Antiretroviraaliset lääkkeet

Potilaan tulee aloittaa antiretroviraalinen lääkitys kliinisten ja laboratoriokokeiden perusteella.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Mikä on hydroksiurean rooli?

Hydroksiurea on erittäin kiinnostava, ja tutkimus jatkaa sen potentiaalisen roolin arviointia adjuvanttina antiviraalisessa hoidossa. Hydroksiureaa on käytetty osana useita erittäin tehokkaita antiretroviraalisia hoitoja (HAART), erityisesti didanosiinia (ddl) sisältäviä hoitoja, joiden kanssa sillä on synergistinen HIV-vastainen vaikutus.

Tämä uusi antiretroviraalisen hoidon lähestymistapa kehittää hydroksiurean selektiivisen solujen ribonukleotidireduktaasin eston. Ribonukleosidireduktaasin esto vähentää merkittävästi solunsisäisiä DNTP-varastoja. Esimerkiksi, vaikka hydroksiurea ei ole ensisijainen antiretroviraalinen aine, se estää HIV:n replikaatiota epäsuorasti estämällä käänteiskopioijaentsyymiä, joka on riippuvainen solunsisäisestä DNTP:stä substraattina.

Useat kliiniset tutkimukset osoittavat hydroksiurean tehon HIV-replikaation estämisessä in vitro ja in vivo, kun sitä käytetään yhdessä ddl:n ja muiden nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjien kanssa. Tutkimukset viittaavat myös siihen, että hydroksiurean kyky rajoittaa CD4+ T-lymfosyyttien kohdesolujen määrää voi myös vaikuttaa sen in vivo -aktiivisuuteen yhdessä antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.

Alustavat tutkimukset osoittavat, että hydroksiureaa sisältävät hoito-ohjelmat estävät tehokkaasti virusten replikaatiota, kun ne aloitetaan primaarisen HIV-serokonversion aikana (ks. alla). Ainakin yhdellä potilaalla pienessä sarjassa oli hyvin pieni proviraalinen reservo ääreisveressä, kun häntä hoidettiin hydroksiurealla, ddl:llä ja proteaasinestäjillä, ja viruskuorma pysyi havaitsemattomana HAART-hoidon lopettamisen jälkeen. Toisessa sarjassa raportoitiin, että kahdella ddl:ää ja hydroksiureaa yksinään käyttäneellä potilaalla ilmeni vieroitusoireyhtymä hoidon lopettamisen jälkeen. Kolmannessa sarjassa kuitenkin havaittiin, että plasman HIV-RNA-taso palautui nopeasti korkeille tasoille HAART-hoidon lopettamisen jälkeen hydroksiurean kanssa tai ilman primaarisen HIV-infektion aikana. Yhdellä tässä tutkimuksessa olevalla potilaalla oli kuitenkin alle 50 kopiota HIV-RNA:ta millilitraa kohden plasmaa 46 viikkoa HAART-hoidon lopettamisen jälkeen. Tämä tapaus viittaa siihen, että varhainen hoito voi joskus aiheuttaa HIV-replikaation "remission".

Olisi myös hyödyllistä tutkia hydroksiurean mahdollisia vaikutuksia HIV-reservuaariin potilailla, joiden plasman RNA-tasot ovat HAART-hoidolla saavuttaneet havaitsemattomat. Hydroksiurea on suhteellisen pieni molekyyli, joka voi läpäistä veri-aivoesteen ja siten myös kivekset.

Lisäksi nämä antiretroviraaliset lääkkeet voivat merkittävästi estää osittaisen käänteiskopioinnin prosessia täyspitkässä käänteiskopioijaentsyymissä, joka on välttämätön vaihe viruksen integroitumiselle isäntägenomiin. Jos käänteiskopioijaentsyymiä normaalisti säilyy joissakin lisääntymiselimien solureservuaareissa, kuten muissa solupooleissa, hydroksiurea voi edelleen hidastaa käänteiskopiointia ja vähentää proviraalista integraatiota lisääntymiselimien soluissa. Tämä hypoteesi viittaa siihen, että hydroksiurea voi olla ensisijainen ehdokas HIV:n proviraalisten reservuaarien ja viruksen replikaation vähentämiseen tai poistamiseen.

Viimeaikaisissa tutkimuksissa on arvioitu hydroksiureaa, ddl:ää ja proteaasinestäjiä akuutin HIV-infektion aikana. Tämä hoito johti havaitsemattomaan viremiaan (kliinisissä tutkimuksissa) ja vähensi merkittävästi latenttisesti infektoituneiden CD4+ T-solujen määrää joillakin näistä potilaista. Muut tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että HAART ilman hydroksiureaa HIV-infektiossa mahdollistaa myös suuremman osan potilaista havaitsemattoman virus-RNA:n saavuttamisen plasmassa ja voi vähentää latenttien T-solujen reservoa. Samanlainen lähestymistapa, jossa käytetään nukleosidianalogia abakaviiria ja lymfosyyttien lisääntymisen estäjää mykofenolihappoa, voi myös muuttaa jäljellä olevaa HIV-replikaatiota.

Yksi HAART-tauon aikana käytettävä immunoterapiamenetelmä on PANDAs-menetelmä, johon kuuluu hydroksiuria, joka ei aiheuta HIV-mutaatiota, ja kompensatorinen ddl, joka aiheuttaa mutaation. Näin jaksottainen HAART-hoito on kontrolloitua. Kirjoittajat (Lor F. et al., 2002) havaitsivat interferonipitoisuuden nousun. Tätä vaikutusmenetelmää voidaan verrata "terapeuttiseen" rokotteeseen, joka spesifisenä antigeeninä indusoi T-soluja.

Automaattirokotus

• potilaat, joilla ei ole hoitoa korkean viruskuorman vuoksi ilman HIV-immuunivastetta
• HAART-hoidon taustalla kynnysarvon alapuolella oleva HIV-taso ei voi stimuloida HIV-spesifistä immuniteettia
• HAART-lääkityksen tauon aikana potilaiden immuunivaste voi voimistua tehostavan vaikutuksen vuoksi.
• Panda aiheuttaa spesifisen immuunivasteen, koska HIV-määrä on yli kynnysarvon, joka voi aiheuttaa soluvälitteisen immuunivasteen, mutta viruskuorma on kynnysarvon alapuolella.

Ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät

(NNRTI:t) ovat uusi lääkeryhmä, joka pysäyttää HIV:n replikaation. Nämä antiretroviraaliset lääkkeet vaikuttavat samoissa prosessin vaiheissa kuin nukleosidi-RT-estäjät, mutta eri tavalla. Ne eivät kiinnity kasvavaan DNA-ketjuun, vaan kiinnittyvät suoraan käänteiskopioijaentsyymiin lähelle sen katalyyttistä kohtaa estäen HIV-RNA:n muuntumisen DNA:ksi. Jokaisella tämän luokan lääkkeellä on ainutlaatuinen rakenne, mutta ne kaikki estävät vain HIV-1:n replikaatiota, mutta eivät ole tehokkaita HIV-2:ta vastaan.

MPIOT-lääkkeiden käytön perustavanlaatuinen rajoitus monoterapiana liittyy virusresistenssin nopeaan kehittymiseen; viruksen ristiresistenssin muodostuminen useille NNRTI-lääkkeille (mutta ei nukleosidi-RT-estäjille) on mahdollista, mikä liittyy RT-mutaatioiden esiintymiseen. NNRTI-lääkkeet ovat synergistisiä useimpien nukleosidianalogien ja proteaasinestäjien kanssa, mikä mahdollistaa niiden tehokkaamman käytön yhdistelmähoidossa.

Tällä hetkellä maailmanlaajuisesti käytetään HIV-infektion hoitoon kolmea NMIOT:tä: delavirdiinia, pevirapiinia ja efavirepcia (stocripia).

Delavirdiini (Rcscriptor, Upjohn) - antiretroviraaliset lääkkeet, saatavilla 100 mg:n tabletteina, vuorokausiannos on 1200 mg (400 mg x 3); 51 % lääkkeestä erittyy virtsaan, 44 % ulosteeseen.

Delavirdiini metaboloituu sytokromi P450 -järjestelmän kautta estämällä sen entsyymejä. Koska monien yleisten lääkkeiden metabolia liittyy myös sytokromijärjestelmään, delavirdiinilla on voimakas lääkeaineinteraktio esimerkiksi fenobarbitaalin, simetidiinin, ranitidiinin, sizanriinin jne. kanssa. Kun delavirdiinia ja ddl:ää otetaan samanaikaisesti, molempien aineiden pitoisuudet plasmassa pienenevät, joten delavirdiini tulee ottaa tunti ennen ddl:n ottamista tai tunti sen jälkeen. Sitä vastoin delavirdiinin ja indinaviirin tai sakinaviirin samanaikainen käyttö lisää proteaasinestäjien pitoisuutta plasmassa, joten näiden lääkkeiden annoksia on suositeltavaa pienentää, kun niitä käytetään yhdessä delavirdipin kanssa. Rifabutiinin ja rifampiinin käyttöä yhdessä delavirdipin kanssa ei suositella.

Delavirdiinitoksisuuden tyypillisin ilmentymä on ihottuma.

Nevirapiini (Viramune, Boehringer Ingelheim) - annosmuoto - 200 mg tabletit ja oraalisuspensio. Nevirapiini sitoutuu suoraan käänteiskopioijaentsyymiin, aiheuttaen entsyymin katalyyttisen kohdan tuhoutumisen ja estää RNA- ja DNA-riippuvaisen polymeraasin aktiivisuuden. Nevirapiini ei kilpaile nukleosiditrifosfaattien kanssa. Antiretroviraaliset lääkkeet tunkeutuvat kaikkiin elimiin ja kudoksiin, mukaan lukien istukka ja keskushermosto. Otetaan seuraavan annoksen mukaisesti: ensimmäiset 14 päivää - 200 mg kerran päivässä, sitten 200 mg kaksi kertaa päivässä. Metaboloituu sytokromi P450 -järjestelmän kautta. Indusoi sen entsyymejä; 80 % aineesta erittyy virtsaan, 10 % ulosteeseen.

Tiedetään, että nevirapiinilla tapahtuva ionoterapia muodostaa nopeasti resistenttejä HIV-kantoja, joten näitä antiretroviraalisia lääkkeitä suositellaan käytettäväksi vain yhdistelmähoidossa antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa. On olemassa tietoa nevirapiini ddl:n tai AZT/ddl:n yhdistelmähoidosta lapsilla, joilla on oireinen HIV-infektio. Tutkimuksen tulokset osoittivat, että yhdistelmähoito oli yleisesti ottaen hyvin siedettyä, mutta joskus nevirapiinia saaneet potilaat joutuivat keskeyttämään hoidon vakavien ihottumien vuoksi. Kliinisiä tutkimuksia tehdään nevirapiinin tehokkuuden tutkimiseksi perinataalisen HIV-infektion ehkäisyssä.

Viramune (nevirapiini) on erittäin tehokas sekä alkuvaiheen että ylläpitohoidon antiretroviraalisessa yhdistelmähoidossa. On erittäin tärkeää, että viramune on erittäin tehokas sekä potilailla, joilla on kehittynyt resistenssi proteaasinestäjille, että potilailla, jotka eivät siedä tätä lääkeryhmää. On huomattava, että nämä antiretroviraaliset lääkkeet, jotka normalisoivat rasva-aineenvaihduntaa, vähentävät proteaasinestäjien sivuvaikutuksia.

Pitkäaikaisessa käytössä Viramun on hyvin siedetty potilailla, käytöstä on kokemusta yli 7 vuoden ajalta:

• Haittavaikutusten kirjo on ennustettavissa.
• Ei vaikuta mielentilaan eikä aiheuta lipodystrofiaa.
• Ylläpitohoidon yhdistelmähoito on yleensä kaksi tablettia kerran päivässä tai kaksi kertaa päivässä (yksi tabletti).
• Saanti ei riipu ruoan saannista tai luonteesta.
• Viramune on erittäin tehokas sekä lasten että aikuisten alkuvaiheen ja ylläpitohoidon antiretroviraalisessa yhdistelmähoidossa sekä matalan että korkean viruskuorman omaavilla lapsilla ja aikuisilla; erittäin tehokas ja kustannustehokkain HIV-1-infektion perinataalisen leviämisen ehkäisyssä; tehokas potilailla, joille on kehittynyt resistenssi proteaasinestäjille; ei ole ristiresistenssiä proteaasinestäjille ja nukleosidirakenteisille käänteiskopioijaentsyymin estäjille.

Viramun®:lla on ainutlaatuinen biologinen hyötyosuus – yli 90 %; se tunkeutuu nopeasti kaikkiin elimiin ja kudoksiin, mukaan lukien istukka, hermosto ja rintamaito.

Laajat yhdistelmämahdollisuudet lähes kaikkien antiretroviraalisten lääkkeiden ja opportunististen infektioiden hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden kanssa.

P. Barreiron ym. vuonna 2000 tekemissä tutkimuksissa arvioitiin proteaasinestäjistä nevirapiiniin siirtymisen tehokkuutta ja turvallisuutta potilailla, joiden viruskuorma oli alle 50 solua millilitrassa. Niistä 138 potilaasta, joilla oli tällainen viruskuorma ja jotka saivat proteaasinestäjiä sisältäviä hoito-ohjelmia 6 kuukauden ajan, 104 siirrettiin nevirapiiniin ja 34 jatkoi aiempaa hoitoa. Kirjoittajat totesivat, että proteaasinestäjien korvaaminen nevirapiinilla on turvallista sekä virologisesti että immunologisesti, parantaa merkittävästi elämänlaatua ja parantaa lipodystrofiaan liittyviä kehon muodon muutoksia puolella potilaista 6 kuukauden kuluttua sairaalaan tulosta, vaikka seerumin lipidihäiriöiden taso pysyy muuttumattomana. Toisessa RuizL. ym. vuonna 2001 tekemässä tutkimuksessa havaittiin, että proteaasinestäjiin sidottu hoito-ohjelma, joka sisälsi nevirapiinia, oli tehokas vaihtoehto potilaille. Nevirapiinipohjainen kolmoishoito saavutti HIV-RNA-tasojen pysyvän kontrollin ja paransi immunologista vastetta 48 viikon seurannan jälkeen potilailla. Vaihto nevirapiiniin paransi merkittävästi lipidiprofiilia ryhmässä A, vaikka ryhmien välillä ei ollut eroja tutkimuksen lopussa.

Nevirapiini on erittäin tehokas ja kustannustehokas estämään HIV:n vertikaalista siirtymistä äidistä sikiöön. Hoitojakson kustannukset ovat noin 100 kertaa halvempia kuin muut hoito-ohjelmat (ks. alla). Samalla HIV-tartuntojen esiintymistiheys vähenee 3–4 kertaa. Näillä antiretroviraalisilla lääkkeillä ei ole ristiresistenssiä proteaasinestäjien ja nukleosidianalogien kanssa, ja ne ovat hyvin siedettyjä pitkäaikaisessa käytössä.

Nevirapiinin yhteisvaikutus nukleosidianalogien (atsidotymidiini, videx tai hivid) sekä proteaasinestäjien (sakinaviiri ja indinaviiri) kanssa ei vaadi annostuksen muuttamista.

Kun nevirapiinia käytetään yhdessä proteaasinestäjien, suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden, rifabutiinin tai rifampisiinin kanssa, näiden aineiden pitoisuudet plasmassa pienenevät, joten huolellinen seuranta on tarpeen.

Seitsemännessä retrovirusten ja opportunististen infektioiden konferenssissa (San Francisco, 2000) raportoitiin nevirapiinin ja kombivirin yhdistelmähoidon suositeltavuudesta. Osoitettiin, että kombiviri/nevirapiini-yhdistelmällä on merkittävästi suurempi aktiivisuus kuin kombiviria ja nelfinaviiria sisältävällä hoito-ohjelmalla. Kombivirin ja nevirapiinin yhdistelmää saaneilla potilailla viruskuorma oli laskenut merkittävästi havaitsemattomille tasoille kuuden kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta ja CD-solujen määrä nousi. Tässä tapauksessa hoito määrättiin potilaille, joiden alkuperäinen viruskuorma oli yli 1500 RNA-kopiota millilitrassa jo ennen AIDSin kehittymistä. On huomattava, että 39 % hoidetuista oli suonensisäisten huumeiden käyttäjiä, eivätkä he olleet saaneet antiretroviraalista hoitoa ennen tätä hoitoa. Verrattuna nelfinaviiria ja kombiviria saaneisiin potilaisiin, nevirapiini+kombiviri-yhdistelmällä oli vähemmän sivuvaikutuksia, ja sitä jouduttiin harvemmin lopettamaan paremman siedettävyyden vuoksi. Yleisesti hyväksyttyjen tietojen mukaan nelfinaviirilla, toisin kuin nevirapiinilla, on kuitenkin vähemmän ilmeisiä sivuvaikutuksia. Tämän vuoksi on mahdollista suositella kahta hoito-ohjelmaa vuorotellen tai peräkkäin.

Muut NNRTI-lääkkeet ovat kliinisissä tutkimuksissa, joista nikloviridit ovat kilpailemattomia antiretroviraalisia lääkkeitä, HIV-1-estäjät, rakenteeltaan ainutlaatuiset, joilla on sama vaikutusmekanismi kaikille NNRTI-lääkkeille ja joille on ominaista virusresistenssin nopea kehittyminen.

DuPont-Merk on kehittänyt uuden ei-nukleosidisen käänteiskopioijaentsyymin estäjän, efavirentsin (Sustiva, DMP-266, Stocrin), jolla on pitkä puoliintumisaika (40–55 tuntia), mikä mahdollistaa 600 Mr/cyT:n kerta-annoksen (AIDS Clinical Care, 1998). Efavirentsi on tällä hetkellä hyväksytty käytettäväksi Venäjällä.

Nämä antiretroviraaliset lääkkeet otettiin käyttöön vuonna 1998. Yhdessä kahden käänteiskopioijaentsyymin estäjän kanssa efavirentsin on osoitettu olevan tehokkaampi kuin proteaasinestäjät ja nevirapiini. Efavirentsi estää HIV:tä nopeammin ja pidemmän aikaa, jopa 144 viikkoa.

Efavirentsin käytön etuna muihin lääkkeisiin verrattuna on sen pitkä puoliintumisaika (48 tuntia). Efavirentsi on hyvin siedetty. Alkuperäinen keskushermostoon kohdistuva haittavaikutus vähenee merkittävästi muutaman ensimmäisen hoitoviikon jälkeen. J. van Lunzen (2002) ehdottaa uutta lääkemuotoa - 600 mg yhtenä tabletina, joka otetaan kerran päivässä, kolmen 200 mg:n tabletin sijaan. Tämä helpottaa lääkkeen ottamista ja vähentää unohtelua, mikä parantaa hoitoon sitoutumista.

Erikoistutkimuksessa (Montana-tutkimus, ANRS 091) ehdotetaan uuden lääkkeen - emitrisitabiinin (emitrisitabiini) 200 mg, ddl-400 mg ja efavirentsin 600 mg kerran annoksella - yhdistelmää. Kaikki lääkkeet annetaan ennen nukkumaanmenoa. Tässä tapauksessa 95 %:lla potilaista viruskuorma laski 48 viikon kuluttua ja CD4-T-lymfosyyttien määrä nousi 209 solulla.

Kotimaiset antiretroviraaliset lääkkeet

Kotimaista atsidotymidiiniä (timazidiinia) valmistetaan 0,1 g:n kapseleissa, ja sitä suositellaan käytettäväksi tilanteissa, joissa regrovirin, tsidovudiinin (Glaxo Wellcome) käyttö on aiheellista. Yksi tehokkaimmista kotimaisista lääkkeistä on fosfatsidi, jota "AZT Association" tuottaa kaupallisella nimellä nikaviiri (atsidotymidiinin 5'-H-fosfonaattinatriumsuola), 0,2 g:n tabletteina. Nikaviiri kuuluu HIV-käänteiskopioijaentsyymin estäjien luokkaan. Antiretroviraalisia lääkkeitä suojaavat paitsi venäläiset myös ulkomaiset patentit.

Nikaviiri on kemiallisessa rakenteessaan, vaikutusmekanismissaan ja antiviraalisessa aktiivisuudessaan samanlainen kuin atsidotymidiini (timazid, retrovir), jota käytetään laajalti HIV-infektion hoitoon, mutta se on huomattavasti vähemmän myrkyllinen elimistölle (6-8 kertaa) ja sillä on myös pitkäaikainen vaikutus, eli se pysyy veressä pidempään terapeuttisella pitoisuudella, mikä mahdollistaa kerran päivässä tapahtuvan annostelun.

Prekliinisissä tutkimuksissa osoitettiin myös, että nikaviirin biologinen hyötyosuus ja bioekvivalenssi ovat verrattavissa atsidotymidiiniin: sillä ei ole mutageenista, DNA:ta vaurioittavaa, karsinogeenista tai allergeenista vaikutusta. Raskauden kehitykseen kohdistuvia haittavaikutuksia havaittiin vain käytettäessä 20-kertaisia terapeuttisia annoksia (10-kertaisia terapeuttisia annoksia käytettäessä niitä ei havaittu).

Tutkimusten tulokset osoittivat nikaviirin korkean terapeuttisen tehon potilailla, jotka saivat antiretroviraalisia lääkkeitä sekä monoterapiana että osana yhdistelmähoitoa. Valtaosalla nikaviiria käyttävistä potilaista (73,2 %) havaittiin CD4-lymfosyyttien määrän nousu keskimäärin 2–3-kertaiseksi ja HIV-RNA:n mediaanitason (viruskuorman) lasku keskimäärin 3–4-kertaiseksi (yli 0,5 log/l). Positiivinen terapeuttinen vaikutus (immuunitilan palautuminen ja opportunististen sairauksien kehittymisriskin väheneminen) oli vakaa kaikilla tutkituilla päivittäisillä annoksilla: 0,4 g:sta 1,2 g:aan 2–3 annoksena.

Tavanomainen suositeltu annos on Nikavir 0,4 g kaksi kertaa päivässä. Lapsille: 0,01–0,02 g painokiloa kohden kahtena annoksena. Antiretroviraaliset lääkkeet on suositeltavaa ottaa ennen aterioita ja huuhdella ne alas vesilasillisen kanssa. Jos retrovirus on aiheuttanut keskushermoston vaurioita, lääkettä määrätään 1,2 g:n vuorokausiannoksena. Vakavien (epätodennäköisten) sivuvaikutusten sattuessa vuorokausiannos pienennetään 0,4 grammaan aikuisilla ja 0,005 grammaan painokiloa kohden lapsilla. Hoidon kesto on rajoittamaton, tarvittaessa jaksottaisin hoitojaksoina vähintään kolmen kuukauden ajan.

Nikaviiria sietävät hyvin paitsi aikuiset myös lapset. Muille antiretroviraalisille lääkkeille tyypillisiä sivuvaikutuksia, kuten pahoinvointia, oksentelua, päänsärkyä, ripulia, lihaskipua, anemiaa, trombosytopeniaa ja neutropeniaa, ei käytännössä havaittu potilailla koko Nikavirin käyttöjakson aikana. Lisäksi tutkimustulokset osoittavat Nikavirin käytön mahdollisuuden potilaille, joilla on kehittynyt intoleranssi atsidotymidiinille (retroviiri, tymatsidi) aiemman hoidon aikana. Pitkäaikaisessa (yli vuoden) käytössä ei havaittu Nikavir-resistenssin kehittymistä. Lääkkeen alhainen myrkyllisyys avaa mahdollisuuksia sen käytölle HIV-infektion riskin ehkäisevänä toimenpiteenä.

Edellä esitetyn perusteella on kaikki syyt pitää Nikaviria lupaavana lääkkeenä HIV-infektion hoitoon, jolla on merkittäviä etuja verrattuna vastaaviin lääkkeisiin, joita tällä hetkellä käytetään globaalissa kliinisessä käytännössä, ja Nikavirin luominen on kiistaton saavutus kotimaisessa tieteessä ja teknologiassa.

Kotimaiset antiretroviraaliset lääkkeet "Nikavir" ovat 2-3 kertaa halvempia kuin ulkomaiset ("Retrovir", "Abacavir", "Epivir", Glaxo Wellcome lnc, "Videx", "Zerit", Bristol-Myers Squit Corn ja muut).

Nikaviirin käytön tulokset kolmikomponenttisessa antiretroviraalisessa yhdistelmähoidossa käänteiskopioijaentsyymin estäjien (nikaviirin, videxin ja ei-nukleosidisen estäjä viramunen) kanssa 25 aikuispotilaalla osoittautuivat erittäin tehokkaiksi eikä niihin liittynyt sivuvaikutuksia. Viime vuosina antiretroviraalisten lääkkeiden määrä on jatkuvasti kasvanut, HIV-positiivisten henkilöiden hoito on monimutkaistunut ja paranee jatkuvasti. Antiretroviraalista hoitoa määrättäessä erotetaan toisistaan oireettomat ja oireiset HIV-infektiot, ja jälkimmäisten joukossa on pitkälle edenneen taudin luokka. Antiretroviraalisen hoidon määräämisen lähestymistapoja taudin akuutissa vaiheessa sekä tehottomien hoito-ohjelmien tai niiden yksittäisten osien muuttamisen perusperiaatteita tarkastellaan erikseen.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Käänteiskopioijaentsyymin estäjät - nukleosidianalogit

Nukleosidianalogeilla on hieman muuttuneet luonnollisten nukleosidien - tymidiinin, sytidiinin, adenosiinin tai guanosiinin - rakenteet. Solunsisäisesti, soluentsyymien vaikutuksesta, nämä antiretroviraaliset lääkkeet muuttuvat aktiivisiksi trifosfaattimuodoiksi, joita HIV:n käänteiskopioijaentsyymi virheellisesti käyttää luonnollisten nukleosiditrifosfaattien sijaan DNA-ketjun pidentämiseen. Analogien ja luonnollisten nukleosidien rakenteelliset erot kuitenkin estävät seuraavan nukleotidin kiinnittymisen virus-DNA:n kasvavaan ketjuun, mikä johtaa sen päättymiseen.

Antiviraalisten aineiden kompleksiin kuuluva tutkituin antiretroviraalinen lääke on atsidotymidiini.

Atsidotymidiini (3'-atsido,2'3'-dideoksitymidiini, AZT, tsidovudiini, retroviiri; Glaxo-Smithklein) - synteettiset antiretroviraaliset lääkkeet, luonnollisen nukleosidin tymidiinin analogit - ehdotettiin HIV-infektion hoitoon vuonna 1985, ja se oli pitkään yksi tehokkaimmista antiviraalisista aineista.

Venäjällä AZT:tä tuotetaan kaupallisella nimellä timazid. Toinen kotimainen nukleosidianalogi, fosfatsidi, on myös atsidotymidiinin johdannainen ja se on myös hyväksytty laajaan käyttöön.

Solun sisällä AZT fosforyloituu aktiiviseksi metaboliitikseen AZT-trifosfaatiksi, joka estää kilpailevasti tymidiinin liittymisen kasvavaan DNA-ketjuun RT:n avulla. Korvaamalla tymidiinitrifosfaatin AZT-trifosfaatti estää seuraavan nukleotidin liittymisen DNA-ketjuun, koska sen 3'-atsidoryhmä ei voi muodostaa fosfodiesterisidosta.

AZT on selektiivinen HIV-1:n ja HIV-2:n replikaation estäjä CD4-T-lymfosyyteissä, makrofageissa ja monosyyteissä, ja sillä on kyky tunkeutua keskushermostoon veri-aivoesteen läpi.

AZT:tä suositellaan kaikkien HIV-positiivisten aikuisten ja nuorten hoitoon, joiden CD4-lymfosyyttimäärä on alle 500/mm3, sekä HIV-infektion saaneille lapsille. Viime vuosina AZT:tä on käytetty laajalti perinataalisen HIV-infektion kemoprofylaksiaan.

Nämä antiretroviraaliset lääkkeet imeytyvät hyvin suun kautta otettuna (jopa 60 %). Puoliintumisaika solusta on noin 3 tuntia. Kertynyt kokemus on osoittanut, että optimaalinen annos aikuisille on 600 mg päivässä: 200 mg x 3 kertaa tai 300 mg x 2 kertaa päivässä, mutta HIV-infektion vaiheesta ja toleranssista riippuen sitä voidaan pienentää 300 mg:aan päivässä. Useimpien eurooppalaisten tutkijoiden mukaan AZT:n annosta 500 mg päivässä voidaan myös pitää optimaalisena. AZT erittyy munuaisten kautta, joten kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla annoksia tulee pienentää.

Lapsille antiretroviraalisia lääkkeitä määrätään 90–180 mg/m² kehon pinta-alaa kuuden tunnin välein.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että AZT hidastaa merkittävästi HIV:n replikaatiota ja HIV-infektion etenemistä oireettomilla ja oireisilla HIV-infektiopotilailla ja parantaa elämänlaatua vähentämällä opportunististen infektioiden ja neurologisten toimintahäiriöiden vaikeusastetta. Samalla CD4-T-solujen määrä elimistössä kasvaa ja viruskuorman taso laskee.

AZT:n sivuvaikutukset liittyvät pääasiassa suurten annosten tarpeeseen ja luuytimen myrkyllisyyteen. Näitä ovat anemia, leukopenia ja muut oireet - väsymys, ihottumat, päänsäryt, lihassairaudet, pahoinvointi ja unettomuus.

AZT-resistenssi kehittyy useimmilla potilailla pitkäaikaisen käytön (yli 6 kuukautta) aikana. Resistenttien kantojen kehittymisen vähentämiseksi AZT:tä suositellaan käytettäväksi yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.

Tällä hetkellä HIV-infektion hoidossa käytetään AZT:n ohella muita nukleosidiryhmän antiretroviraalisia lääkkeitä ja analogeja - didanosiinia, zalsitabiinia, stavudiinia, lamivudiinia, abakaviiria ja kombiviiria.

Didanosiini (2',3'-dideoksi-inosiini, ddl, videx; Bristol-Myers Squibb) on synteettinen antiretroviraalinen lääke, puriininukleosidi-deoksiadenosiinin analogi, ja se oli toinen HIV-infektion hoitoon vuonna 1991 hyväksytty antiretroviraalinen aine.

Solujen läpäisyn jälkeen didanosiini muuttuu soluentsyymien vaikutuksesta aktiiviseksi didejadenosiinitrifosfaatiksi, jolla on voimakas HIV-1- ja HIV-2-vastainen vaikutus.

Aluksi ddl:ää käytettiin aikuispotilailla, joilla oli oireinen HIV-infektio yhdessä aiemmin aloitetun AZT-hoidon kanssa, myöhemmin sitä käytettiin yhdessä muiden viruslääkkeiden kanssa sekä monoterapiana. Suositellut annokset aikuisille: yli 60 kg painoisille - 200 mg x 2 kertaa päivässä, alle 60 kg - 125 mg x 2 kertaa päivässä, lapsille - 90-150 mg/m² kehon pinta-alaa 12 tunnin välein.

Tällä hetkellä ehdotetaan ddl:n (videx) määräämistä kerran päivässä 400 mg aikuisille ja 180–240 mg/kg päivässä lapsille.

Uuden ddl-monoterapian teho HIV-infektiossa on suunnilleen sama kuin AZT-monoterapian. Spruance SL:n ym. mukaan AZT-monoterapiaa saavilla potilailla vaihtaminen ddl-monoterapiaan oli kuitenkin tehokkaampaa kuin AZT:n jatkaminen. Englund J:n ym. mukaan ddl, joko yksinään tai yhdistelmänä AZT:n kanssa, oli tehokkaampi kuin AZT yksinään lasten HIV-infektion hoidossa.

On saatu tietoja, että didanosiini (samoin kuin sytidiinianalogit - tsalsitabiini ja lamivudiini) on in vitro aktiivisempi aktivoimattomia perifeerisen veren mononukleaarisia soluja vastaan kuin aktivoituneita soluja vastaan, toisin kuin tsidovudiini ja stavudiini, joten on järkevää käyttää yhdistelmiä.

Vakavimpia ddl-hoidon sivuvaikutuksia ovat haimatulehdus, joka voi johtaa jopa kuolemaan johtavaan haimanekroosiin, sekä perifeeriset neuropatiat, joiden esiintyvyys kasvaa annoksen kasvaessa. Muita negatiivisia ilmentymiä ovat munuaisten toimintahäiriö ja muutokset maksa-arvoissa. Oireiden, kuten pahoinvoinnin, vatsakivun ja kohonneen amylaasi- tai lipaasiarvon, ilmeneminen on syytä keskeyttää ddl-hoito, kunnes haimatulehdus on poissuljettu.

Antiretroviraaliset lääkkeet, kuten dapsoni ja ketokonatsoli, tulee ottaa 2 tuntia ennen ddl:ää, koska ddl-tabletit saattavat estää dapsonin ja ketokonatsolin imeytymistä mahalaukusta. Varovaisuutta on noudatettava, kun suun kautta otettavaa gansikloviiria annetaan samanaikaisesti ddl:n kanssa, koska se lisää haimatulehduksen riskiä.

Pitkäaikaisessa käytössä kehittyy ddl-resistenttejä HIV-kantoja. Tutkimukset ovat osoittaneet, että ddI/AZT-yhdistelmä ei estä virusresistenssin kehittymistä (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), ja AZT-herkkyyden heikkenemistä esiintyy yhtä usein AZT-hoitoa saavilla potilailla kuin A3T/ddl-yhdistelmää saavilla potilailla.

Tsalsitabiini (2',3'-dideoksisytidiini, ddC, hyvid; Hoffmann-La Roche) on nukleosidisytidiinin pyrimidiinianalogi, jossa sytidiinin hydroksyyliryhmä on korvattu vetyatomilla. Kun solukinaasit muuttavat sen aktiiviseksi 5'-trifosfaatiksi, siitä tulee kilpaileva käänteiskopioijaentsyymin estäjä.

DdC hyväksyttiin käytettäväksi yhdessä AZT:n kanssa potilailla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet antiretroviraalista hoitoa, ja monoterapiana AZT:n korvaamiseksi henkilöillä, joilla on etenevä HIV-infektio tai jotka eivät siedä AZT:ta. Tutkimukset ovat osoittaneet, että tsalsitabiinin ja tsidovudiinin yhdistelmä lisäsi merkittävästi CD4+-solujen määrää yli 50 % lähtötasosta ja vähensi AIDS:ia määrittelevien sairauksien ja kuolemien ilmaantuvuutta aiemmin hoitamattomilla HIV-tartunnan saaneilla potilailla ja antiviraalista hoitoa saavilla potilailla. Hoidon keskimääräinen kesto oli 143 viikkoa (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Vaikka laajat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet hyviä terapeuttisia vaikutuksia ddC:n ja AZT:n yhdistelmähoidolla, ddC:n käyttöä suositellaan tällä hetkellä kolmoishoidossa, johon sisältyy proteaasi-inhibiittori.

Suositeltu annos aikuisille ja nuorille on 0,75 mg kolme kertaa päivässä, alle 13-vuotiaille lapsille 0,005–0,01 mg/kg ruumiinpainoa 8 tunnin välein.

Yleisiä sivuvaikutuksia ovat päänsärky, heikotus ja ruoansulatuskanavan häiriöt. Näillä antiretroviraalisilla lääkkeillä on tyypillisimmät komplikaatiot – perifeeriset neuropatiat, joita esiintyy noin kolmanneksella tapauksista pitkälle edenneen HIV-infektion potilailla. Haimatulehdus kehittyy 1 %:lla ddC:tä saavista. Harvinaisia komplikaatioita ovat maksan steatoosi, suuontelon tai ruokatorven haavaumat ja kardiomyopatia.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset: ddC:n yhteiskäyttö tiettyjen lääkkeiden (kloramfenikoli, dapsoni, didanosiini, isoniatsidi, metronidatsoli, ribaviriini, vinkristiini jne.) kanssa lisää perifeeristen neuropatioiden riskiä. Pentamidiinin laskimonsisäinen anto voi aiheuttaa haimatulehduksen, joten sen samanaikaista käyttöä ddC:n kanssa ei suositella.

Resistenssi ddC:lle kehittyy noin vuoden kuluessa hoidosta. ddC:n ja AZT:n samanaikainen käyttö ei estä resistenssin kehittymistä. Ristiresistenssi muiden nukleosidianalogien (ddl, d4T, 3TC) kanssa on mahdollista (AmFAR:n AIDS/HIV-hoitohakemisto, 1997).

Stavudiini (2'3'-didehydro-2',3'-deoksitymidiini, d4T, zerit; Bristol-Myers Squibb) on antiretroviraalinen lääke, luonnollisen nukleosidin tymidiinin analogi. Se tehoaa HIV-1- ja HIV-2-viruksiin. Solujen kinaasit fosforyloivat stavudiinia stavudiini-5'-trifosfaatiksi, ja se estää viruksen replikaatiota kahdella tavalla: estämällä käänteiskopioijaentsyymiä ja katkaisemalla muodostuvan DNA-ketjun.

Stavudiinin ja tsidovudiinin (AZT) yhteiskäyttöä ei suositella, koska ne kilpailevat samoista soluentsyymeistä. Zeritiä voidaan kuitenkin käyttää onnistuneesti tapauksissa, joissa tsidovudiinihoito ei ole aiheellista tai se on korvattava. Stavudiinin terapeuttinen vaikutus tehostuu, kun sitä määrätään yhdessä didanosiinin, lamivudiinin ja proteaasinestäjien kanssa. Zeritillä on kyky tunkeutua keskushermostoon estäen HIV-dementian kehittymistä.

Annostus aikuisille ja nuorille: yli 60 kg painaville - 40 mg kaksi kertaa päivässä, 30-60 kg painaville - 30 mg kaksi kertaa päivässä.

Äskettäin nämä antiretroviraaliset lääkkeet on hyväksytty käytettäväksi HIV-infektion hoidossa lapsilla annoksella 1 mg/kg ruumiinpainoa 12 tunnin välein alle 30 kg painaville lapsille.

Zeritin sivuvaikutuksia ovat unihäiriöt, ihottumat, päänsäryt ja ruoansulatuskanavan häiriöt. Harvinainen mutta vakavin toksisuuden ilmentymä on annoksesta riippuva perifeerinen neuropatia. Joskus maksaentsyymit ovat koholla.

D4T-resistenssitapaukset olivat harvinaisia.

FDA on hyväksynyt Zeritin ja Videxin HIV-infektion ensilinjan hoidoksi.

S. Morenon (2002) mukaan resistenssi d4T:lle kehittyy hitaammin kuin AZT:lle. Tällä hetkellä erotetaan kolme pääasiallista lipidiaineenvaihdunnan häiriöihin liittyvää sivuvaikutusta: lipoatrofia, lipodystrofia ja lipohypertrofia. Yhdessä tutkimuksessa havaittiin merkittäviä eroja d4T:n ja AZT:n välillä potilailla, joilla oli lipoatrofiaa, mutta ei hypertrofiaa, kun taas toisessa tutkimuksessa havaittiin samanlainen lipodystrofian esiintymistiheys d4T- ja AZT-hoidon aikana. Kerran päivässä otettava d4T (100 mg tablettia kohden) (Zerit PRC) on kätevä ja optimaalinen hoitomyöntyvyyden kannalta ja voi parantaa kliinisiä tuloksia.

Lamivudiinia (2',3'-dideoksi-3'-tasitidiini, 3TC, Epivir; GlaxoSmithKline) on käytetty HIV-infektion hoidossa vuodesta 1995 lähtien. Solunsisäisesti nämä antiretroviraaliset lääkkeet fosforyloituvat aktiiviseksi 5'-trifosfaatiksi, jonka puoliintumisaika solussa on 10,5–15,5 tuntia. Aktiivinen L-TP kilpailee luonnollisen deoksisytidiinitrifosfaatin kanssa kiinnittymisestä proviraalisen DNA:n kasvavaan ketjuun, estäen siten HIV:n käänteiskopioijaentsyymin (RT).

Antiretroviraalisilla lääkkeillä on korkea biologinen hyötyosuus suun kautta otettuna (86 %), ne erittyvät munuaisten kautta, otettuna 150 mg kaksi kertaa päivässä (aikuisille ja yli 50 kg painaville nuorille), alle 13-vuotiaille lapsille määrätään 4 mg/kg painoa 12 tunnin välein.

Lamivudiinin ja retroviirin vaikutuksen synergia on osoitettu. Yhdistelmähoidolla kemoterapialle resistenttien HIV-kantojen syntyminen viivästyy. Hyvä antiviraalinen vaikutus on havaittu myös käytettäessä ZTS:ää yhdessä d4T:n ja proteaasinestäjien kanssa. Lamivudiinia on käytetty menestyksekkäästi paitsi HIV-infektion myös kroonisen virushepatiitti B:n hoitoon. Lamivudiinin etuna muihin käänteiskopioijaentsyymin estäjiin verrattuna on kyky käyttää sitä kahdesti päivässä, mikä helpottaa merkittävästi yhdistelmähoidon toteuttamista.

AZT/ZTS- ja AZT/ZTS/indinaviiri-yhdistelmien käyttöä lasten HIV-infektion hoidossa tutkitaan parhaillaan.

Lamivudiinilla on minimaalinen toksisuus. Sen käytön aikana voi esiintyä oireita, kuten päänsärkyä, pahoinvointia, ripulia, neuropatiaa, neutropeniaa ja anemiaa.

Tiedetään, että resistenssi ART:lle muodostui potilailla, jotka ottivat antiretroviraalisia lääkkeitä yli 12 viikon ajan.

GlaxoSmithKline valmistaa myös yhdistelmälääkkeitä antiretroviraalisille lääkkeille - Combivir, jonka yksi tabletti sisältää kaksi nukleosidianalogia - Retrovir (tsidovudiini) - 300 mg ja Epivir (lamivudiini) - 150 mg. Combivir otetaan yksi tabletti kaksi kertaa päivässä, mikä yksinkertaistaa merkittävästi yhdistelmähoidon toteuttamista. Antiretroviraaliset lääkkeet sopivat hyvin yhteen muiden lääkkeiden kanssa ja niillä on maksimaaliset suppressoivat ominaisuudet kolmoishoidossa, jota suositellaan HIV-positiivisille potilaille, jotka aloittavat antiviraalisen hoidon tai jotka ovat jo saaneet muita antiretroviraalisia lääkkeitä. Combivir hidastaa selvästi HIV-taudin etenemistä ja vähentää kuolleisuutta.

Combivirin yleisimmät sivuvaikutukset ovat päänsärky (35 %), pahoinvointi (33 %), väsymys/huonovointisuus (27 %), nenän oireet (20 %) sekä suoraan sen ainesosaan, tsidovudiiniin, liittyvät oireet, kuten neutropenia, anemia ja pitkäaikaisessa käytössä myopatia.

Combiviria ei suositella alle 12-vuotiaille lapsille, alle 110 paunaa (noin 50 kg) painaville potilaille tai munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille.

Atsidotymidiini (retrovir), HIV (zalsitabiini), videx (didanosiini), lamivudiini (epivir), stavudiini (zerit) ja kombivir ovat hyväksyttyjä käytettäväksi maassamme.

Toinen uusi lääke nukleosidianalogien ryhmästä, abakaviiri, on parhaillaan kliinisissä tutkimuksissa.

Abakaviiri tai Ziagen (GlaxoSmithKline) - antiretroviraaliset lääkkeet, luonnollisen guanosiinin analogit, joilla on ainutlaatuiset solunsisäiset fosforylaatioreitit, jotka erottavat ne aiemmista nukleosidianalogeista. Sitä otetaan 300 mg:n annoksella kaksi kertaa päivässä. Sillä on hyvä biologinen hyötyosuus suun kautta otettuna, ja se pystyy tunkeutumaan keskushermostoon.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että yksinään käytettynä abakaviiri vähensi merkittävästi viruskuormaa, ja yhdessä AZT:n ja 3TC:n sekä proteaasinestäjien (ritonaviiri, indinaviiri, fortovaasi, nelfinaviiri, amprenaviiri) kanssa käytettynä viruskuorma laski havaitsemattomiin. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että ddl- tai d4T-hoitoa saavat potilaat reagoivat abakaviirihoitoon paremmin kuin AZT:tä tai AZT/3TC:tä saaneet.

Abakaviiri on yleensä hyvin siedetty. Käytettäessä on joskus esiintynyt allergisia reaktioita (2–5 %), neutropeniaa, ihottumaa, pahoinvointia, päänsärkyä tai vatsakipua ja ripulia, mutta ajoissa havaitut yliherkkyysreaktiot voivat johtaa vakaviin seurauksiin tai jopa potilaan kuolemaan. Kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu abakaviiria ristivuorovaikutuksessa muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.

Harvinaisia tapauksia resistenteistä HIV-kannoista on raportoitu abakaviirimonoterapian aikana 12–24 viikon ajan, mutta AZT- tai 3TC-hoito voi aiheuttaa ristiresistenssin abakaviirille.

Adefoviiridipivoksiili (Preveon, Gilead Sciences) on ensimmäinen nukleotidianalogiin kuuluva antiretroviraalinen lääke, joka sisältää jo monofosfaattiryhmän (adenosiinimonofosfaatti). Tämä helpottaa fosforylaation jatkovaiheita ja tekee siitä aktiivisemman monenlaisia soluja, erityisesti lepotilassa olevia, vastaan. Adefoviirin puoliintumisaika solussa on pitkä, mikä mahdollistaa antiretroviraalisten lääkkeiden käytön kerran päivässä 1200 mg:n annoksella. Se erittyy munuaisten kautta. Adefoviirin yhteisvaikutuksia muiden viruslääkkeiden kanssa ei ole tähän mennessä tutkittu riittävästi. On todettu, että adefoviiri tehoaa muihin virusinfektioihin, kuten hepatiitti B -virukseen ja sytomegalovirukseen (CMV), mikä tekee siitä lupaavan käytettäväksi HIV-infektiopotilailla, joilla on sekä virushepatiitti B että CMV-infektio.

GlaxoSmithKline on kehittänyt ja valmistanut kliinisiin testeihin uusia antiretroviraalisia lääkkeitä: Trizivir, joka sisältää 300 mg retroviiria, 150 mg epiviiria ja 300 mg abakaviiria, ja sitä suositellaan käytettäväksi 1 tabletti 2 kertaa päivässä.

Toisen tehokkaimman nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjän, abakaviirin, lisääminen Combiviriin auttaa voittamaan Retrovir- ja Epivir-resistenssin kehittymisen.

Kokemus kahden nukleosidianalogin yhdistelmistä on osoittanut, että yleisesti ottaen yhdistelmänukleosidihoito (AZT/ddl, AZT/ddC tai AZT/3TC) on tehokkaampaa kuin mono-AZT- tai ddl-hoito, mutta nukleosidianalogeilla on haittoja: HIV-käänteiskopioijaentsyymi mutatoituu nopeasti ja muuttuu lääkeaineille epäherkäksi, mikä puolestaan voi aiheuttaa sivuvaikutuksia, joten nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjiä on tarpeen käyttää muiden HIV-entsyymien estäjien, erityisesti C-proteaasin estäjien, kanssa.