aggregaatioprosessin aikana verihiutaleista erittyy aktiivisesti rakeita, jotka sisältävät aggregaatioprosessia tehostavia ja sen toisen aallon muodostavia aineita. Verihiutaleiden tekijöiden - ADP:n, adrenaliinin, noradrenaliinin, serotoniinin, antihepariinitekijän, beeta-tromboglobuliinin jne. - vapautumisreaktio. Myöhemmin erittyy rakeita, jotka sisältävät lysosomaalisia entsyymejä (vapautumisreaktio II). Adrenaliinin, noradrenaliinin ja serotoniinin vapautuminen ei ainoastaan lisää verisuonten aggregaatiota, vaan myös edistää verisuonten sekundaarista kouristusta, johon liittyy verihiutaleiden tulpan luotettava kiinnittyminen verisuonen vauriokohtaan. Verihiutaleiden ja plasman tekijöiden vuorovaikutuksen seurauksena hemostaasin alueella muodostuu trombiinia, joka ei ainoastaan lisää verihiutaleiden aggregaatiota, vaan myös stimuloi veren hyytymistä. Tässä tapauksessa muodostunut fibriini muodostaa trombin, josta tulee tiheä ja läpäisemätön plasmalle ja seerumille, ja se vetäytyy takaisin.

Verihiutaleiden aggregaation mekanismi selvisi suurelta osin prostaglandiinien löytämisen jälkeen verihiutaleista ja verisuonen seinämästä. Erilaiset aggregaatioaineet aktivoivat fosfolipaasi A1:tä, mikä aiheuttaa arakidonihapon, voimakkaan aggregaatioaineen, pilkkoutumisen fosfolipideistä. Prostaglandiinisyntetaasin vaikutuksesta muodostuu prostaglandiinien syklisiä endoperoksideja, jotka stimuloivat fibrillien supistumista verihiutaleissa ja joilla on voimakas aggregaatiovaikutus. Tromboksaanisyntetaasin vaikutuksesta tromboksaani A1 syntetisoituu verihiutaleissa. Jälkimmäinen edistää Ca2 ^+:n kuljetusta verihiutaleissa, mikä johtaa ADP:n, tärkeimmän endogeenisen aggregaation stimulaattorin, muodostumiseen. cAMP:n, yleismaailmallisen biologisen kantajan, tasoa säätelee adenylaattisyklaasi, joka katalysoi ATP-cAMP-reaktiota.

Samanlainen prosessi tapahtuu verisuonten endoteelissa - prostaglandiinisyntetaasin vaikutuksesta arakidonihaposta muodostuu prostaglandiinisyntetaasin endoperoksideja. Sitten prostaglandiinisyntetaasin vaikutuksesta muodostuu prostaglandiini L:ää, jolla on voimakas hajottava vaikutus ja joka aktivoi adenylaattisyklaasin.

Näin muodostuu niin kutsuttu tromboksaani-prostasykliinitasapaino - yksi verisuonten seinämän sävyn ja verihiutaleiden aggregaation tilan tärkeimmistä säätelijöistä.

Hemostaasin prokoagulanttiyhteys

Plasman sisältämät yhdisteet (prokoagulantit) osallistuvat veren hyytymisprosessiin. Tämä on monimutkainen, monivaiheinen entsymaattinen prosessi, joka voidaan jakaa kolmeen vaiheeseen.

• Vaihe I on reaktioiden kompleksi, joka johtaa protrombiiniaktiivisen kompleksin eli protrombinaasin muodostumiseen. Kompleksi sisältää tekijä X:n, verihiutaleiden kolmannen tekijän (fosfolipidin), tekijä V:n ja Ca2 ⁺ -ioneja. Tämä on monimutkaisin ja pisin vaihe.
• Vaihe II - protrombinaasin vaikutuksesta protrombiini muuttuu trombiiniksi.
• Vaihe III - trombiinin vaikutuksesta fibrinogeeni muuttuu fibriiniksi.

Protrombinaasin muodostumisen keskeinen hetki on veren hyytymistekijä X:n aktivaatio, joka voidaan suorittaa kahdella päämekanismilla hyytymisprosessin aloittamiseksi - ulkoisella ja sisäisellä.

Ulkoisessa mekanismissa kudostromboplasmiinin (III:n tai fosfolipidi-apoproteiini III -kompleksin) pääsy plasmaan stimuloi hyytymistä. Tämä mekanismi määritetään protrombiiniajan (PT) mittauksella.

Sisäisessä mekanismissa hyytyminen tapahtuu ilman kudostromboplastiinin osallistumista. Tämän hyytymisreitin laukaiseva tekijä on tekijä X:n aktivaatio. Tekijä X:n aktivaatio voi tapahtua kosketuksessa kollageenin kanssa, kun verisuonen seinämä on vaurioitunut, tai entsymaattisilla keinoilla kallikreiinin, plasmiinin tai muiden proteaasien vaikutuksesta.

Sekä ulkoisissa että sisäisissä hyytymisreiteissä tekijöiden vuorovaikutus ja aktivaatio tapahtuu fosfolipidikalvoilla, joihin proteiinien hyytymistekijät kiinnittyvät Ca-ionien avulla.

Plasman hyytymistekijöiden nimikkeistö:

• I - fibrinogeeni;
• II - protrombiini;
• III - kudostromboplastiini;
• IV - kalsium;
• V - kiihtyvyyskerroin;
• VI - tekijä V:n aktivaattori;
• VII - prokonvertiini;
• VIII - antihemofiilinen globuliini A;
• IX - antihemofiilinen tekijä B (joulukerroin);
• X - protrombinaasi;
• XI - plasman tromboplastiinin esiaste;
• XII - Hagemanin tekijä;
• XIII - fibrinaasi.

Veren hyytymisjärjestelmän ulkoiset ja sisäiset aktivaatiomekanismit eivät ole erillisiä toisistaan. Niiden välisten "siltojen" sisällyttäminen toimii diagnostisena merkkinä hyytymisjärjestelmän intravaskulaarisen aktivaation tunnistamisessa. Perushyytymiskokeiden tuloksia analysoitaessa on otettava huomioon seuraavat seikat:

1. Plasman hyytymistekijöistä vain tekijä VII osallistuu ulkoiseen hyytymismekanismiin, ja kun se on puutteellinen, vain protrombiiniaika pitenee.
2. Tekijät XII, IX, XI, VIII ja prekallikreiini osallistuvat vain sisäiseen aktivaatiomekanismiin, ja siksi niiden puutteen vuoksi APTT- ja autokoagulaatiotesti häiriintyvät, kun taas protrombiiniaika pysyy normaalina.
3. Tekijöiden X, V, II, I puutteen tapauksessa, joissa molemmat hyytymismekanismit ovat suljettuina, patologia havaitaan kaikissa luetelluissa testeissä.

Ulkoisten ja sisäisten hemokoagulaatiomekanismien lisäksi keholla on muita varaaktivaatioreittejä, jotka aktivoituvat "tarpeen mukaan". Tärkein reitti on makrofagien ja monosyyttien hemokoagulaatiomekanismi. Endotoksiinien tai muiden tarttuvien antigeenien aktivoituessa nämä solut alkavat erittää suuremman määrän kudostromboplastiinia.

Endogeeniset koagulaation estäjät

Veren nestemäisenä pitämiseksi ja trombin muodostumisen rajoittamiseksi tarvitaan fysiologisia antikoagulantteja. Nykyään tiedetään, että luonnolliset antikoagulantit edustavat suurta ryhmää yhdisteitä, jotka vaikuttavat hemostaasin eri vaiheisiin. Lisäksi monet antikoagulantit vaikuttavat samanaikaisesti fibrinogeneesiin, kallikreiini-kiniinijärjestelmän muodostumiseen ja komplementtijärjestelmään.

Luonnolliset antikoagulantit jaetaan primaarisiin, jotka ovat jatkuvasti läsnä plasmassa ja veren muodostuneissa elementeissä ja toimivat riippumatta verihyytymän muodostumisesta tai liukenemisesta, ja sekundaarisiin, jotka syntyvät veren hyytymisen ja fibrinolyysin aikana entsyymin proteolyyttisen vaikutuksen vuoksi substraattiin. Jopa 75 % luonnollisesta antikoagulanttipotentiaalista johtuu antitrombiini III:sta (AT III). Antitrombiini III pystyy estämään protrombinaasia sekä ulkoisilla että sisäisillä mekanismeilla, koska tekijöiden XII a, XIa, IX a, VIII a ja kallikreiinin estäjänä A III sitoutuu plasmiiniin. Antitrombiini III:n aktiivisuus lisääntyy yli 100-kertaisesti, kun muodostuu komplekseja hepariinin kanssa. Hepariinilla ei ole antikoagulanttivaikutusta, vaikka se ei olisi yhteydessä antitrombiini III:een. Kun antitrombiini III:n taso laskee, ilmenee vakava trombofiilinen tila, jolle on ominaista toistuvat tromboosit, keuhkoembolia ja infarktit. Kun antitrombiini III:n taso laskee alle 30 %:n, potilaat kuolevat tromboemboliaan, eikä hepariinilla ole antikoagulanttivaikutusta vereen. Antitrombiini III:n puutos aiheuttaa hepariiniresistenssin.

Luonnollisia antikoagulantteja ovat proteiini C, proteiini S ja alfa2-makroglobuliini.

Proteiini C on proentsyymi, jota aktivoivat trombiini ja tekijä Xa. Aktivaatio tapahtuu yhdessä fosfolipidin ja kalsiumin kanssa. Prosessia tehostavat trombomoduliini ja proteiini S, mikä heikentää trombiinin kykyä aktivoida tekijöitä VIII ja V. Proteiini C:n puutteessa havaitaan tromboosialttius, jota havaitaan akuutissa DIC-oireyhtymässä, hengitysvaikeusoireyhtymässä jne.

Veren hyytymis- ja fibrinolyysiprosessissa muodostuu hyytymistekijöiden entsymaattisen hajoamisen seurauksena sekundaarisia, luonnollisia antikoagulantteja.

Patologisia antikoagulantteja ei ole veressä normaaleissa olosuhteissa, mutta niitä esiintyy erilaisissa immuunijärjestelmän häiriöissä; näihin kuuluvat vasta-aineet veren hyytymistekijöille, useimmiten tekijöille VIII ja V (usein esiintyvät synnytyksen ja massiivisten verensiirtojen jälkeen) sekä immuunikomplekseille - lupusantikoagulantti, antitrombiini V.

Fibrinolyyttinen järjestelmä

Fibrinolyyttinen järjestelmä koostuu plasminogeenistä ja sen aktivaattoreista ja estäjistä.

Plasminogeeniaktivaattorit ovat ryhmä tekijöitä, jotka muuttavat plasminogeenin plasmiiniksi. Näihin kuuluvat aineet, kuten urokinaasi ja bakteerientsyymit. Antiplasmiinit estävät aktiivisen plasmiinin toiminnan nopeasti ja poistavat sen verenkierrosta. Fibrinolyysin ja veren hyytymisen aktivaatio tapahtuu sekä ulkoisten että sisäisten reittien kautta.

Sisäinen fibrinolyysin aktivaatioreitti johtuu samoista tekijöistä kuin veren hyytyminen, eli tekijöistä XIIa tai XIII kallikreiinin ja kininogeenin kanssa. Ulkoinen aktivaatioreitti suoritetaan endoteelissa syntetisoitujen kudostyyppisten aktivaattoreiden avulla. Kudostyyppisiä aktivaattoreita on monissa kehon kudoksissa ja nesteissä, verisoluissa. Fibrinolyysiä estävät antiplasmiinit alfa2-globuliini, alfa2-makroglobuliini, antitrypsiini jne. Plasmiinijärjestelmä on sopeutunut fibriinin hajottamiseen hyytymissä (trombeissa) ja liukoisissa fibriini-monomeerikomplekseissa (SFMC). Ja vain sen liiallisen aktivaation myötä tapahtuu fibriinin, fibrinogeenin ja muiden proteiinien hajoamista. Aktiivinen plasmiini aiheuttaa fibrinogeenin/fibriinin peräkkäisen hajoamisen, jolloin muodostuu niiden hajoamistuotteita (PDF), joiden läsnäolo osoittaa fibrinolyysin aktivoitumista.

Yleensä useimmissa kliinisissä havainnoissa fibrinolyysin aktivaatio on toissijaista ja liittyy disseminoituneeseen intravaskulaariseen koagulaatioon.

Koagulaation ja fibrinolyysin prosessissa esiintyy sekundaarisia, luonnollisia antikoagulantteja - PDF:ää ja muita käytettyjä veren hyytymistekijöitä - biologisesti aktiivisia, jotka toimivat verihiutaleiden vastaisina aineina ja antikoagulantteina.

Tällä hetkellä erotetaan toisistaan immuunitrombofiiliset komplikaatiot ja perinnölliset hemostaasin häiriöt.

Hemostaasijärjestelmä raskauden aikana

Vallitseva näkemys on, että raskaana olevan naisen kehossa luodaan tietyt olosuhteet disseminoituneen intravaskulaarisen koagulaatio-oireyhtymän kehittymiselle. Tämä ilmenee kokonaiskoagulanttipotentiaalin (hyytymistekijöiden kokonaisaktiivisuuden) lisääntymisenä, verihiutaleiden toiminnallisen aktiivisuuden lisääntymisenä niiden lukumäärän lievän laskun myötä, fibrinolyyttisen aktiivisuuden vähenemisenä FDP:n lisääntyessä ja antitrombiini III:n aktiivisuuden vähenemisenä sen pitoisuuden lievän laskun myötä. Nämä ominaisuudet ovat luonteeltaan kompensoivia ja adaptiivisia ja välttämättömiä sekä sikiö-istukkakompleksin normaalille muodostumiselle että verenhukan rajoittamiselle synnytyksen aikana. Raskaana olevan naisen kehon yleisen hemodynamiikan muutoksilla on merkittävä rooli hemostaasijärjestelmän aktivoitumisessa. Sikiö- ja istukkajärjestelmän normaalille toiminnalle veren korkean hyytymispotentiaalin olosuhteissa tulevat käyttöön kompensoivat ja adaptiiviset mekanismit: pienikokoisten terminaalivillien määrän kasvu hyperplasian ja kapillaarien perifeerisen sijainnin myötä, istukan esteen paksuuden väheneminen synkytiumin ohentuessa, synkytiokapillaarikalvojen muodostuminen, synkytiaaliset kyhmyt.

Hemostaasijärjestelmän toiminnan piirteet liittyvät tiettyihin muutoksiin kohdun spiraalivaltimojärjestelmässä. Näitä ovat trofoblastisolujen tunkeutuminen spiraalivaltimoiden seinämään, sisäisen elastisen kalvon ja sisäisen median korvautuminen paksulla fibriinikerroksella, endoteelin eheyden häiriintyminen ja kollageenin subendoteliaalisten rakenteiden paljastuminen. Tässä prosessissa on myös tärkeää välivillustilan avautuminen sen luontaisine morfologisine ja hemodynaamisine ominaisuuksineen.

Hemostaasijärjestelmän ominaisuudet fysiologisesti normaalin raskauden aikana määräytyvät kohdun ja istukan välisen verenkierron muodostumisen perusteella.

Verihiutaleiden määrä pysyy käytännössä muuttumattomana komplisoitumattoman raskauden aikana, vaikka on olemassa tutkimuksia, joissa on havaittu verihiutaleiden määrän laskua. Jos verihiutaleiden määrä laskee alle 150 000/ml, tarvitaan tutkimuksia trombosytopenian syiden selvittämiseksi.

Raskauden aikana havaitaan hyytymistekijöiden lisääntymistä, ja keho näyttää valmistautuvan mahdolliseen verenvuotoon synnytyksen aikana. Kaikkien hyytymistekijöiden, lukuun ottamatta tekijöitä XI ja XIII, havaitaan lisääntymistä.

Fibrinogeenitasojen nousu alkaa raskauden kolmannella kuukaudella, ja kiertävän plasman tilavuuden kasvusta huolimatta fibrinogeenitaso raskauden lopussa nousee vähintään kaksi kertaa niin paljon kuin ei-raskaana olevalla tilassa.

Myös tekijä VIII:n (von Willebrandin tekijä) aktiivisuus lisääntyy, ei vain terveillä naisilla, vaan myös hemofiliaa ja von Willebrandin tautia sairastavilla potilailla. On otettava huomioon, että lievissä ja kohtalaisissa sairaustapauksissa tekijän taso voi olla lähes normaali. Toisin kuin hyytymistekijöiden yleinen lisääntyminen, tekijä XI:n pitoisuudessa havaitaan raskauden lopussa lievää laskua ja tekijä XIII:n (fibriiniä stabiloiva tekijä) pitoisuudessa huomattavampaa laskua. Näiden muutosten fysiologinen rooli ei ole vielä selvä.

Veren hyytymispotentiaali kasvaa myös siksi, että antitrombiini III:n taso laskee, proteiini C nousee pääasiassa synnytyksen jälkeisenä aikana ja proteiini S vähenee raskauden aikana ja pienenee merkittävästi synnytyksen jälkeen.

Raskauden aikana havaittiin fibrinolyysin vähenemistä raskauden lopussa ja synnytyksen aikana. Synnytyksen jälkeisenä aikana fibrinolyysiaktiivisuus palautuu normaaliksi. Kirjallisuudessa on ristiriitaista tietoa FDP:n esiintymisestä verenkierrossa. Tutkimuksen tulosten mukaan havaittiin lievää FDP:n nousua raskauden viimeisinä kuukausina. Tutkimustietojen mukaan mutkattomassa raskaudessa hajoamistuotteiden pitoisuuden nousua ei havaita ennen synnytyksen alkamista. J. Randin ym. (1991) mukaan joidenkin fibriinin hajoamistuotteiden fragmenttien taso nousee 16. raskausviikosta alkaen ja saavuttaa tasaisen tason 36–40 viikolla. Merkittävä FDP:n nousu raskauden aikana on kuitenkin todennäköisimmin heijastus fibrinolyyttisestä prosessista, joka johtuu suonensisäisen koagulaation aktivoitumisesta.

Hemostaasijärjestelmän muutokset raskaana olevilla naisilla, joilla on antifosfolipidisyndrooma

Raskaana olevien naisten, joilla on antifosfolipidisyndrooma, hemostaasijärjestelmän parametrit eroavat merkittävästi fysiologista raskautta sairastavien naisten arvoista. Useimmilla potilailla verihiutaleiden hemostaasin yhteydessä havaitaan muutoksia raskauden alusta lähtien. ADP-stimulaation aikana verihiutaleiden aggregaatio on 55–33 % korkeampi kuin fysiologisessa raskaudessa. Taipumus aggregaation lisääntymiseen säilyy myös verihiutaleiden aggregaatiota estävän hoidon aikana.

Verihiutaleiden aggregaatio kollageenin vaikutuksesta on 1,8 kertaa suurempi kuin raskauden fysiologisessa kulussa. Verihiutaleiden aggregaatio adrenaliinin vaikutuksesta on 39 % suurempi kuin kontrolliryhmässä. Jos näitä indikaattoreita ei voida vähentää hoidon vaikutuksesta, tällainen jatkuva verihiutaleiden hyperaktiivisuus on perusta verihiutaleiden vastaisten lääkkeiden annoksen lisäämiselle tai lisälääkkeiden määräämiselle. Ristomysiinin aggregaatioindikaattorit pysyvät keskimäärin normaalirajoissa ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana. Tutkimukset ovat osoittaneet, että raskauden alkuvaiheesta lähtien APS-potilailla on lisääntynyt verihiutaleiden vaste biologisten indusoijien vaikutuksille, mikä havaitaan pääasiassa verihiutaleiden toiminnallisen aktiivisuuden testeissä, kuten aggregaatiossa ADP 1x103 ^M ja 1x105 ^M arakidonihapon vaikutuksesta.

^{Kun arvioitiin laadullisia ominaisuuksia aggregaatiogrammien tyypin mukaan, yhdessäkään havainnossa ei havaittu hajoamista (palautuvaa aggregaatiota) edes heikkojen ADP 1 x 10 7} M -ärsykkeiden vaikutuksesta. Tämä käy ilmi käyrien profiilin muutoksena kohti niin sanottuja "epätyypillisiä" hyperfunktionaalisia aggregaatiogrammeja.

Myös plasman hemostaasin parametrit muuttuivat raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana verrattuna kontrolliin: havaittiin merkittävä AVR:n kiihtyminen, r+k-parametri lyheni tromboelastogrammissa ja fibriinihyytymän - ITP:n - rakenteelliset ominaisuudet olivat merkittävästi korkeammat.

Näin ollen APS-raskaana olevilla naisilla havaitaan kohtalaista hyperkoagulaatiota plasman hemostaasin linkissä jo ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, ja se kehittyy aikaisemmin kuin hyperkoagulaatio, joka liittyy hemostaasin sopeutumiseen fysiologisesti etenevän raskauden aikana. Näitä muutoksia, jotka määrittävät hemostaasin kokonaishyperaktiivisuuden raskauden ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, ei pidetä intravaskulaarisen trombin muodostumisen patologisena aktivoitumisena, koska DIC-merkkiaineiden - fibriinin ja fibrinogeenin hajoamistuotteiden (FDP) - esiintymistä havaittiin erittäin harvoin tässä raskauden vaiheessa. FDP-pitoisuus ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ei ylittänyt 2x10 g/l. Tämä oli perusta verihiutaleiden ja plasman hemostaasin linkkien hyperaktiivisuuden arvioimiselle hyperkoagulaationa, joka ei vastaa raskausikää eikä DIC:n kehittymisen taustaa.

Raskauden toisella kolmanneksella havaittiin hoidosta huolimatta muutoksia plasman hemostaasin linkissä. APTT:n havaittiin olevan 10 % lyhyempi ja AVR:n 5 % lyhyempi kuin fysiologisessa raskaudessa. Nämä tiedot viittaavat lisääntyvään hyperkoagulaatioon. Sama suuntaus havaittiin tromboelastogrammissa: kronometriset koagulaatioindeksit r+k, Ma-parametrit ja ITP-arvot olivat korkeammat kuin fysiologisessa raskaudessa.

Verihiutaleiden hemostaasin yhteydessä havaitaan tilastollisesti merkitsevä aggregaation lisääntyminen ja hyperfunktionaalisten käyrien lisääntyminen altistettuna heikoille stimulantteille, mikä viittaa jatkuvaan verihiutaleiden hyperaktiivisuuteen raskaana olevilla naisilla, joilla on APS ja jotka ovat resistenttejä hoidolle.

Raskauden kolmannella kolmanneksella havaittiin sama taipumus hyperkoagulaatioilmiöiden lisääntymiseen hoidosta huolimatta. Fibrinogeenipitoisuusindikaattorit, AVR ja APTT, viittaavat hyperkoagulaation kehittymiseen. Vaikka hemostasiogrammien paremman hallinnan ansiosta terapeuttiset toimenpiteet onnistuvat pitämään hyperkoagulaation lähellä fysiologisia parametreja.

Koska tärkeimmät luonnolliset veren hyytymisen estäjät syntetisoidaan verisuonten seinämässä, mukaan lukien istukan verisuonet, on erittäin tärkeää arvioida plasminogeeniaktivaattorin estäjän (PAI) kokonaisaktiivisuutta raskauden edetessä fosfolipidivasta-aineoireyhtymää sairastavilla naisilla. PAI-pitoisuuden määritykset raskauden aikana osoittivat, että fosfolipidivasta-aineoireyhtymää sairastavilla raskaana olevilla naisilla PAI 1:n ja istukan PAI 2:n estävä vaikutus ei lisääntynyt.

Yksittäisissä havainnoissa plasminogeeniaktivaattorin inhibiittorin maksimikasvu oli 9,2–9,7 U/ml (normaalisti tämä indikaattori on 0,3–3,5 U/ml) plasminogeenin – tärkeimmän fibrinolyyttisen substraatin – melko korkean aktiivisuuden ja pitoisuuden taustalla (112–115 % ja 15,3–16,3 g/l, normaalin ollessa vastaavasti 75–150 % ja 8 g/l). Hemostaasijärjestelmän patologisen aktiivisuuden (trombinemia) varhaisia merkkejä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana inaktiivisen antitrombiini III -kompleksin (TAT) tasolla havaittiin vain yksittäisissä havainnoissa, mikä vahvistaa prokoagulanttiaktiivisuuden todellisen suonensisäisen muodostumisen.

Hemostaasijärjestelmän antikoagulanttimekanismien komponenttien tutkimukset ovat paljastaneet proteiini C:n (PrC) pitoisuuden suuren vaihtelun; useimmissa havainnoissa sen tason lasku ei riipu raskausiästä. PrC:n maksimaalinen aktiivisuus ei ylittänyt 97 %, useimmissa havainnoissa 53–78 % (normaali 70–140 %).

Plasminogeeniaktivaattori-inhibiittorin pitoisuuden yksilöllinen analyysi raskauden toisen kolmanneksen aikana paljasti plasminogeeniaktivaattori-inhibiittorin jyrkän nousun 75 U/ml:aan vain yhdessä tapauksessa, kun taas plasminogeeniaktivaattori-inhibiittorin pitoisuuden nousun ja vaikean AT III -patologian yhdistelmänä havaittiin aktiivisuus 45,5 %, pitoisuus 0,423 g/l. Kaikissa muissa havainnoissa plasminogeeniaktivaattori-inhibiittorin pitoisuus vaihteli 0,6–12,7 U/ml, keskimäärin 4,7 ± 0,08 U/ml. Lisäksi kolmannella kolmanneksella plasminogeeniaktivaattori-inhibiittorin pitoisuus pysyi myös alhaisena, vaihtelut olivat 0,8–10,7 U/ml, keskimäärin 3,2 ± 0,04 U/ml, vain yhdessä havainnossa - 16,6 U/ml. Ottaen huomioon, että plasminogeeniaktivaattorin inhibiittorin pitoisuuden jyrkkä nousu yleensä edistää fibrinolyyttisen aktiivisuuden vähenemistä ja paikallista trombin muodostumista (johtuen reparatiivisen fibrinolyysin tukahduttamisesta), havaitsemiamme tosiasioita voidaan pitää endoteelireaktion puuttumisena raskaana olevilla naisilla, joilla on antifosfolipidioireyhtymä (APS), jonka tarkoituksena on verisuonten seinämän endoteelin syntetisoiman PAI 1:n endoteelikomponentin synteesi, ja mikä tärkeämpää, istukan verisuonten tuottaman PAI 2:n istukan komponentin järjestelmän puuttumisena. Mahdollinen selitys havaitsemillemme tekijöille voi olla endoteelisolujen ja ennen kaikkea istukan verisuonten toiminnan häiriintyminen raskaana olevilla naisilla, joilla on antifosfolipidi-oireyhtymä, luultavasti johtuen antigeeni-vasta-ainekompleksien kiinnittymisestä endoteeliin.

On huomionarvoista, että PRS-aktiivisuus on merkittävästi laskenut raskauden toisella kolmanneksella, 29 % alhaisempi kuin kontrolliryhmässä.

Fibrinolyyttisen järjestelmän arviointi osoitti seuraavat tulokset: plasminogeeniaktiivisuus oli useimmissa havainnoissa korkea ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana 102 ± 6,4 % ja pitoisuus 15,7 ± 0,0 g/l; toisella raskauskolmanneksella plasminogeeniaktiivisuus vaihteli vielä enemmän 112 %:sta 277 %:iin ja pitoisuus 11,7 g/l:sta 25,3 g/l:aan, keskimäärin 136,8 ± 11,2 %:n pitoisuus 14,5 ± 0,11 g/l. Kolmannella raskauskolmanneksella olosuhteet jatkuivat samankaltaisina: plasminogeeniaktiivisuus vaihteli 104 %:sta 234 %:iin (normaali 126,8 ± 9,9 %) ja pitoisuus 10,8–16,3 g/l, keskimäärin 14,5 ± 0,11 g/l. Siten fibrinolyyttinen potentiaali antifosfolipidisyndroomaa sairastavilla raskaana olevilla naisilla on melko korkea.

Sitä vastoin fibrinolyysin pääasiallisen inhibiittorin, alfa2-makroglobuliinin (alfa 2Mg), pitoisuus oli melko korkea raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana vaihdellen 3,2:sta 6,2 g/l:aan (normaali 2,4 g/l), keskimäärin 3,36 ± 0,08 g/l; toisella kolmanneksella vastaavasti 2,9:stä 6,2 g/l:aan, keskimäärin 3,82 ± 0,14 g/l.

Samankaltaisia tietoja saatiin alfa1-antitrypsiinin (alfa1AT) pitoisuudesta, joka vaihteli kaikilla raskauskolmanneksilla välillä 2,0–7,9 g/l. Koska CL-Mg ja a1-AT ovat viivästyneen ja epäsuoran vaikutuksen puskuri-inhibiittoreita, niiden vaikutus fibrinolyyttisen järjestelmän aktivaatioon ilmeni jopa korkean plasminogeenipitoisuuden olosuhteissa fibrinolyyttisen potentiaalin vähenemisenä antifosfolipidioireyhtymää sairastavilla raskaana olevilla naisilla, samalla tavalla kuin raskauden fysiologisessa kulussa.

Hemostaasijärjestelmän luetellut ominaisuudet korostavat raskauden aikaisten hemostaasin kontrollitutkimusten suurta merkitystä antitromboottisen hoidon optimoinnissa ja iatrogeenisten komplikaatioiden ehkäisyssä.

Hemostaasijärjestelmän tutkimus ennen synnytystä osoitti, että hemostaattinen potentiaali pysyy ehjänä ja verihiutaleiden vastaisesta hoidosta huolimatta taipumus verihiutaleiden liikatoimintaan jatkuu.

Ottaen huomioon, että fosfolipidivapaata oireyhtymää sairastavat potilaat saavat antitromboottisia lääkkeitä raskauden aikana ja synnytyksen jälkeen fosfolipidivapaata oireyhtymää sairastavilla potilailla on suuri tromboembolisten komplikaatioiden riski, hemostaasin tutkimus synnytyksen jälkeisenä aikana on erittäin tärkeä.

Hemostaasiogrammien aliarviointi ja hoidon lopettaminen heti synnytyksen jälkeen voivat johtaa nopeasti kehittyvään hyperkoagulaatioon ja tromboembolisiin komplikaatioihin. Tutkimukset ovat osoittaneet, että veren hyytymispotentiaali on synnytyksen jälkeen edelleen korkea, jopa niissä havainnoissa, joissa potilaat saivat hepariinihoitoa. Hemostaasijärjestelmän tutkimukset on suositeltavaa tehdä 1., 3. ja 5. päivänä synnytyksen jälkeen. Kohtalaista hyperkoagulaatiota havaittiin 49 %:lla synnyttävistä naisista, ja 51 %:lla synnyttävistä naisista havaittiin hemostaasijärjestelmän aktivoitumista – hyperkoagulaation lisääntymistä ja PDF:n ilmaantumista.

Synnynnäiset hemostaasin häiriöt

Tällä hetkellä kiinnitetään paljon huomiota geneettisesti määräytyviin trombofilian muotoihin, joihin, kuten antifosfolipidisyndroomaan, liittyy tromboembolisia komplikaatioita raskauden aikana ja jotka johtavat keskenmenoon missä tahansa vaiheessa. Perinnöllisen trombofilian pääasialliset syyt ovat: antitrombiinin, proteiini C:n ja S:n, hepariinikofaktori H:n puutos, tekijä XII:n puutos, dys- ja hypoplasminogenemia, dysfibrinogenemia, kudosplasminogeeniaktivaattorin puutos, veren hyytymistekijä V:n geenin Leiden-mutaatio.

Näiden sairauksien lisäksi hyperhomokysteinemia on viime vuosina luokiteltu perinnölliseksi trombofiiliseksi tilaksi – tilaksi, jossa metyleenitetrahydrofolaattireduktaasientsyymin perinnöllisen vian vuoksi on olemassa laskimo- ja valtimotromboosien riski ja siihen liittyvä keskenmeno, johon voi liittyä varhainen eklampsian kehittyminen. On huomattava, että yhdessä uusimmista julkaisuista todettiin, että hyperhomokysteinemiaa havaittiin 11 prosentilla Euroopan väestöstä. Toisin kuin muut perinnölliset hemostaasin häiriöt, tälle sairaudelle on ominaista varhaiset keskenmenot jo ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana. Hyperhomokysteinemiassa foolihappo on erittäin tehokas tromboosien ehkäisy.

Kun raskaana olevilla naisilla todetaan perinnöllistä trombofiliaa, on välttämätöntä arvioida sukuhistoria erittäin huolellisesti. Jos lähisukulaisilla on ollut tromboembolisia komplikaatioita nuorella iällä, raskauden aikana tai hormonikorvaushoidon, mukaan lukien ehkäisypillereiden, käytön aikana, on tutkittava perinnölliset hemostaasin häiriöt, joilla on erittäin suuri tromboembolisten komplikaatioiden riski.

Antitrombiini inaktivoi trombiinin, hyytymistekijät IXa, Xa, XIa ja XPa. Alfa1-antitrombiinin puutos on erittäin trombogeeninen ja aiheuttaa jopa 50 % raskauden aikaisista tromboositapauksista. Sairauksien heterogeenisyyden vuoksi tämän vian esiintyvyys vaihtelee 1:600:sta 1:5000:een.

Proteiini C inaktivoi hyytymistekijät Va ja VIIIa. Proteiini S toimii proteiini C:n kofaktorina tehostaen sen vaikutusta. Proteiinien C ja S puutosta esiintyy 1:500-kertaisesti. Proteiini C pysyy raskauden aikana käytännössä muuttumattomana, proteiini S:n määrä laskee raskauden jälkipuoliskolla ja palautuu normaaliksi pian synnytyksen jälkeen. Siksi, jos proteiini S määritetään raskauden aikana, voidaan saada vääriä positiivisia tuloksia.

Viime vuosina on julkaistu paljon trombofiliaa, joka johtuu V-tekijägeenin mutaatiosta, niin sanotusta Leiden-mutaatiosta. Tämän mutaation seurauksena proteiini C ei vaikuta V-tekijään, mikä johtaa trombofiliaan. Tätä patologiaa esiintyy 9 %:lla Euroopan väestöstä. Tämä mutaatio on vahvistettava DNA-testillä V Leiden -tekijän suhteen. Leiden-mutaation esiintymistiheys vaihtelee merkittävästi. Ruotsalaisten tutkijoiden mukaan tämän hemostaasivian esiintymistiheys tromboosia sairastavilla raskaana olevilla naisilla oli 46–60 %, kun taas Englannissa se oli vain 14 % ja Skotlannissa 8 %.