Barbituraatit

Barbituraatit ovat barbituurihapon johdannaisia. Niiden luomisesta ja käyttöönotosta vuonna 1903 lähtien niitä on käytetty laajalti ympäri maailmaa unilääkkeinä ja kouristuksia ehkäisevinä aineina. Anestesiologiassa niitä on käytetty pidempään kuin muita suonensisäisiä anestesialääkkeitä.

Viime vuosina ne ovat antaneet tietä takaisin hallitsevalle hypnoottiselle asemalleen, joka niillä oli useiden vuosikymmenten ajan. Tällä hetkellä anestesiassa käytettyjen barbituraattien luettelo rajoittuu natriumtiopentaaliin, metoheksitaliin ja heksobarbitaaliin. Natriumtiopentaali oli anestesian induktion standardihypnootti vuodesta 1934 propofolin käyttöönottoon vuonna 1989. Fenobarbitaalia (ks. kohta III), jota annetaan suun kautta, voidaan käyttää esilääkityksenä.

Barbituraattien luokittelu vaikutuksen keston perusteella ei ole täysin oikea, koska jopa erittäin lyhytvaikutteisten lääkkeiden käytön jälkeen niiden jäännöspitoisuus plasmassa ja vaikutukset kestävät useita tunteja. Lisäksi vaikutuksen kesto muuttuu merkittävästi infuusion annon myötä. Siksi on perusteltua luokitella barbituraatit pelkästään barbituraattihapon hiiliatomien kemiallisen substituution luonteen perusteella. Oksibarbituraatit (heksobarbitaali, metoheksitaali, fenobarbitaali, pentobarbitaali, sekobarbitaali) säilyttävät happiatomin toisen hiiliatomin asemassa. Tiobarbituraateissa (natriumtiopentaali, tiamylaali) tämä atomi on korvattu rikkiatomilla.

Barbituraattien vaikutus ja aktiivisuus riippuvat pitkälti niiden rakenteesta. Esimerkiksi hiiliatomien ketjun haarautumisaste barbituraattirenkaan hiiliatomien 2. ja 5. asemissa määrää hypnoottisen vaikutuksen voimakkuuden ja keston. Siksi tiamylaali ja sekobarbitaali ovat vahvempia ja vaikuttavat pidempään kuin natriumtiopentaali. Toisen hiiliatomin korvaaminen rikkiatomilla (rikkitys) lisää rasvaliukoisuutta ja tekee siten barbituraateista voimakkaan hypnoottisen lääkkeen, jolla on nopea vaikutus ja lyhyempi vaikutusaika (natriumtiopentaali). Typpiatomin metyyliryhmä määrää lääkkeen lyhyen vaikutusajan (metoheksitaali), mutta lisää eksitatoristen reaktioiden todennäköisyyttä. Fenyyliryhmän läsnäolo atomin 5. asemassa lisää kouristuksia estävää vaikutusta (fenobarbitaali).

Useimmilla barbituraateilla on stereoisomeerejä, jotka johtuvat rotaatiosta viidennen hiiliatomin ympäri. Natriumtiopentaalin, tiamylaalin, pentobarbitaalin ja sekobarbitaalin 1-isomeerit ovat lähes kaksi kertaa vahvempia kuin d-isomeerit, ja niillä on samanlainen kyky tunkeutua keskushermostoon ja farmakokinetiikka. Metoheksitalilla on neljä stereoisomeeriä. Beeta-1-isomeeri on 4–5 kertaa vahvempi kuin α-1-isomeeri. Beeta-isomeeri aiheuttaa kuitenkin liiallista motorista aktiivisuutta. Siksi kaikki barbituraatit muodostuvat raseemisina seoksina.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barbituraatit: paikka terapiassa

Tällä hetkellä barbituraatteja käytetään pääasiassa anestesian indusointiin. Heksobarbitaalia ja metoheksitaalia annetaan yleensä 1-prosenttisena liuoksena, ja natriumtiopentaalia annetaan 1-2,5-prosenttisena liuoksena. Kliinisiin ja EEG-oireisiin perustuva tajunnan menetys ei heijasta anestesian syvyyttä ja siihen voi liittyä hyperrefleksiaa. Siksi traumaattiset manipulaatiot, mukaan lukien henkitorven intubaatio, tulisi suorittaa muiden lääkkeiden (opioidien) lisäksi. Methoheksitalin etuna on nopeampi tajunnan palautuminen sen annon jälkeen, mikä on tärkeää avohoidossa. Mutta se aiheuttaa myoklonusta, hikkaa ja muita kiihtyneisyyden merkkejä useammin kuin natriumtiopentaali.

Barbituraatteja käytetään nykyään harvoin anestesian ylläpitoon. Tämä johtuu sivuvaikutusten esiintymisestä ja sopimattomasta farmakokinetiikasta. Niitä voidaan käyttää monoanesteettina kardioversiossa ja sähkösokkihoidossa. Barbituraattien käytön esilääkityksenä on rajoittunut jyrkästi anestesian myötä.

Tehohoidossa barbituraatteja käytetään kohtausten ehkäisyyn ja lievitykseen, kallonsisäisen paineen alentamiseen neurokirurgisilla potilailla ja harvemmin rauhoittavina aineina. Barbituraattien käyttö sedaation saavuttamiseksi ei ole perusteltua kiputiloissa. Joissakin tapauksissa barbituraatteja käytetään psykomotorisen agitaation lievittämiseen.

Eläinkokeet ovat osoittaneet, että suuret barbituraattiannokset johtavat keskivaltimopaineen, keskimääräisen verenkierron paineen ja PM02:n laskuun. Methoheksitalilla on vähäisempi vaikutus aineenvaihduntaan ja vasokonstriktioon kuin natriumtiopentaalilla, ja se vaikuttaa myös lyhyemmän aikaa. Aivovaltimon tukkeutuessa barbituraatit pienentävät infarktialuetta, mutta niistä ei ole hyötyä aivohalvauksen tai sydänpysähdyksen yhteydessä.

Ihmisillä natriumtiopentaali annoksella 30–40 mg/kg ruumiinpainoa suojasi sydänläppäleikkauksissa normotermisessä tekokierrossa. Natriumtiopentaali suojaa aivojen huonosti perfusoituja alueita potilailla, joilla on kohonnut kallonsisäinen paine kaulavaltimon endarterektomian ja rinta-aortan aneurysman vuoksi. Tällaiset suuret barbituraattiannokset aiheuttavat kuitenkin vakavaa systeemistä hypotensiota, vaativat suurempaa inotrooppista tukea ja niihin liittyy pitkittynyt heräämisjakso.

Barbituraattien kykyä parantaa aivojen eloonjäämistä kallon trauman tai verenkiertopysähdyksen aiheuttaman yleisen iskemian ja hypoksian jälkeen ei ole vahvistettu.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Vaikutusmekanismi ja farmakologiset vaikutukset

Suonensisäisten anesteettien aiheuttaman keskushermostolamaisuuden mekanismi ei ole täysin selvä. Nykykäsitysten mukaan ei ole olemassa universaalia mekanismia kaikille yleisanesteeteille. Lipidi- ja proteiiniteoriat on korvattu ionikanavien ja välittäjäaineiden teorialla. Kuten tiedetään, keskushermoston toiminta tapahtuu tasapainoisten järjestelmien välillä, jotka aktivoivat ja estävät hermoimpulssien johtumista. GABA:ta pidetään nisäkkäiden keskushermoston tärkeimpänä estävänä välittäjäaineena. Sen pääasiallinen vaikutuspaikka on GABA-reseptori, joka on heterooligomeerinen glykoproteiinikompleksi, joka koostuu vähintään viidestä kohdasta, jotka ovat yhdistyneet niin kutsuttujen kloridikanavien ympärille. GABA-reseptorin aktivointi johtaa kloridi-ionien lisääntyneeseen virtaukseen soluun, kalvon hyperpolarisaatioon ja postsynaptisen neuronin vasteen heikkenemiseen eksitatorisille välittäjäaineille. GABA-reseptorin lisäksi kompleksi sisältää bentsodiatsepiineja, barbituraattia, steroideja, pikrotoksiinia ja muita sitoutumiskohtia. Suonensisäiset anesteetit voivat olla vuorovaikutuksessa eri tavoin GABAA-reseptorikompleksin eri sitoutumiskohtien kanssa.

Barbituraatit ensinnäkin hidastavat GABA:n irtoamisnopeutta aktivoituneesta reseptorista, mikä pidentää ionikanavan avautumista. Toiseksi, hieman suuremmissa pitoisuuksissa ne aktivoivat suoraan kloridikanavia, jäljittelemällä GABA:ta jopa ilman sitä. Toisin kuin barbituraatit, barbituraatit eivät ole vaikutukseltaan niin selektiivisiä, että ne voivat tukahduttaa eksitatoristen välittäjäaineiden aktiivisuutta, myös synapsien ulkopuolella. Tämä voi selittää niiden kyvyn aiheuttaa anestesian kirurgisen vaiheen. Ne tukahduttavat selektiivisesti impulssien johtumista sympaattisen hermoston ganglioissa, johon esimerkiksi liittyy verenpaineen lasku.

Barbituraattien vaikutukset keskushermostoon

Barbituraateilla on annoksesta riippuvaisia rauhoittavia, hypnoottisia ja kouristuksia estäviä vaikutuksia.

Annoksesta riippuen barbituraatit aiheuttavat sedaatiota, unta ja yliannostustapauksissa kirurgisen vaiheen anestesian ja kooman. Rauhoittavien-hypnoottisten ja kouristuksia estävien vaikutusten voimakkuus vaihtelee eri barbituraattien välillä. Keskushermostoon ja vagushermoon kohdistuvien vaikutusten suhteellisen voimakkuuden mukaan ne järjestyvät seuraavaan järjestykseen: metoheksitaali > tiamylaali > natriumtiopentaali > heksobarbitaali. Lisäksi vastaavilla annoksilla metoheksitaali on noin 2,5 kertaa voimakkaampi kuin natriumtiopentaali ja sen vaikutus on 2 kertaa lyhyempi. Muiden barbituraattien vaikutus on heikompi.

Subanesteettisina annoksina barbituraatit voivat aiheuttaa lisääntynyttä kipuherkkyyttä - hyperalgesiaa, johon liittyy kyynelvuotoa, takykardiaa, takykardiaa, hypertensiota ja agitaatiota. Tämän perusteella barbituraatteja pidettiin jopa antianalgeetteina, mitä ei myöhemmin vahvistettu.

Barbituraattien kouristuksia estävät ominaisuudet selittyvät pääasiassa GABA:n postsynaptisella aktivaatiolla, kloridi-ionien kalvojohtavuuden muutoksilla sekä glutaminergisten ja kolinergisten herätteiden antagonismilla. Lisäksi kalsiumionien pääsyn presynaptinen estyminen hermopäätteisiin ja välittäjäaineiden vapautumisen väheneminen ovat mahdollisia. Barbituraateilla on erilaiset vaikutukset kouristuksia aiheuttavaan aktiivisuuteen. Siten natriumtiopentaali ja fenobarbitaali pystyvät pysäyttämään kouristukset nopeasti, kun muut lääkkeet ovat tehottomia. Methohexital voi aiheuttaa kouristuksia suurina annoksina ja pitkäaikaisena infuusiona käytettynä.

Barbituraattien aiheuttamat EEG-muutokset riippuvat annoksesta ja vaihtelevat vaiheittain: pienten annosten jälkeisestä matalajännitteisestä nopeasta aktiivisuudesta, syvenevän anestesian aikana esiintyvistä sekoittuneista, suuren amplitudin ja matalataajuisista 5- ja 9-aalloista aina suppressiopurskeisiin ja litteään EEG:hen. Tajunnan menetyksen jälkeinen kuva on samanlainen kuin fysiologinen uni. Mutta jopa tällaisessa EEG-kuvassa voimakas kipuärsytys voi aiheuttaa heräämisen.

Barbituraattien vaikutuksella herätepotentiaaleihin on omat erityispiirteensä. Aivojen somatosensorisissa herätepotentiaaleissa (SSEP) ja auditiivisissa herätepotentiaaleissa (AEP) havaitaan annoksesta riippuvia muutoksia. Mutta jopa silloin, kun isoelektrinen EEG saadaan aikaan natriumtiopentaalin annon taustalla, SSEP:n komponentit ovat käytettävissä rekisteröitäväksi. Natriumtiopentaali vähentää motoristen herätepotentiaalien (MEP) amplitudia enemmän kuin metoheksitaali. Bispektri-indeksi (BIS) on hyvä kriteeri barbituraattien hypnoottiselle vaikutukselle.

Barbituraatteja pidetään aivoja suojaavina lääkkeinä. Erityisesti fenobarbitaali ja natriumtiopentaali estävät iskemian seurauksena tapahtuvia elektrofysiologisia, biokemiallisia ja morfologisia muutoksia, mikä parantaa aivojen pyramidisolujen palautumista. Tämä suoja voi johtua useista suorista ja epäsuorista neuroprotektiivisista vaikutuksista:

• aivojen aineenvaihdunnan heikkeneminen korkean aivotoiminnan alueilla;
• virityksen vaimennus inaktivoimalla typpioksidia (NO), glutamaatin kouristusaktiivisuuden heikkeneminen (iskemian aikana K+ poistuu hermosoluista glutamaattikationireseptorikanavien kautta, ja Na+ ja Ca2+ tulevat sisään aiheuttaen hermosolujen kalvopotentiaalin epätasapainon);
• aivojen terveiden alueiden vasokonstriktio ja veren ohjaaminen vaurioituneille alueille;
• kallonsisäisen paineen alentaminen;
• kohonnut aivojen perfuusiopaine (CPP);
• liposomaalisten kalvojen stabilointi;
• vapaiden radikaalien tuotannon vähentäminen.

On kuitenkin muistettava, että suuret barbituraattiannokset ja niiden negatiivinen hemodynaaminen vaikutus voimistavat immuunisuppressiota, mikä voi rajoittaa niiden kliinistä tehoa. Natriumtiopentaalista voi olla hyötyä neurokirurgisilla potilailla, joilla on kohonnut kallonsisäinen paine (vähentää aivojen ilmavirtausta ja hapenkulutusta - PM02) tai kallonsisäisten verisuonten tukkeutuminen eli fokaalinen iskemia.

Barbituraattien vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään

Lääkkeiden kardiovaskulaariset vaikutukset määräytyvät antoreitin mukaan ja laskimonsisäisen injektion yhteydessä riippuvat käytetystä annoksesta sekä alkuperäisestä verenkierrossa olevasta veren tilavuudesta (CBV), sydän- ja verisuonijärjestelmän sekä autonomisen hermoston tilasta. Normovolemisilla potilailla induktioannoksen antamisen jälkeen verenpaine laskee ohimenevästi 10–20 %, ja samalla syke nousee kompensoivasti 15–20 lyöntiä minuutissa. Pääasiallinen syy on perifeerinen venodilataatio, joka on seurausta medulla oblongatan vasomotorisen keskuksen lamaantumisesta ja keskushermoston sympaattisen stimulaation vähenemisestä. Kapasitanssisuonten laajeneminen ja laskimopaluvirtauksen väheneminen aiheuttavat sydämen minuuttitilavuuden (CO) ja verenpaineen laskua. Sydänlihaksen supistuvuus heikkenee vähemmän kuin inhalaatioanesteettien käytössä, mutta enemmän kuin muiden laskimonsisäisten anesteettien käytössä. Mahdollisia mekanismeja ovat vaikutus kalsiumin transmembraaniseen virtaukseen ja typpioksidin ottokykyyn. Barorefleksi muuttuu hieman, ja syke nousee hypotension seurauksena merkittävämmin metoheksitalin kuin natriumtiopentaalin käytössä. Sydämen sykkeen nousu johtaa sydänlihaksen hapenkulutuksen kasvuun. OPSS pysyy yleensä muuttumattomana. Hypoksemian ja hyperkarbian puuttuessa rytmihäiriöitä ei havaita. Suuremmilla annoksilla on suora vaikutus sydänlihakseen. Sydänlihaksen herkkyys katekoliamiineille vähenee. Harvinaisissa tapauksissa voi esiintyä sydänpysähdys.

Barbituraatit supistavat aivoverisuonia, mikä pienentää aivojen verenkiertoa ja kallonsisäistä painetta. Verenpaine laskee vähemmän kuin kallonsisäinen paine, joten aivojen perfuusio ei muutu merkittävästi (kallonsisäinen paine yleensä jopa nousee). Tämä on erittäin tärkeää potilaille, joilla on kohonnut kallonsisäinen paine.

PM02-pitoisuus on myös annoksesta riippuvainen ja heijastaa hermosolujen, mutta ei metabolisen, hapenkulutuksen vähenemistä. Laktaatin, pyruvaatin, fosfokreatiinin, adenosiinitrifosfaatin (ATP) ja glukoosin pitoisuudet eivät muutu merkittävästi. Aivojen metabolisen hapenkulutuksen todellinen lasku saavutetaan vain luomalla hypotermia.

Barbituraattien induktiohoidon jälkeen silmänpaine laskee noin 40 %. Tämä tekee niiden käytöstä turvallista kaikissa silmälääketieteellisissä toimenpiteissä. Suksametoniumin käyttö palauttaa silmänpaineen alkuperäiselle tasolle tai jopa ylittää sen.

Barbituraatit hidastavat perusaineenvaihduntaa, mikä aiheuttaa lämmönhukkaa vasodilataation vuoksi. Ruumiinlämmön laskuun ja lämmönsäätelyn häiriintymiseen voi liittyä leikkauksen jälkeistä vilunväristystä.

Barbituraattien vaikutukset hengityselimiin

Lääkkeiden vaikutukset riippuvat annoksesta, antonopeudesta ja esilääkityksen laadusta. Kuten muutkin anesteetit, barbituraatit vähentävät hengityskeskuksen herkkyyttä sen toimintaa stimuloiville luonnollisille aineille - CO2:lle ja O2:lle. Tämän keskushermoston laman seurauksena hengityksen syvyys ja tiheys (RR) vähenevät aina apneaan asti. Ventilaatioparametrien normalisoituminen tapahtuu nopeammin kuin hengityskeskuksen reaktion palautuminen hyperkapniaan ja hypoksemiaan. Yskä, hikka ja myoklonus vaikeuttavat keuhkoventilaatiota.

Barbituraattien voimakas vagotoninen vaikutus voi joissakin tapauksissa aiheuttaa liman liikaeritystä. Kurkunpään ja keuhkoputkien kouristus on mahdollinen. Näitä komplikaatioita esiintyy yleensä asennettaessa hengitystietä (intubaatioputki, kurkunpään maski) pinnallisen anestesian taustalla. On huomattava, että barbituraattien indusoinnissa kurkunpään refleksit heikkenevät vähemmän kuin vastaavien propofoliannosten annon jälkeen. Barbituraatit heikentävät henkitorven ja keuhkoputkien limakalvojen puhdistuman suojamekanismia.

[ 9 ], [ 10 ]

Vaikutukset ruoansulatuskanavaan, maksaan ja munuaisiin

Anestesian induktio barbituraateilla ei vaikuta merkittävästi terveiden potilaiden maksaan ja ruoansulatuskanavaan. Barbituraatit lisäävät vagushermon aktiivisuutta ja lisäävät syljen ja liman eritystä ruoansulatuskanavassa. Heksobarbitaali heikentää suoliston motorista toimintaa. Tyhjään vatsaan käytettynä pahoinvointi ja oksentelu ovat harvinaisia.

Alentamalla systeemistä verenpainetta barbituraatit voivat vähentää munuaisten verenvirtausta, glomerulaarista suodatusta ja tubulussekreetiota. Riittävä infuusiohoito ja hypotension korjaaminen estävät barbituraattien kliinisesti merkittävät vaikutukset munuaisiin.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Vaikutus hormonaaliseen vasteeseen

Natriumtiopentaali alentaa plasman kortisolipitoisuuksia. Toisin kuin etomidaatti, se ei kuitenkaan estä kirurgisen stressin aiheuttamaa lisämunuaisten kuorikerroksen stimulaatiota. Myksedeemaa sairastavilla potilailla on havaittu lisääntynyttä herkkyyttä natriumtiopentaalille.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Vaikutus hermo-lihasliitokseen

Barbituraatit eivät vaikuta hermo-lihasliitokseen eivätkä aiheuta lihasten relaksaatiota. Suurina annoksina ne vähentävät hermo-lihassynapsin postsynaptisen kalvon herkkyyttä asetyylikoliinin vaikutukselle ja heikentävät luustolihasten sävyä.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Toleranssi

Barbituraatit voivat indusoida maksan mikrosomaalisia entsyymejä, jotka osallistuvat niiden omaan aineenvaihduntaan. Tällainen itseinduktio on mahdollinen mekanismi toleranssin kehittymiselle niille. Akuutti toleranssi barbituraateille on kuitenkin nopeampaa kuin entsyymien induktio. Maksimaalinen toleranssi johtaa lääketarpeen kuusinkertaiseen kasvuun. Toleranssi barbituraattien rauhoittavalle vaikutukselle kehittyy nopeammin ja on voimakkaampi kuin antikonvulsiiviselle vaikutukselle.

Ristitoleranssia rauhoittavien ja hypnoottisten lääkkeiden kanssa ei voida sulkea pois. Tämä on otettava huomioon näiden lääkkeiden tunnetun väärinkäytön kaupungeissa ja moniriippuvuuden yleisyyden yhteydessä.

Farmakokinetiikka

Heikkoina happoina barbituraatit imeytyvät erittäin nopeasti mahalaukusta ja ohutsuolesta. Natriumsuolat imeytyvät nopeammin kuin vapaat hapot, kuten barbitaali ja fenobarbitaali.

Barbamyl, heksobarbitaali, metoheksitaali ja natriumtiopentaalia voidaan antaa lihakseen. Barbitalia voidaan antaa myös peräsuoleen peräruiskeina (suositellaan lapsille). Metoheksitaali, natriumtiopentaalia ja heksobarbitaalia voidaan antaa myös peräsuoleen 5-prosenttisena liuoksena; vaikutuksen alku on hitaampi.

Barbituraattien pääasiallinen antoreitti on laskimonsisäinen. Lääkeaineen läpäisyn nopeus ja täydellisyys veri-aivoesteen (BBB) läpi määräytyvät niiden fysikaalis-kemiallisten ominaisuuksien perusteella. Lääkkeillä, joilla on pienempi molekyylikoko, parempi lipidiliukoisuus ja alhaisempi sitoutumisaste plasman proteiineihin, on suurempi tunkeutumiskyky.

Barbituraattien lipidiliukoisuus määräytyy lähes kokonaan lääkeaineen ionisoitumattoman (dissosioitumattoman) osan lipidiliukoisuudesta. Dissosiaatioaste riippuu niiden kyvystä muodostaa ioneja vesipitoisessa väliaineessa ja tämän väliaineen pH:sta. Barbituraatit ovat heikkoja happoja, joiden dissosiaatiovakio (pKa) on hieman yli 7. Tämä tarkoittaa, että fysiologisilla veren pH-arvoilla noin puolet lääkeaineesta on ionisoitumattomassa tilassa. Asidoosissa heikkojen happojen kyky dissosioitua heikkenee, mikä tarkoittaa, että lääkeaineen ionisoitumaton muoto eli muoto, jossa lääkeaine pystyy tunkeutumaan aivo-aortan esteeseen ja aiheuttamaan puuduttavan vaikutuksen, lisääntyy. Kaikki ionisoitumaton lääkeaine ei kuitenkaan läpäise keskushermostoa. Tietty osa siitä sitoutuu plasman proteiineihin; tämä kompleksi menettää suuren kokonsa vuoksi kyvyn läpäistä kudosesteitä. Siten dissosiaation väheneminen ja samanaikainen sitoutumisen lisääntyminen plasman proteiineihin ovat vastakkaisia prosesseja.

Rikkiatomin läsnäolon vuoksi tiobarbituraatit sitoutuvat proteiineihin voimakkaammin kuin oksibarbituraatit. Tilat, jotka johtavat lääkkeiden vähentyneeseen sitoutumiseen proteiineihin (maksakirroosi, uremia, vastasyntyneillä), voivat aiheuttaa lisääntynyttä herkkyyttä barbituraateille.

Barbituraattien jakautuminen määräytyy niiden rasvaliukoisuuden ja kudosten verenkierron perusteella. Tiobarbituraatit ja metoheksitaali liukenevat helposti rasvoihin, joten niiden vaikutus keskushermostoon alkaa hyvin nopeasti – noin yhden kyynärvarsi-aivoverenkiertosyklin aikana. Lyhyessä ajassa lääkeaineiden pitoisuus veressä ja aivoissa tasapainottuu, minkä jälkeen ne jakautuvat edelleen intensiivisesti muihin kudoksiin (Vdss – jakautumistilavuus tasapainotilassa), mikä johtaa lääkeaineiden pitoisuuden laskuun keskushermostossa ja vaikutuksen nopeaan loppumiseen yhden boluksen jälkeen. Koska hypovolemiassa aivojen verenkierto ei heikkene niin paljon kuin lihasten ja rasvakudoksen, barbituraattien pitoisuus keskuskammiossa (veriplasma, aivot) kasvaa, mikä johtaa suurempaan aivojen ja sydän- ja verisuonitoiminnan lamaantumiseen.

Tiopentaalinatrium ja muut barbituraatit kertyvät hyvin rasvakudokseen, mutta tämä prosessi kehittyy hitaasti rasvakudoksen heikon perfuusion vuoksi. Toistuvalla annolla tai pitkittyneellä infuusiolla lihas- ja rasvakudos kyllästyvät suurelta osin lääkkeellä, ja niiden paluu vereen viivästyy. Lääkkeen vaikutuksen loppuminen alkaa riippua lääkkeen hitaasta imeytymisprosessista rasvakudokseen ja sen puhdistumasta. Tämä johtaa puoliintumisajan merkittävään pidentymiseen eli aikaan, joka kuluu lääkkeen plasmapitoisuuden puolittumiseen. Suurten rasvakertymien läsnäolo auttaa pidentämään barbituraattien vaikutusta.

Koska barbituraatit ovat heikkoja happoja, asidoosi lisää niiden ionisoitumatonta fraktiota, joka on rasvaliukoisempaa kuin ionisoitunut fraktio ja siksi läpäisee veri-aivoesteen nopeammin. Näin ollen asidoosi lisää ja alkaloosi vähentää barbituraattien vaikutusta. Hengitysteiden aiheuttamat veren pH-muutokset eivät kuitenkaan, toisin kuin aineenvaihdunnan muutokset, liity yhtä merkittäviin muutoksiin ionisaatioasteessa ja lääkkeiden kyvyssä läpäistä veri-aivoeste.

Oksibarbituraatit metaboloituvat vain maksasolujen endoplasmisessa retikulumissa, kun taas tiobarbituraatit metaboloituvat jossain määrin maksan ulkopuolella (todennäköisesti munuaisissa ja keskushermostossa). Barbituraattien sivuketjut hapettuvat viidennen hiiliatomin kohdalla. Tuloksena olevat alkoholit, hapot ja ketonit ovat yleensä inaktiivisia. Hapettuminen tapahtuu paljon hitaammin kuin kudosten uudelleenjakautuminen.

Sivuketjun hapettumisen, C2-aseman rikinpoiston ja barbituraattirenkaan hydrolyyttisen avautumisen kautta natriumtiopentaali metaboloituu hydroksitiopentaaliksi ja epästabiileiksi karboksyylihappojohdannaisiksi. Suurilla annoksilla rikinpoisto voi tapahtua, jolloin muodostuu pentobarbitaalia. Natriumtiopentaalin metabolianopeus kerta-annon jälkeen on 12–16 % tunnissa.

Metoheksitaali metaboloituu demetylaation ja hapettumisen kautta. Se hajoaa nopeammin kuin natriumtiopentaali alhaisemman lipidiliukoisuutensa ja paremman metaboliapotentiaalinsa vuoksi. Sivuketjun hapettuminen tuottaa inaktiivista hydrometoheksitaalia. Molempien lääkkeiden proteiineihin sitoutuminen on melko merkittävää, mutta natriumtiopentaalin puhdistuma on pienempi alhaisemman maksan uuttoasteen vuoksi. Koska T1/2p on suoraan verrannollinen jakautumistilavuuteen ja kääntäen verrannollinen puhdistumaan, natriumtiopentaalin ja metoheksitalin välinen T1/2(3)-ero liittyy niiden eliminaationopeuteen. Kolminkertaisesta puhdistumaerosta huolimatta tärkein tekijä kummankin lääkkeen induktioannoksen vaikutuksen päättymisessä on uudelleenjakautumisprosessi. Alle 10 % näistä barbituraateista pysyy aivoissa 30 minuuttia annon jälkeen. Noin 15 minuutin kuluttua niiden pitoisuudet lihaksissa tasapainottuvat, ja 30 minuutin kuluttua niiden pitoisuus rasvakudoksessa jatkaa kasvuaan ja saavuttaa maksiminsa 2,5 tunnin kuluttua. Psykomotoristen toimintojen täydellinen palautuminen määräytyy aineenvaihdunnan nopeuden mukaan ja tapahtuu nopeammin metoheksitalin annon jälkeen kuin natriumtiopentaalin. Lisäksi metoheksitalin maksapuhdistuma riippuu natriumtiopentaaliin verrattuna enemmän systeemisestä ja maksan verenkierrosta. Heksobarbitaalin farmakokinetiikka on lähellä natriumtiopentaalin farmakokinetiikkaa.

Barbituraattien maksapuhdistumaan voivat vaikuttaa sairauden tai iän aiheuttama maksan toimintahäiriö tai mikrosomaalisten entsyymien aktiivisuuden estyminen, mutta ei maksan verenvirtauksen estyminen. Ulkoisten tekijöiden, kuten tupakoitsijoiden ja kaupunkilaisten, aiheuttama mikrosomaalisten entsyymien indusointi voi johtaa lisääntyneeseen barbituraattien tarpeeseen.

Barbituraatit (fenobarbitaalia lukuun ottamatta) erittyvät muuttumattomana pieninä määrinä (enintään 1 %). Metaboliittien vesiliukoiset glukuronidit erittyvät pääasiassa munuaisten kautta glomerulaarisen suodatuksen kautta. Munuaisten vajaatoiminta ei siis vaikuta merkittävästi barbituraattien eliminaatioon. Huolimatta siitä, että jakautumistilavuus ei muutu iän myötä, iäkkäillä ja vanhuksilla natriumtiopentaalin siirtymisnopeus keskushermostosta perifeeriseen sektoriin on hitaampi (noin 30 %) verrattuna nuorempiin aikuisiin. Tämä intersektoraalisen puhdistuman hidastuminen lisää lääkeaineen pitoisuutta plasmassa ja aivoissa, mikä antaa voimakkaamman anesteettisen vaikutuksen iäkkäillä ihmisillä.

Tajuttomuuden aikaansaamiseksi tarvittava barbituraatin pitoisuus plasmassa ei muutu iän myötä. Lapsilla natriumtiopentaalin proteiineihin sitoutuminen ja jakautumistilavuus eivät eroa aikuisten vastaavista, mutta T1/2 on lyhyempi nopeamman maksapuhdistuman vuoksi. Siksi tajunnan palautuminen imeväisillä ja lapsilla tapahtuu nopeammin. Raskauden aikana T1/2 pitenee paremman proteiiniin sitoutumisen vuoksi. T1/2 on pidentynyt lihavilla potilailla, koska lääke jakautuu voimakkaammin ylimääräisiin rasvakertymiin.

Vasta-aiheet

Barbituraatit ovat vasta-aiheisia yksilöllisen intoleranssin, orgaanisten maksa- ja munuaissairauksien, joihin liittyy vaikea vajaatoiminta, sekä perinnöllisen porfyrian (mukaan lukien latentti porfyria) yhteydessä. Niitä ei voida käyttää sokin, romahduksen tai vaikean verenkiertohäiriön yhteydessä.

[ 28 ], [ 29 ]

Barbituraattiriippuvuus ja vieroitusoireyhtymä

Minkä tahansa rauhoittavien ja hypnoottisten lääkkeiden pitkäaikainen käyttö voi aiheuttaa fyysistä riippuvuutta. Oireyhtymän vakavuus riippuu käytetystä annoksesta ja kyseisen lääkkeen eliminaationopeudesta.

Fyysinen riippuvuus barbituraateista liittyy läheisesti niiden sietokykyyn.

Barbituraattivieroitusoireyhtymä muistuttaa alkoholivieroitusoireyhtymää (ahdistuneisuus, vapina, lihasten nykiminen, pahoinvointi, oksentelu jne.). Tässä tapauksessa kouristukset ilmenevät melko myöhään. Vieroitusoireita voidaan lievittää määräämällä lyhytvaikutteista barbituraattia, klonidiinia tai propranololia. Vieroitusoireyhtymän vaikeusaste riippuu eliminaationopeudesta. Näin ollen hitaasti eliminoituvilla barbituraateilla on viivästynyt ja lievempi kliininen kuva vieroitusoireyhtymästä. Kuitenkin jopa pienten fenobarbitaaliannosten äkillinen lopettaminen epilepsian hoidossa voi johtaa vakaviin kohtauksiin.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Siedettävyys ja sivuvaikutukset

Barbituraatit ovat yleensä hyvin siedettyjä. Barbituraattien sivuvaikutusten ja myrkyllisyyden esiintyminen liittyy pääasiassa niiden yliannostukseen ja väkevien liuosten antoon. Barbituraattien yleisimmät sivuvaikutukset ovat annoksesta riippuva verenkierron ja hengityksen lama sekä keskushermoston alkuärtymys induktion aikana - paradoksaalinen vaikutus. Harvinaisempia ovat kipu annon yhteydessä ja anafylaktiset reaktiot.

Barbituraattien paradoksaalinen vaikutus kehittyy, kun keskushermoston estävät vaikutukset tukahdutetaan, ja se ilmenee lievänä kiihtymisenä, kuten lihasten hypertonisuutena, vapinana tai nykimisenä, sekä yskänä ja hikkana. Näiden oireiden vakavuus on suurempi metoheksitalilla kuin natriumtiopentaalilla, erityisesti jos metoheksitalin annos ylittää 1,5 mg/kg. Kiihtyvyys eliminoituu syventämällä anestesiaa. Lisäksi kiihtyvyysvaikutuksia minimoidaan antamalla ensin atropiinia tai opioideja, ja ne voimistuvat skopolamiinilla tai fenotiatsiineilla annettavan esilääkityksen jälkeen.

Barbituraattien yliannostus ilmenee tajunnantason heikkenemisen oireiden pahenemisena aina koomaan asti, ja siihen liittyy verenkierron ja hengityksen lamaantuminen. Barbituraateilla ei ole spesifisiä farmakologisia antagonisteja yliannostuksen hoitoon. Naloksoni ja sen analogit eivät poista niiden vaikutuksia. Analeptisia lääkkeitä (bemegridi, etimizoli) käytettiin barbituraattien vastalääkkeenä, mutta myöhemmin todettiin, että niiden aiheuttamien haittavaikutusten todennäköisyys ylittää niiden hyödyllisyyden. Erityisesti "heräävän" vaikutuksen ja hengityskeskuksen stimulaation lisäksi bemegridi stimuloi vasomotorista keskusta ja sillä on kouristuksia aiheuttava vaikutus. Etimitsolilla on vähäisempi hemodynamiikka stimuloivuus, sillä ei ole kouristuksia aiheuttavaa vaikutusta, mutta sillä ei ole "heräävää" vaikutusta ja se jopa tehostaa anestesialääkkeiden vaikutusta.

Oksibarbituraattien aiheuttamat allergiset reaktiot ovat harvinaisia ja niihin voi kuulua kutinaa ja ohimenevää nokkosihottumaa ylärintakehässä, kaulassa ja kasvoissa. Tiobarbituraatti-induktion jälkeen allergiset reaktiot ovat yleisempiä ja niihin kuuluvat nokkosihottuma, kasvojen turvotus, bronkospasmi ja sokki. Anafylaktisten reaktioiden lisäksi esiintyy anafylaktoidisia reaktioita, vaikkakin harvemmin. Toisin kuin oksibarbituraatit, natriumtiopentaali ja erityisesti tiamylaali aiheuttavat annoksesta riippuvaa histamiinin vapautumista (jopa 20 %), mutta tällä on harvoin kliinistä merkitystä. Useimmissa tapauksissa potilailla on aiemmin ollut allergioita.

Vakavat allergiset reaktiot barbituraateille ovat harvinaisia (1/30 000 potilaasta), mutta niihin liittyy korkea kuolleisuus. Siksi hoidon tulee olla tehokasta ja sisältää adrenaliinia (1 ml laimennettuna suhteessa 1:10 000), nesteinfuusiota ja teofylliiniä bronkospasmin lievittämiseksi.

Mielenkiintoista on, että noin kolmannes molemmista sukupuolista aikuispotilaista (etenkin nuoremmat) raportoi sipulin tai valkosipulin kaltaisesta hajusta ja mausta natriumtiopentaalin injektoinnissa. Barbituraatit ovat yleensä kivuttomia, kun niitä injektoidaan kyynärvarren suuriin laskimoihin. Kuitenkin, kun niitä injektoidaan käden tai ranteen pieniin laskimoihin, metoheksitalin aiheuttaman kivun esiintyvyys on noin kaksinkertainen natriumtiopentaaliin verrattuna. Laskimotromboosin riski on suurempi väkevien liuosten kanssa.

Äärimmäisen tärkeä on barbituraattien tahaton valtimoensisäinen tai ihonalainen injektio. Jos 1-prosenttista oksibarbituraattiliuosta injektoidaan valtimonsisäisesti tai ihonalaisesti, voi esiintyä kohtalaista paikallista epämukavuutta ilman ei-toivottuja seurauksia. Jos kuitenkin väkevämpiä liuoksia tai tiobarbituraatteja injektoidaan ekstravasaalisesti, voi esiintyä kipua, turvotusta ja kudosten punoitusta injektiokohdassa sekä laajaa nekroosia. Näiden oireiden vakavuus riippuu pitoisuudesta ja injektoidun lääkkeen kokonaismäärästä. Virheellinen väkevien tiobarbituraattiliuosten valtimoensisäinen injektio aiheuttaa voimakkaan valtimospasmin. Tähän liittyy välittömästi voimakasta polttavaa kipua injektiokohdasta sormiin, joka voi kestää tuntikausia, sekä kalpenemista. Anestesian aikana voi esiintyä laikullista syanoosia ja raajan tummumista. Myöhemmin voi esiintyä hyperestesiaa, turvotusta ja rajoittunutta liikkuvuutta. Edellä mainitut oireet ovat ominaisia kemialliselle endarteriittille, jonka vauriosyvyys ulottuu endoteelista lihaskerrokseen.

Vakavimmissa tapauksissa kehittyy tromboosi, raajan kuolio ja hermovaurioita. Verisuonispasmin pysäyttämiseksi ja barbituraatin laimentamiseksi valtimoon ruiskutetaan papaveriinia (40–80 mg 10–20 ml:ssa fysiologista liuosta) tai 5–10 ml 1 % lidokaiiniliuosta. Myös sympaattinen salpaus (tähtiganglio tai olkapään hermopunos) voi vähentää kouristusta. Perifeerisen pulssin olemassaolo ei sulje pois tromboosin kehittymistä. Hepariinin ja kortikosteroidien valtimoensisäinen anto ja sen jälkeen niiden systeeminen anto voivat auttaa ehkäisemään tromboosia.

Pitkäaikaisessa käytössä barbituraatit stimuloivat maksan mikrosomaalisten entsyymien määrän nousua. Tämä on selvästi havaittavissa ylläpitoannoksia määrättäessä ja voimakkainta fenobarbitaalia käytettäessä. Myös mitokondrioentsyymit stimuloituvat. 5-aminolevulinaattisyntetaasin aktivaation seurauksena porfyriinin ja hemin muodostuminen kiihtyy, mikä voi pahentaa ajoittaisen tai familiaalisen porfyrian kulkua.

Barbituraatit, erityisesti suurina annoksina, estävät neutrofiilien toimintaa (kemotaksia, fagosytoosi jne.). Tämä johtaa epäspesifisen soluimmuniteetin ja suojaavan antibakteerisen mekanismin heikkenemiseen.

Barbituraattien karsinogeenisista tai mutageenisista vaikutuksista ei ole tietoa. Lisääntymistoimintoihin kohdistuvia haittavaikutuksia ei ole todettu.

Vuorovaikutus

Keskushermoston lamaannuksen aste barbituraattien käytössä lisääntyy muiden masennuslääkkeiden, kuten etanolin, antihistamiinien, MAO-estäjien, isoniatsidin jne., yhdistelmäkäytön myötä. Teofylliinin samanaikainen käyttö vähentää natriumtiopentaalin vaikutuksen syvyyttä ja kestoa.

Päinvastoin, pitkäaikaisessa käytössä barbituraatit aiheuttavat maksan mikrosomaalisten entsyymien induktiota ja vaikuttavat sytokromi P450 -järjestelmän kautta metaboloituvien lääkkeiden kinetiikkaan. Siten ne kiihdyttävät halotaanin, oraalisten antikoagulanttien, fenytoiinin, digoksiinin, propyleeniglykolia sisältävien lääkkeiden, kortikosteroidien, K-vitamiinin ja sappihappojen metaboliaa, mutta hidastavat trisyklisten masennuslääkkeiden biotransformaatiota.

Suotuisat yhdistelmät

Barbituraatteja käytetään yleensä anestesian indusointiin. Anestesian ylläpitoon voidaan käyttää mitä tahansa muita laskimonsisäisiä ja/tai inhalaatioanesteettisia aineita. Barbituraatit, joita käytetään yhdessä beetasalpaajien tai opioidien kanssa, vähentävät molempia lääkkeitä erikseen. Ne sopivat myös hyvin yhteen lihasrelaksanttien kanssa.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Yhdistelmät, jotka vaativat erityistä huomiota

Muiden anestesia-aineiden ja opioidien yhdistetty käyttö barbituraattien kanssa induktiossa lisää verenkiertohäiriöiden astetta ja apnean todennäköisyyttä. Tämä tulee ottaa huomioon heikentyneillä, uupuneilla potilailla, iäkkäillä potilailla, hypovolemiaa ja samanaikaisia sydän- ja verisuonisairauksia sairastavilla potilailla. Propranololin vaikutus tehostaa merkittävästi barbituraattien hemodynaamisia vaikutuksia. Radiokontrastilääkkeet ja sulfonamidit syrjäyttävät barbituraatit niiden sitoutumisesta plasman proteiineihin ja lisäävät lääkkeiden vapaan fraktion osuutta, mikä tehostaa niiden vaikutuksia.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Ei-toivotut yhdistelmät

Barbituraattien yhdistetty käyttö hemodynamiikkaan samalla tavalla vaikuttavien lääkkeiden (esim. propofolin) kanssa ei ole sopivaa. Natriumtiopentaalia ei tule sekoittaa muiden lääkkeiden happamiin liuoksiin, koska tämä voi johtaa saostumiseen (esim. suksametoniumin, atropiinin, ketamiinin, jodidien kanssa).

Varoitukset

Kuten kaikkia muita anestesia-aineita, barbituraatteja ei tule käyttää kouluttamattomien henkilöiden toimesta, joilla ei ole kykyä tarjota ventilaatiota ja hallita sydän- ja verisuonimuutoksia. Barbituraattien kanssa työskenneltäessä on otettava huomioon seuraavat tekijät:

• potilaiden ikä. Iäkkäät ja seniilit potilaat ovat herkempiä barbituraateille hitaamman intersektoraalisen uudelleenjakautumisen vuoksi. Lisäksi paradoksaalisia eksitatorisia reaktioita barbituraattien käytön taustalla esiintyy useammin iäkkäillä. Lapsilla toipuminen suurista tai toistuvista natriumtiopentaalin annoksista voi olla nopeampaa kuin aikuisilla. Alle vuoden ikäisillä imeväisillä toipuminen metoheksitalin käytöstä on nopeampaa kuin natriumtiopentaalin jälkeen;
• Intervention kesto. Toistuvissa annoksissa tai pitkittyneessä infuusiossa on otettava huomioon kaikkien barbituraattien, myös metoheksitalin, kumulatiivinen vaikutus.
• samanaikaiset sydän- ja verisuonisairaudet. Barbituraatteja tulee käyttää varoen potilailla, joilla sykkeen nousu tai esikuormituksen lasku ei ole toivottavaa (esimerkiksi hypovolemiassa, supistavassa perikardiitissa, sydämen tamponaatiossa, läppästenoosissa, kongestiivisessa sydämen vajaatoiminnassa, sydänlihaksen iskemiassa, tukoksissa, alkuvaiheen sympatikotonissa). Valtimoverenpainetautia sairastavilla potilailla hypotensio on voimakkaampaa kuin normotensiivisillä potilailla perushoidosta riippumatta. Beetasalpaajien tai keskushermoston kautta vaikuttavien verenpainelääkkeiden käytön yhteydessä barorefleksin heikkenemisen myötä vaikutus on voimakkaampi. Induktioannoksen antonopeuden vähentäminen ei optimoi tilannetta. Heksobarbitaali stimuloi vagushermoa, joten sitä käytettäessä on suositeltavaa antaa ennaltaehkäisevästi M-antikolinergejä;
• samanaikaiset hengityselinsairaudet. Natriumtiopentaalia ja metoheksitaalia pidetään turvallisina astmapotilailla, vaikka ne eivät ketamiinista poiketen aiheutakaan keuhkoputkien laajenemista. Barbituraatteja tulee kuitenkin käyttää varoen potilailla, joilla on astma ja krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD);
• samanaikaiset maksasairaudet. Barbituraatit metaboloituvat pääasiassa maksassa, joten niitä ei suositella käytettäväksi vaikeassa maksan vajaatoiminnassa. Natriumtiopentaali voi myös vähentää maksan verenkiertoa. Hypoproteinemia maksasairauksien taustalla johtaa sitoutumattoman osan osuuden kasvuun ja lääkkeen tehon lisääntymiseen. Siksi maksakirroosipotilailla barbituraatteja tulee antaa hitaammin, 25–50 % pienemmillä annoksilla. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla vaikutuksen kesto voi olla pidempi;
• samanaikaiset munuaissairaudet. Hypoalbuminemia uremian taustalla aiheuttaa vähäisempää proteiineihin sitoutumista ja suurempaa herkkyyttä lääkeaineille. Samanaikaiset munuaissairaudet vaikuttavat heksametoniumin eliminaatioon;
• kivunlievitys synnytyksen aikana, vaikutus sikiöön. Natriumtiopentaali ei muuta raskaana olevan kohdun sävyä. Barbituraatit läpäisevät istukan, ja niiden vaikutus sikiöön riippuu annetusta annoksesta. Keisarileikkauksen aikana annettavalla 6 mg/kg induktioannoksella natriumtiopentaali ei ole haitallista vaikutusta sikiöön. Mutta 8 mg/kg annoksella sikiön toiminta heikkenee. Barbituraattien rajoitettu pääsy sikiön aivoihin selittyy niiden nopealla jakautumisella äidin elimistöön, istukan verenkierrossa, sikiön maksapuhdistumalla sekä lääkkeiden laimenemisella sikiön veressä. Natriumtiopentaalin käyttöä pidetään turvallisena sikiölle, jos se poistetaan 10 minuutin kuluessa induktiosta. Natriumtiopentaalin puoliintumisaika vastasyntyneillä äidille keisarileikkauksen aikana annon jälkeen vaihtelee 11–43 tunnin välillä. Natriumtiopentaalin käyttöön liittyy vähemmän vastasyntyneiden keskushermoston toiminnan lamautumista kuin midatsolaamin induktioon, mutta enemmän kuin ketamiinin käyttöön. Natriumtiopentaalin jakautumistilavuus muuttuu jo raskausviikolla 7–13, ja jakautumistilavuuden kasvusta huolimatta barbituraatin tarve raskaana olevilla naisilla vähenee noin 20 %. Barbituraattien käyttö imettävillä äideillä vaatii varovaisuutta.
• kallonsisäinen patologia. Barbituraatteja käytetään laajalti neurokirurgiassa ja neuroanestesiologiassa niiden hyödyllisten vaikutusten vuoksi kallon sisäiseen paineeseen (MC), kallonsisäiseen paineeseen (CPP), kallonsisäiseen paineeseen (PMOa), kallonsisäiseen paineeseen (ICP) ja niiden kouristuksia estävä vaikutus on vähäinen. Methoheksitalia ei tule käyttää epilepsiapotilaille;
• avohoidon anestesia. Kerta-metoheksitalin bolusannoksen jälkeen herääminen tapahtuu nopeammin kuin natriumtiopentaalin annon jälkeen. Tästä huolimatta psykofysiologisten testien ja EEG-käyrän toipuminen metoheksitalin annon jälkeen on hitaampaa kuin natriumtiopentaalin annon jälkeen. Tämän perusteella suositellaan, että potilaat pidättäytyvät ajamasta ajoneuvoa 24 tunnin ajan yleisanestesian jälkeen.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]